Lizopryl

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LIZOPRYL (LIZOPRYL)

Skład:

substancja czynna: wapń pitawastatynu;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 1,045 mg wapnia pitawastatynu odpowiadające 1 mg pitawastatynu, lub

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 2,09 mg wapnia pitawastatynu odpowiadające 2 mg pitawastatynu, lub

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 4,18 mg wapnia pitawastatynu odpowiadające 4 mg pitawastatynu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, hipromeloza, krzemian magnezu-krzemian glinu, stearyna magnezu, dwutlenek tytanu (E 171), cytrynian trietylu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: białe, okrągłe tabletki powlekane powłoką filmową, z jednej strony oznaczone wytłoczonymi literami „КС”, z drugiej strony – „1” (dla Lizopryl 1 mg), lub „2” (dla Lizopryl 2 mg), lub „4” (dla Lizopryl 4 mg).

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pitawastatyna konkurencyjnie hamuje HMG-CoA reduktazę, ograniczając szybkość działania enzymu w biosyntezie cholesterolu oraz hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. W efekcie ekspresja receptorów LDL w wątrobie wzrasta, co sprzyja wychwyceniu krążących LDL z krwi, obniżając całkowity cholesterol (Chol) i cholesterol frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (Chol-LDL) we krwi. Trwałe hamowanie przez niego wątrobowej syntezy cholesterolu zmniejsza sekrecję LDL do krwi, obniżając poziomy trójglicerydów w osoczu krwi (TGL).

Lizopryl obniża podwyższony poziom Chol-LDL, całkowitego cholesterolu i trójglicerydów oraz zwiększa poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Chol-HDL). Lek obniża poziom Apo-B i powoduje zmienny wzrost poziomu Apo-A1 (patrz tabela poniżej).

Zależność dawka–odpowiedź u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (skorygowana średnia zmiana w procentach od wartości wyjściowej po 12 tygodniach)

*nie skorygowano

Skuteczność kliniczna

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których wzięło udział łącznie 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, Lizopryl skutecznie obniżał stężenia LDL-C, cholesterolu ogólnego (TC), cholesterolu nie-HDL-C, trójglicerydów (TG) i apolipoproteiny B oraz zwiększał stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Stosunki TG/HDL-C i apoB/apoA1 były obniżone. Lizopryl w dawce 2 mg obniżał stężenie LDL-C o 38–39%, a w dawce 4 mg – o 44–45%. U większości pacjentów przyjmujących Lizopryl w dawce 2 mg osiągnięto „docelowe stężenie” LDL-C (według rekomendacji Europejskiego Towarzystwa Aterosklerozy (EAS) < 3 mmol/l).

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 942 pacjentów w wieku ≥ 65 lat z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,2 mmol/l), przyjmujących Lizopryl w dawkach 1 mg, 2 mg lub 4 mg, stężenie LDL-C obniżono odpowiednio o 31%, 39% i 44,3%, a około 90% pacjentów w grupie Lizopryl osiągnęło docelowe stężenie LDL-C zgodnie z rekomendacjami EAS. Ponad 80% pacjentów przyjmowało leki współistniejące, jednak częstość działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach leczenia, a mniej niż 5% pacjentów wycofano z badania z powodu działań niepożądanych. Wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa były podobne u pacjentów z różnych podgrup wiekowych (65–69, 70–74 i ≥ 75 lat).

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 761 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub mieszaną dyslipidemią z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub mieszaną dyslipidemią z cukrzycą typu II (średnie początkowe stężenie LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% pacjentów w grupie Lizopryl osiągnęło docelowe stężenie LDL-C zgodnie z rekomendacjami EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od stopnia ryzyka). W grupach pacjentów stężenie LDL-C obniżono odpowiednio o 44% i 41%.

W długotrwałych badaniach trwających około 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, osiągnięcie docelowych wartości według EAS wspomagało stałe i stabilne obniżenie LDL-C, a poziom HDL-C nadal wzrastał. W badaniu z udziałem 1346 pacjentów po 12-tygodniowej terapii statynami, w wyniku której stężenie LDL-C obniżono o 42,3%, osiągnięto cel według EAS u 69% pacjentów, a poziom HDL-C wzrósł o 5,6%. Po dalszym leczeniu pitawastatyną w dawce 4 mg przez 52 tygodnie stężenie LDL-C obniżono o 42,9%, cel według EAS osiągnięto u 74% pacjentów, a poziom HDL-C wzrósł o 14,3%.

