Levazolo

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LEVAZO (LIVAZO)

Composizione:

Principio attivo: pitavastatina calcica;

1 compressa rivestita con film contiene 1,045 mg di pitavastatina calcica equivalente a 1 mg di pitavastatina, oppure

1 compressa rivestita con film contiene 2,09 mg di pitavastatina calcica equivalente a 2 mg di pitavastatina, oppure

1 compressa rivestita con film contiene 4,18 mg di pitavastatina calcica equivalente a 4 mg di pitavastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, ipromellosa, silicato di magnesio-alluminio, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), citrato di trietile, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde bianche, rivestite con film, con le lettere «КС» incise su un lato e «1» (per Levazolo 1 mg), oppure «2» (per Levazolo 2 mg), oppure «4» (per Levazolo 4 mg) sull'altro lato.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La pitavastatina inibisce in modo competitivo l’HMG-CoA reduttasi, limitando l’attività enzimatica nel processo di biosintesi del colesterolo, e inibisce la sintesi del colesterolo nel fegato. Di conseguenza, aumenta l’espressione dei recettori delle LDL nel fegato, favorendo l’assorbimento delle LDL circolanti dal sangue e riducendo i livelli ematici di colesterolo totale (TC) e di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C). L’inibizione sostenuta della sintesi epatica del colesterolo riduce la secrezione delle LDL nel sangue, determinando una diminuzione dei livelli plasmatici di trigliceridi (TG).

Levazolo riduce i livelli elevati di LDL-C, colesterolo totale e trigliceridi, aumentando nel contempo i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C). Il farmaco riduce l’Apo-B e determina un aumento variabile dell’Apo-A1 (vedere la tabella seguente).

Rapporto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (modifica media corretta in percentuale rispetto ai valori basali dopo 12 settimane)

Dose	N	XC-LDL	ZHC*	HC-HDL	TG	Apo-B	Apo-A1
Placebo	51	-4,0	-1,3	2,5	-2,1	0,3	3,2
1 mg	52	-33,3	-22,8	9,4	-14,8	-24,1	8,5
2 mg	49	-38,2	-26,1	9,0	-17,4	-30,4	5,6
4 mg	50	-46,5	-32,5	8,3	-21,2	-36,1	4,7

*non aggiustato

Efficacia clinica

Negli studi clinici controllati, in cui sono stati inclusi complessivamente 1687 pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, Levazolo ha ridotto in modo costante i livelli di colesterolo LDL, colesterolo totale (CT), colesterolo non-HDL, trigliceridi (TG) e apolipoproteina-B, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL e apolipoproteina-A1. Sono stati ridotti i rapporti TG/HDL e apo-B/apo-A1. Levazolo alla dose di 2 mg riduceva il colesterolo LDL del 38-39%, e alla dose di 4 mg del 44-45%. Nella maggior parte dei pazienti trattati con 2 mg di Levazolo è stato raggiunto il valore obiettivo di colesterolo LDL (secondo le raccomandazioni della Società Europea per lo Studio dell'Aterosclerosi (EAS) < 3 mmol/l).

Negli studi clinici controllati condotti su 942 pazienti di età ≥ 65 anni con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista (livello medio iniziale di colesterolo LDL di circa 4,2 mmol/l), che assumevano Levazolo alle dosi di 1 mg, 2 mg o 4 mg, il colesterolo LDL è stato ridotto rispettivamente del 31%, 39% e 44,3%, e circa il 90% dei pazienti nel gruppo Levazolo ha raggiunto il valore obiettivo di questo parametro secondo le raccomandazioni EAS. Più dell'80% dei pazienti assumeva terapie concomitanti, tuttavia la frequenza di reazioni avverse è stata simile in tutti i gruppi di trattamento, e meno del 5% dei pazienti è stato escluso dallo studio per reazioni avverse. I risultati di sicurezza ed efficacia sono risultati simili nei pazienti appartenenti a diverse fasce d'età (65-69, 70-74 e ≥ 75 anni).

Negli studi clinici controllati condotti su 761 pazienti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista con due o più fattori di rischio cardiovascolare (livello medio iniziale di colesterolo LDL di circa 4,1 mmol/l), o dislipidemia mista con diabete mellito di tipo II (livello medio iniziale di colesterolo LDL di circa 3,6 mmol/l), circa l'80% dei pazienti del gruppo Levazolo ha raggiunto il valore obiettivo di colesterolo LDL secondo le raccomandazioni EAS (3 o 2,5 mmol/l, a seconda del livello di rischio). Nei gruppi di pazienti, il colesterolo LDL è stato ridotto rispettivamente del 44% e del 41%.