W ramach dodatkowego 2-letniego badania nadzorowanego (LIVES-01), 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy otrzymywali leczenie pitawastatyną (1, 2 lub 4 mg), kontynuowało leczenie przez kolejne 3 lata (łącznie 5 lat leczenia). W trakcie tego 5-letniego badania obniżone stężenie LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca i przez cały okres badania, stężenie HDL-C wzrosło z 1,7% po 3 miesiącach do 5,7% po 5 latach. U pacjentów z niższymi początkowymi wartościami HDL-C (< 40 mg/dl), ten parametr wzrósł w większym stopniu – stężenie w surowicy wzrosło o 11,9% po 3 miesiącach i do 28,9% po 5 latach.

Ateroskleroza

W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ 8–12-miesięcznego leczenia pitawastatyną (4 mg) lub atorwastatyną (20 mg) na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów po przezskórnej angioplastyce wieńcowej w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego, z wykorzystaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej. Badanie wykazało obniżenie objętości blaszki o około 17% dla obu schematów leczenia. Wykazano skuteczność zarówno pitawastatyny, jak i atorwastatyny. W obu przypadkach regresja blaszki była związana z negatywnym remodelowaniem naczynia (z 113,0 do 105,4 mm³). W badaniu nie stwierdzono istotnej korelacji między obniżeniem LDL-C a regresją blaszki, w przeciwieństwie do wyników uzyskanych w badaniach placebo-kontrolowanych.

Pozytywne efekty na śmiertelność i zachorowalność nie zostały jeszcze ocenione.

Cukrzyca

W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu 1269 japońskich pacjentów z zaburzoną tolerancją glukozy, którzy byli zakwalifikowani do przyjmowania Lizopryl (1 mg lub 2 mg dziennie) lub stanowili grupę kontrolną bez Lizopryl, w ciągu 2,8 roku cukrzyca rozwijała się u 45,7% pacjentów w grupie kontrolnej w porównaniu do 39,9% pacjentów w grupie Lizopryl.

Metaanaliza 4815 pacjentów bez cukrzycy, włączonych do randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie ślepych badań trwających co najmniej 12 tygodni, wykazała, że lek Lizopryl nie wpływa na ryzyko wystąpienia pierwotnej cukrzycy (cukrzyca rozwijała się u 0,98% pacjentów w grupie kontrolnej i u 0,50% pacjentów z Lizopryl). 6,5% pacjentów w grupie kontrolnej leczono placebo, pozostali pacjenci otrzymywali statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę.

Dzieci

W podwójnym ślepych, randomizowanym, wieloośrodkowym, placebo-kontrolowanym badaniu NK-104-4.01EU, w którym wzięło udział 106 dzieci i nastolatków w wieku ≥ 6 i < 17 lat (48 pacjentów płci męskiej i 58 żeńskiej), z wysokim ryzykiem wystąpienia hiperlipidemii (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub cholesterolu LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) z dodatkowymi czynnikami ryzyka), przyjmujących codziennie pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. U większości pacjentów przed badaniem rozpoznano heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną, około 41% badanych miało od 6 do 10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% znajdowało się odpowiednio w fazie II, III, IV i V wg skali Tannera. Średnie stężenie cholesterolu LDL-C obniżono o 23,5%, 30,1% i 39,3% po podaniu pitawastatyny w dawkach 1, 2 i 4 mg odpowiednio, w porównaniu do 1,0% w grupie placebo.

W 52-tygodniowym otwartym badaniu uzupełniającym i badaniu bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (łączna liczba pacjentów – 113, w tym 87 pacjentów z 12-tygodniowego badania placebo-kontrolowanego, z czego 55 pacjentów płci męskiej, 58 żeńskiej), w którym brali udział dzieci i nastolatkowie w wieku ≥ 6 i < 17 lat z wysokim ryzykiem wystąpienia hiperlipidemii, przyjmowano pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną w dawce 1 mg dziennie, z możliwością zwiększenia dawki do 2 mg i 4 mg w celu osiągnięcia optymalnego celu terapeutycznego cholesterolu LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l), na podstawie stężenia cholesterolu LDL-C w 4. i 8. tygodniu leczenia. Oколо 37% pacjentów biorących udział w badaniu miało od 6 do 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% znajdowało się odpowiednio w fazie II, III, IV i V wg skali Tannera. Większości pacjentów (n = 103) dawkę pitawastatyny dopasowano do 4 mg dziennie. Średnie stężenie cholesterolu LDL-C obniżono o 37,8% w 52. tygodniu leczenia. Ogółem 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne stężenie cholesterolu LDL-C < 130 mg/dl zgodnie z rekomendacjami American Heart Association (AHA), a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie cholesterolu LDL-C < 110 mg/dl zgodnie z rekomendacjami AHA w 52. tygodniu leczenia. Stężenie cholesterolu LDL-C na końcu 52. tygodnia u pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42) obniżono o 40,2%, u pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) – o 36,7% oraz o 34,5% u pacjentów w wieku od 16 do 17 lat (n = 9). Płeć pacjenta nie wpływała na odpowiedź na leczenie. Ponadto, średnie stężenie TC obniżono o 29,5%, a średnie stężenie TG we krwi obniżono o 7,6% w punkcie końcowym 52. tygodnia leczenia.

Komitet ds. Pediatrii Europejskiego Urzędu ds. Leków zrezygnował z obowiązku przedłożenia wyników badań dotyczących stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia oraz leczenia dzieci w każdym wieku z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Pacjenci zakażeni HIV

Skuteczność pitawastatyny i innych statyn w obniżaniu cholesterolu LDL-C była zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią i współistniejącym zakażeniem HIV lub leczeniem HIV w porównaniu z pacjentami niezakażonymi HIV z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią.

W badaniu INTREPID wzięło udział łącznie 252 pacjentów zakażonych HIV z dyslipidemią (po 126 pacjentów w każdej z grup), którym po 4-tygodniowym okresie przygotowawczym i diecie, przydzielono losowo leczenie pitawastatyną w dawce 4 mg raz dziennie lub prawastatyną w dawce 40 mg raz dziennie przez 52 tygodnie. Pierwotny wskaźnik skuteczności oceniono w 12. tygodniu.

Stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo obniżono o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną odpowiednio po 12 i 52 tygodniach (różnica średnich wyników leczenia wyniosła -9,8%, p <0,0001 w 12. tygodniu i -8,4%, p = 0,0007 w 52. tygodniu). Zaobserwowano istotną różnicę statystyczną w zmianach od wartości wyjściowej średnich wartości wtórnych wskaźników skuteczności, takich jak poziom TC, nie-HDL-C i apolipoproteiny B, w leczeniu w 12. i 52. tygodniu, z bardziej wyraźnym obniżeniem w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną, odpowiednio dla każdego parametru. Nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych przy leczeniu pitawastatyną 4 mg. W 52. tygodniu zaobserwowano niepowodzenie wirusologiczne (określone jako wartość obciążenia wirusem RNA HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost > 0,3-log od wartości wyjściowej) u 4 pacjentów (3,2%) w grupie pitawastatyny i u 6 pacjentów (4,8%) w grupie prawastatyny bez istotnych różnic statystycznych między metodami leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie: pitawastatyna jest szybko wchłaniana z górnych odcinków przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny po podaniu doustnym. Wchłanianie nie zależy od przyjęcia pokarmu. Lek w niezmienionej formie ulega krążeniu enterohepatalnemu i jest dobrze wchłaniany z jelita cienkiego i jelita czczego. Bezpośrednia biodostępność pitawastatyny wynosi 51%.

Rozkład: pitawastatyna wiąże się z białkami osocza ludzkiego w ponad 99%, głównie z albuminą i alfa1-kwasowym glikoproteiną, a średni objętość rozkładu wynosi około 133 l. Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do hepatocytów, miejsca działania i metabolizmu, przez wiele nosicieli wątrobowych, w tym OATP1B1 i OATP1B3. AUC osocza jest zmienna, z zakresem około 4-krotnym między najwyższymi a najniższymi wartościami. Badania z udziałem SLCO1B1 (gen kodujący OATP1B1) pozwalają przypuszczać, że polimorfizm tego genu może wyjaśnić duże wahania w AUC. Pitawastatyna nie jest substratem glikoproteiny-P.

Metabolizm: pitawastatyna w niezmienionej formie jest główną frakcją leku w osoczu. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, który powstaje poprzez koniugację glukuronidu pitawastatyny typu estru przez UDP-glukuronozylotransferazę (UGT1A3 i 2B7). Badania in vitro z wykorzystaniem 13 izoform ludzkiego cytochromu P450 (CYP) wykazały, że metabolizm pitawastatyny za pomocą CYP jest minimalny; CYP2C9 (i w mniejszym stopniu CYP2C8) odpowiada za metabolizm pitawastatyny do nieistotnych metabolitów.