Negli studi a lungo termine della durata di circa 60 settimane, nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, è stato osservato un costante e stabile abbassamento del colesterolo LDL che ha favorito il raggiungimento del valore obiettivo EAS, mentre i livelli di colesterolo HDL sono continuati ad aumentare. In uno studio condotto su 1346 pazienti, dopo 12 settimane di terapia con statine, si è osservata una riduzione del colesterolo LDL del 42,3%, il raggiungimento del valore obiettivo EAS nel 69% dei pazienti e un aumento del colesterolo HDL del 5,6%. Successivamente, dopo ulteriore trattamento con pitavastatina 4 mg per 52 settimane, il colesterolo LDL è ulteriormente diminuito del 42,9%, il valore obiettivo EAS è stato raggiunto nel 74% dei pazienti e il colesterolo HDL è aumentato del 14,3%.

In aggiunta allo studio di monitoraggio biennale (LIVES-01), 6582 pazienti con ipercolesterolemia in trattamento con pitavastatina (1, 2 o 4 mg) hanno proseguito il trattamento per altri 3 anni (per un totale di 5 anni di trattamento). Durante questo studio quinquennale, il valore ridotto di colesterolo LDL (-30,5%) è stato mantenuto a partire da 3 mesi e per tutta la durata dello studio, mentre il valore di colesterolo HDL è aumentato dal 1,7% a 3 mesi fino al 5,7% a 5 anni, con un incremento maggiore nei pazienti con valori iniziali di colesterolo HDL più bassi (< 40 mg/dl), nei quali il livello sierico è aumentato del 11,9% a 3 mesi e del 28,9% a 5 anni.

Aterosclerosi

Nello studio JAPAN-ACS è stato confrontato l'effetto di un trattamento con pitavastatina (4 mg) o atorvastatina (20 mg) della durata di 8-12 mesi sul volume della placca aterosclerotica coronarica in 251 pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea per sindrome coronarica acuta, mediante ecografia intravascolare. Questo studio ha dimostrato una riduzione del volume della placca di circa il 17% in entrambi i gruppi. È stata dimostrata l'efficacia sia della pitavastatina che dell'atorvastatina. In entrambi i casi, la regressione della placca è stata associata a rimodellamento vascolare negativo (da 113,0 a 105,4 mm3). In questo studio non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra la riduzione del colesterolo LDL e la regressione della placca, a differenza dei risultati ottenuti negli studi controllati con placebo.

Gli effetti positivi sulla mortalità e morbosità non sono ancora stati valutati.

Diabete mellito

In uno studio prospettico aperto controllato su 1269 pazienti giapponesi con alterata tolleranza al glucosio, selezionati per miglioramento della qualità della vita grazie all'assunzione di Levazolo (1 mg o 2 mg al giorno) e un gruppo di controllo senza assunzione di Levazolo, nel corso di 2,8 anni il diabete mellito si è sviluppato nel 45,7% dei pazienti del gruppo di controllo rispetto al 39,9% dei pazienti del gruppo Levazolo.

Una meta-analisi condotta su 4815 pazienti non diabetici inclusi in studi randomizzati controllati in doppio cieco della durata minima di 12 settimane ha mostrato che il farmaco Levazolo non influisce sul rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 (il diabete si è sviluppato nello 0,98% dei pazienti del gruppo di controllo e nello 0,50% dei pazienti trattati con Levazolo). Il 6,5% dei pazienti del gruppo di controllo è stato trattato con placebo, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto statine, comprese atorvastatina, pravastatina e simvastatina.

Bambini

In uno studio randomizzato in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo NK-104-4.01EU, che ha coinvolto 106 pazienti bambini e adolescenti di età ≥ 6 anni e < 17 anni (48 pazienti di sesso maschile e 58 di sesso femminile), con alto rischio di sviluppare iperlipidemia (livelli plasmatici di colesterolo-LDL ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) o colesterolo-LDL ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) con ulteriori fattori di rischio), che assumevano pitavastatina alle dosi di 1 mg, 2 mg, 4 mg o placebo una volta al giorno per 12 settimane. Nella maggior parte dei pazienti prima dello studio era stata diagnosticata ipercolesterolemia familiare eterozigote, circa il 41% dei pazienti aveva un'età compresa tra 6 e 10 anni e circa il 20%, 9%, 12% e 9% si trovavano rispettivamente allo stadio II, III, IV e V secondo la scala di Tanner. Il livello medio di colesterolo-LDL è stato ridotto rispettivamente del 23,5%, 30,1% e 39,3% dopo l'assunzione di pitavastatina alle dosi di 1, 2 e 4 mg, rispetto all'1,0% nel gruppo placebo.