Wydalanie: pitawastatyna w niezmienionej formie jest szybko wydalana z wątroby do żółci, ale podlega krążeniu enterohepatalnemu, co przyczynia się do długiego czasu działania. Mniej niż 5% pitawastatyny wydala się z moczem. Okres półtrwania wydalenia z osocza waha się od 5,7 godziny (po jednorazowej dawce) do 8,9 godziny (w stanie równowagi), a pozorne średnie geometryczne klirens doustny wynosi 43,4 l/godz. po jednorazowej dawce.

Wpływ pokarmu: maksymalne stężenie pitawastatyny w osoczu obniża się o 43% przy podawaniu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, ale AUC pozostaje niezmienione.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi: AUC pitawastatyny jest 1,3 razy wyższe u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie wpływa to na bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Lizopryl u pacjentów starszych.

Płeć: AUC pitawastatyny jest zwiększona 1,6 razy u kobiet. Nie wpływa to na bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Lizopryl u kobiet.

Rasa: nie zaobserwowano różnic w profilach farmakokinetycznych pitawastatyny u zdrowych ochotników rasy mongolskiej i europejskiej.

Dzieci. Istnieją ograniczone dane dotyczące badań interakcji farmakokinetycznych u dzieci i nastolatków. W badaniu NK-104-4.01EU przy wyborczym pobieraniu próbek stwierdzono zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu po 1 godzinie od podania. Stwierdzono również, że stężenie po 1 godzinie po podaniu było (odwrotnie proporcjonalnie) powiązane z masą ciała i może być wyższe u dzieci niż u dorosłych.

Niewydolność nerek: u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i pacjentów poddawanych hemodializie wartości AUC były zwiększone odpowiednio 1,8 i 1,7 razy.

Niewydolność wątroby: u pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby AUC była 1,6 razy wyższa niż u zdrowych ochotników, a u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) AUC była 3,9 razy wyższa. Zaleca się ograniczenie dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Lizopryl jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Do obniżenia podwyższonego całkowitego cholesterolu (TC) i cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL-C) u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 6. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną i z dyslipidemią kombinowaną (mieszaną), gdy odpowiedź na dietę i inne metody leczenia nielikwiowane jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

• Znana nadwrażliwość na pitawastatynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych lub inne statyny;
• niewydolność wątroby w zaawansowanym stopniu, choroba wątroby w fazie aktywnej lub trwałe podwyższenie stężenia aminotransferaz w surowicy o nieustalonej etiologii (powyżej 3-krotności górnej granicy normy [UGN]);
• miopatia;
• jednoczesna terapia cyklosporyną;
• ciąża, okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pitawastatyna jest aktywnie transportowana do hepatocytów przez kilka ścieżek (w tym przez polipeptyd transportujący organiczne aniony, OATP), które mogą być zaangażowane w niektóre z poniższych interakcji.

Cyklosporyna: jednoczesne podanie jednej dawki cyklosporyny z Lizoprylem w stanie stacjonarnym spowodowało 4,6-krotne zwiększenie AUC pitawastatyny. Wpływ cyklosporyny w stanie stacjonarnym na Lizopryl w stanie stacjonarnym jest nieznany. Lizopryl jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących cyklosporynę.

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie z Lizoprylem prowadziło do 2,8-krotnego zwiększenia AUC pitawastatyny. Zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia Lizoprylem w czasie leczenia erytromycyną lub innymi antybiotykami makrolidowymi.

Gemfibrozyl i inne fibraty: monoterapia fibratami bywa skojarzona z rozwojem miopatii. Jednoczesne stosowanie fibratów ze statynami wiązało się z zwiększonego ryzykiem miopatii i rabdomiolizy. Lizopryl należy stosować ostrożnie w połączeniu z fibratami. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie Lizoprylu z gemfibrozylem prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia AUC pitawastatyny, a AUC fenofibratu wzrosło 1,2-krotnie.

Niacyna: nie przeprowadzono badań interakcji między Lizoprylem a niacyną. Monoterapia niacyną wiązana była z rozwojem miopatii i rabdomiolizy. W związku z tym Lizopryl należy stosować ostrożnie w połączeniu z niacyną.

Kwas fusydowy: ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta podczas jednoczesnego stosowania kwasu fuzydowego w formie systemowej i statyn. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba) jest obecnie nieznany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych śmiercią) u pacjentów stosujących tę kombinację. Jeśli uznaje się za konieczne zastosowanie kwasu fuzydowego, leczenie Lizoprylem należy przerwać na okres leczenia kwasem fuzydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Glekaprewir i pibrentaswir: jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru i inhibitora HMG-CoA reduktazy może zwiększać stężenie tego ostatniego w osoczu. Nie badano stosowania Lizoprylu z glekaprewirem/pibrentaswirem, ale prawdopodobna jest taka sama interakcja. Zaleca się stosowanie tabletek Lizoprylu w dawce 1 mg na początku leczenia glekaprewirem/pibrentaswirem; w tym przypadku konieczny jest kliniczny monitoring stanu pacjentów otrzymujących taką kombinację.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie z Lizoprylem prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia AUC pitawastatyny w wyniku zmniejszenia wychwytu przez wątrobę.

Inhibitory proteazy i inhibitory nie-nukleozydowej odwrotnej transkryptazy: jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru, darunawiru/rytonawiru, atazanawiru lub efawirenzu z Lizoprylem może prowadzić do nieznacznych zmian AUC pitawastatyny.

Ezetymib i jego metabolit glukuronid hamują wchłanianie cholesterolu z pożywienia i żółci. Jednoczesne stosowanie z Lizoprylem nie wpływa na stężenie ezetymibu lub jego metabolitu glukuronidu w osoczu, a ezetymib nie wpływa na stężenie pitawastatyny we krwi.

Inhibitory CYP3A4: badania interakcji z itrakonazolem i sokiem grejpfrutowym, znanymi inhibitorami CYP3A4, nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia pitawastatyny w osoczu.

Dygoxyna, znany substrat P-gp, nie oddziałuje z Lizoprylem. Podczas jednoczesnego stosowania nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniach pitawastatyny ani dygoxyny.

Warczyn: farmakokinetyczne i farmakodynamiczne właściwości warfaryny (INR i PT) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie zależały od jednoczesnego stosowania Lizoprylu w dawce 4 mg dziennie. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych statyn, u pacjentów przyjmujących warfarynę należy monitorować czas protrombinowy lub międzynarodowe współczynniki normalizacji (INR) po wprowadzeniu Lizoprylu do schematu terapii.

Dzieci

Interakcje z innymi lekami badano wyłącznie u dorosłych. Stopień interakcji u pacjentów pediatrycznych jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Wpływ na mięśnie

Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn), istnieje ryzyko wystąpienia mięsówkowości, miopatii i rzadziej – rabdomiolizy. Pacjenci powinni być poinstruwani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich dolegliwości związanych z mięśniami. Należy oznaczać poziom kinazy kreatynowej (KK) u każdego pacjenta zgłaszającego ból, wrażliwość lub osłabienie mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.

Oznaczenie kinazy kreatynowej nie powinno być wykonywane bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności innych przyczyn podwyższenia aktywności KK, które mogą utrudniać interpretację wyniku. W przypadku podwyższonego stężenia KK (> 5-krotnie wyższe od GGN) należy powtórzyć oznaczenie w ciągu 5–7 dni.

Bardzo rzadko opisywano przypadki immunoośrodkowanej nekrotycznej miopatii (IONM) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami. IONM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych oraz podwyższeniem stężenia kinazy kreatynowej we krwi, które utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statynami.

Nie należy stosować Lizoprylu jednocześnie z kwasem fusydynowym w dawkowaniu ogólnoustrojowym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydynowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydynowego w dawkowaniu ogólnoustrojowym jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres podawania kwasu fusydynowego. Opisywano przypadki rozwoju rabdomiolizy (w tym zakończone śmiertelnie) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydynowy i statyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Wszystkim pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu mięśni lub bolesności mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po ostatniej dawce kwasu fusydynowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy pacjent wymaga długotrwałego leczenia kwasem fusydynowym (np. w leczeniu ciężkich infekcji), konieczność jednoczesnego stosowania Lizoprylu i kwasu fusydynowego należy rozważyć indywidualnie, a pacjent powinien być poddany ścisłej kontroli.

Przed rozpoczęciem leczenia

Tak jak w przypadku innych statyn, Lizopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów predysponowanych do rozwoju rabdomiolizy. Poziom kinazy kreatynowej należy oznaczyć w celu ustalenia wartości wyjściowej w następujących sytuacjach:

• niewydolność nerek;
• niedoczynność tarczycy;
• osobisty lub rodzinny wywiad dotyczący dziedzicznych zaburzeń mięśni;
• toksyczność mięśni w wywiadzie podczas stosowania fibranu lub innej statyny;
• choroba wątroby lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie;
• pacjenci w wieku podeszłym (od 70 roku życia) z innymi czynnikami ryzyka rozwoju rabdomiolizy.

W takich sytuacjach zaleca się monitorowanie kliniczne oraz należy ocenić stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanej korzyści z leczenia. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia Lizoprylem, jeśli wartość klirensu kreatyniny (KK) przekracza 5-krotnie górną granicę normy.

Podczas leczenia

Pacjentom zaleca się natychmiastowe zgłaszanie bólu, osłabienia lub skurczów mięśni. Należy oznaczać poziom kinazy kreatynowej (KK) i przerwać leczenie w przypadku podwyższenia poziomu KK powyżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli objawy mięśniowe są nasilone, nawet jeśli poziom KK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy normy. Jeśli objawy ustępują i poziom KK wraca do normy, można rozważyć wznowienie leczenia Lizoprylem w dawce 1 mg pod ścisłym nadzorem.

Wpływ na wątrobę

Tak jak w przypadku innych statyn, Lizopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie lub u osób regularnie spożywających nadmierne ilości alkoholu. Przed rozpoczęciem leczenia Lizoprylem oraz okresowo w trakcie leczenia należy kontrolować parametry funkcji wątroby. Leczenie Lizoprylem należy przerwać u pacjentów z trwałym podwyższeniem aktywności transaminaz surowicy (ALT i AST) przekraczającym 3-krotnie GGN.

Wpływ na nerki

Lizopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu. Zwiększenie dawki należy przeprowadzać tylko pod ścisłym nadzorem nad funkcją nerek po stopniowym dopasowaniu dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie zaleca się stosowania dawki 4 mg.

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków mogą podnosić poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniego leczenia. Jednakże to ryzyko nie powinno być przyczyną przerwania leczenia statynami, biorąc pod uwagę większy terapeutyczny efekt statyn w redukcji ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju hiperglikemii (glukoza na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów we krwi, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować parametry kliniczne i biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Jednakże nie ma potwierdzonych danych o zwiększeniu ryzyka rozwoju cukrzycy podczas stosowania pitawastatyny w wynikach obserwacyjnych badań po rejestracji lub badań prospektywnych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Choroby śródmiąższowe płuc

Opisywano przypadki chorób śródmiąższowych płuc podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zwiększona senność, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami.

Dzieci

Dane dotyczące długotrwałego wpływu na rozwój i dojrzewanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat przyjmujących Lizopryl są ograniczone. Dziewczynki i kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinstruowane o odpowiednich środkach antykoncepcyjnych podczas leczenia Lizoprylem.

Inne efekty

Zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia Lizoprylem podczas terapii erytromycyną, innymi antybiotykami makrolidowymi lub kwasem fusydynowym. Lizopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki powodujące rozwój miopatii (np. fibraty lub niazyd).

W pojedynczych przypadkach opisywano, że statyny mogą ponownie wywoływać lub nasilać istniejącą miastenię posoczną lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać leczenie Lizoprylem. Opisywano nawroty po ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Laktoza

Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek Lizopryl jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia Lizoprylem. Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu odgrywają istotną rolę w rozwoju płodu, potencjalne ryzyko związanego z hamowaniem HMG-CoA-reduktazy przeważa nad korzyścią z leczenia w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wskazują na toksyczność rozrodczą, ale brak potencjału teratogennego. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę, leczenie należy przerwać co najmniej miesiąc przed zapłodnieniem. Jeśli zajście w ciążę wystąpi podczas stosowania Lizoprylu, leczenie należy natychmiast przerwać.

Karmienie piersią. Lek Lizopryl jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pitawastatyna przenika do mleka matki u zwierząt. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki u ludzi.

<Fertylność. Dane są obecnie niedostępne.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i senności podczas leczenia Lizoprylem należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki.

Pacjenci powinni przestrzegać diety o obniżonej zawartości cholesterolu przed rozpoczęciem leczenia. Ważne jest, aby pacjenci kontynuowali przestrzeganie diety w trakcie leczenia.

Zwykle dawka początkowa wynosi 1 mg 1 raz na dobę. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie. Dawkowanie należy dobrać indywidualnie, z uwzględnieniem poziomu cholesterolu LDL, schematu terapii oraz stanu pacjenta. Maksymalna dawka dobową wynosi 4 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby korekty dawki u pacjentów powyżej 70. roku życia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Przy zaburzeniach funkcji nerek o lekkim stopniu korekta dawki nie jest wymagana, jednak pitawastatynę należy stosować z ostrożnością. Dane dotyczące stosowania dawki 4 mg u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia są ograniczone. Dawkę 4 mg przy lekkim i średnim stopniu zaburzeń funkcji nerek należy stosować TYLKO przy starannym monitorowaniu funkcji nerek po stopniowym dopasowaniu dawki.

Pacjentom z ciężką niewydolnością nerek nie zaleca się stosowania dawki 4 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu.

Dawka 4 mg nie jest zalecana pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu. Maksymalną dawkę dobową 2 mg można stosować przy starannym monitorowaniu funkcji wątroby.

Dzieci

Dzieci od 6. roku życia.

Leczenie dzieci od 6. roku życia oraz dorastających nastolatków należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu hiperlipidemii, przy ciągłym monitorowaniu stanu pacjenta. U dzieci od 6. roku życia oraz u nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle dawkę początkową preparatu Lizopryl ustala się na 1 mg 1 raz na dobę. Korektę dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie. Dawkowanie należy dobrać indywidualnie, z uwzględnieniem poziomu cholesterolu LDL, schematu terapii oraz stanu pacjenta. U dzieci w wieku od 6 do 9 lat maksymalna dawka dobową wynosi 2 mg. U dzieci od 10. roku życia maksymalna dawka dobową wynosi 4 mg (patrz sekcje „Reakcje niepożądane”, „Farmakodynamika”, „Farmakokinetyka”).

Dzieci poniżej 6. roku życia.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Lizopryl u dzieci poniżej 6. roku życia nie zostały zbadane.

Sposób stosowania.

Wyłącznie do użytku doustnego, tabletkę należy połknąć całą. Tabletki Lizopryl można przyjmować niezależnie od posiłku. Należy, aby pacjent przyjmował tabletki o tej samej porze każdego dnia. Terapia statynami jest zazwyczaj bardziej skuteczna przy stosowaniu wieczorem, ze względu na dobowy rytm metabolizmu lipidów.

Jeśli dziecko lub nastolatek nie może połknąć tabletki całą, w razie potrzeby tabletkę można rozpuścić w szklance wody, którą należy natychmiast wypić.

Aby zapewnić pełną dawkę, należy dolać kolejną porcję wody do szklanki, przepłukać nią szklankę i natychmiast wypić. Nie należy rozpuszczać tabletek w kwaśnych sokach owocowych ani w mleku.

Dzieci.

Dzieci od 6. roku życia.

Leczenie dzieci od 6. roku życia preparatem Lizopryl należy prowadzić wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu hiperlipidemii, przy ciągłym monitorowaniu stanu pacjenta.

Dzieci poniżej 6. roku życia.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Lizopryl u dzieci poniżej 6. roku życia nie zostały zbadane.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania możliwe jest nasilenie objawów reakcji niepożądanych. Nie ma specyficznej terapii w przypadku przedawkowania. Leczenie powinno być objawowe, w razie potrzeby należy prowadzić terapię wspomagającą. Należy monitorować funkcję wątroby oraz poziomy CK. Hemodializa jest nieskuteczna. Nie ma antydoty.

Efekty uboczne.

Na podstawie uogólnionych danych z kontrolowanych badań klinicznych, mniej niż 4% pacjentów przyjmujących Lizopryl w zalecanych dawkach zostało wykluczonych z powodu efektów ubocznych. Najczęstszym udokumentowanym efektem ubocznym po przyjęciu pitawastatyny podczas kontrolowanych badań klinicznych była mialgia.

Efekty uboczne i ich częstość obserwowane podczas stosowania Lizoprylu w zalecanych dawkach w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym, wymienione są poniżej według układów narządów. Częstość określa się następująco:

• bardzo często (≥ 1/10);
• często (≥ 1/100, < 1/10);
• rzadko (≥ 1/1000, < 1/100);
• pojedyncze przypadki (≥1/10000, < 1/1 000);
• rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego

Rzadko: anemia.

Zaburzenia przemiany materii i przemiany metabolicznej

Rzadko: anoreksja.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko : bezsenność.

Ze strony układu nerwowego

Często : ból głowy.

Rzadko : zawroty głowy, dysgezja, senność, hipestezja.

Częstość nieznana : miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku

Pojedyncze przypadki : obniżenie ostrości wzroku.

Częstość nieznana : miastenia oczna.

Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego

Rzadko : szumy w uszach.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Często: zaparcia, biegunka, dyspepsja, nudności.

Rzadko : ból brzucha, suchość w ustach, wymioty.

Pojedyncze przypadki : glosodynia, ostry zapalenie trzustki.

Rzadkie: dyskomfort przewodu pokarmowego.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Rzadko: podwyższenie aktywności aminotransferaz (aspartaminotransferazy, alaninaminotransferazy).

Pojedyncze przypadki : żółtaczka cholesteryczna, odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby, choroby wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko : świąd, wysypka.

Pojedyncze przypadki : pokrzywka, rumień.

Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony narządu ruchu, tkanki łącznej i kości

Często : mialgia, artalgia.

Rzadko : skurcze mięśni.

Pojedyncze przypadki : miopatia, rabdomioliza.

Częstość nieznana: zespół podobny do toczenia układowego, immunozależna miopatia nekrotyczna (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu moczowego

Rzadko : polakiuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

Pojedyncze: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia

Rzadko : osłabienie, niedowaga, zwiększona zmęczliwość, obrzęk obwodowy.

Podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi > 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) zaobserwowano u 49 z 2800 (1,8%) pacjentów przyjmujących Lizopryl podczas kontrolowanych badań klinicznych. Stężenia ≥ 10-krotnie przekraczające GGN, towarzyszące objawom ze strony mięśni (mialgia, miopatia i rzadziej rabdomioliza), były pojedynczymi przypadkami.

Dzieci

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego zawiera informacje o bezpieczeństwie stosowania pitawastatyny u 142 pacjentów pediatrycznych, z których 87 miało od 6 do 11 lat, a 55 od 12 do 17 lat. Ogółem 91 pacjentów przyjmowało pitawastatynę przez rok, 12 pacjentów przez 2,5 roku, a 2 pacjentów przez 3 lata. Mniej niż 3% pacjentów leczonych pitawastatyną zostało wykluczonych z powodu wystąpienia efektów ubocznych. Najczęstsze efekty uboczne związane z przyjmowaniem pitawastatyny zgłaszane w trakcie programu klinicznego to: ból głowy (4,9%), mialgia (2,1%) i ból brzucha (4,9%). Na podstawie dostępnych danych oczekuje się, że częstość, typ i stopień nasilenia efektów ubocznych u dzieci i młodzieży będą podobne do tych występujących u dorosłych.

Doświadczenie postmarketingowe

Podczas dwuletniego prospektywnego badania postmarketingowego, w którym wzięło udział 20 000 japońskich pacjentów, z których większość otrzymywała 1 mg lub 2 mg pitawastatyny, u 10,4% pacjentów zaobserwowano niepożądane zdarzenia, a 7,4% pacjentów zrezygnowało z terapii z powodu wystąpienia niepożądanych zdarzeń. Wskaźnik mialgii wyniósł 1,08%. Większość niepożądanych zdarzeń była łagodna. Przez 2 lata wskaźnik niepożądanych zdarzeń był wyższy u pacjentów z alergią lekową (20,4%) lub chorobą wątroby lub nerek (13,5%) w wywiadzie.

Podczas obserwacji postmarketingowej odnotowano dwa przypadki rabdomiolizy wymagające hospitalizacji (0,01% pacjentów).

Dodatkowo istnieją spontaniczne postmarketingowe zgłoszenia efektów ze strony mięśni szkieletowych, w tym mialgii i miopatii, u pacjentów przyjmujących Lizopryl we wszystkich zalecanych dawkach. Otrzymano również zgłoszenia o rozwoju rabdomiolizy, towarzyszącej ostrej niewydolności nerek i bez niej, w tym przypadków śmiertelnych.

Efekty specyficzne dla klasy statyn

Zgłaszano następujące efekty uboczne podczas stosowania niektórych statyn:

• zaburzenia snu, w tym koszmary nocne;
• utrata pamięci;
• zaburzenia seksualne;
• depresja;
• pojedyncze przypadki choroby interpaczkowej płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii;
• cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

W celu ochrony przed światłem przechowywać blister w opakowaniu.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dla dawki 1 mg: po 7 tabletek w blisterze, 1 blister w pudełku tekturowym; lub po 14 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku tekturowym; lub po 15 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku tekturowym.

Dla dawki 2 mg: po 7 tabletek w blisterze, 1 blister w pudełku tekturowym; lub po 14 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku tekturowym; lub po 15 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku tekturowym; lub po 20 tabletek w blisterze, 5 blisterów w pudełku tekturowym.

Dla dawki 4 mg: po 7 tabletek w blisterze, 1 blister w pudełku tekturowym; lub po 14 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku tekturowym; lub po 15 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent produktu niefasowanego.

Pierre Fabre Médicament Production.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Rue du Lys, 45500 Gien, Francja.

Producent wykonujący pakowanie pierwotne i wtórne, odpowiedzialny za kontrolę jakości i wydanie serii.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Via M. Civitali 1, 20148, Mediolan, Włochy.