In uno studio aperto di estensione e di sicurezza della durata di 52 settimane NK-104-4.02EU (numero totale di pazienti – 113, di cui 87 provenienti dallo studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, 55 di sesso maschile e 58 di sesso femminile), che ha coinvolto bambini e adolescenti di età ≥ 6 anni e < 17 anni con alto rischio di sviluppare iperlipidemia, che hanno assunto pitavastatina per 52 settimane. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con pitavastatina 1 mg al giorno, con possibilità di aumentare la dose fino a 2 mg e 4 mg per raggiungere l'obiettivo terapeutico di colesterolo-LDL < 110 mg/dl (2,8 mmol/l), basandosi sui livelli di colesterolo-LDL alla 4ª e 8ª settimana di trattamento. Circa il 37% dei pazienti coinvolti nello studio aveva un'età compresa tra 6 e 10 anni e circa il 22%, 11%, 12% e 13% si trovavano rispettivamente allo stadio II, III, IV e V secondo la scala di Tanner. La maggior parte dei pazienti (n = 103) ha avuto la dose di pitavastatina titolata fino a 4 mg al giorno. Il valore medio di colesterolo-LDL è diminuito del 37,8% alla 52ª settimana di trattamento. Nel complesso, 47 pazienti (42,0%) hanno raggiunto il valore minimo di colesterolo-LDL < 130 mg/dl secondo le raccomandazioni dell'American Heart Association (AHA), e 23 pazienti (20,5%) hanno raggiunto il valore ottimale di colesterolo-LDL < 110 mg/dl secondo le raccomandazioni AHA alla 52ª settimana di trattamento. I valori di colesterolo-LDL alla fine della 52ª settimana nei pazienti di età compresa tra ≥ 6 e < 10 anni (n = 42) sono diminuiti del 40,2%, nei pazienti di età compresa tra ≥ 10 e < 16 anni (n = 61) del 36,7% e del 34,5% nei pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni (n = 9). Il sesso del paziente non ha influenzato la risposta al trattamento. Inoltre, il valore medio di CT è stato ridotto del 29,5% e il valore medio di TG nel sangue è diminuito del 7,6% al termine della 52ª settimana di trattamento.

Il Comitato pediatrico dell'Agenzia europea per i medicinali ha esentato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni e nel trattamento di bambini di qualsiasi età con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Pazienti con infezione da HIV

L'efficacia della pitavastatina e di altre statine nel ridurre il colesterolo-LDL è risultata ridotta nei pazienti con ipercolesterolemia associata a infezione da HIV o al suo trattamento, rispetto ai pazienti non infetti da HIV con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista.

Nello studio INTREPID sono stati inclusi complessivamente 252 pazienti con infezione da HIV e dislipidemia (126 pazienti in ciascun gruppo), ai quali, dopo un periodo iniziale di 4 settimane di preparazione allo studio e dieta, è stato assegnato in modo randomizzato il trattamento con pitavastatina 4 mg una volta al giorno o pravastatina 40 mg una volta al giorno per 52 settimane. Il parametro primario di efficacia è stato valutato alla 12ª settimana.

Il livello di colesterolo-LDL nel siero a digiuno è diminuito del 31% e del 30% nel gruppo trattato con pitavastatina e del 21% e del 20% nel gruppo trattato con pravastatina rispettivamente alla 12ª e alla 52ª settimana (la differenza media tra i gruppi di trattamento è stata di -9,8%, P <0,0001 alla 12ª settimana e di -8,4%, P = 0,0007 alla 52ª settimana). È stata osservata una differenza statisticamente significativa nel cambiamento rispetto ai valori iniziali dei valori medi dei parametri secondari di efficacia, come CT, colesterolo non-HDL e apolipoproteina B, con un abbassamento più pronunciato nel gruppo trattato con pitavastatina rispetto al gruppo trattato con pravastatina, per ciascun parametro alla 12ª e alla 52ª settimana. Nessun nuovo segnale di sicurezza o reazione avversa è stato osservato con il trattamento con pitavastatina 4 mg. Alla 52ª settimana è stata registrata una perdita virologica (definita come carica virale di RNA HIV-1 > 200 copie/ml e aumento > 0,3-log rispetto al valore basale) in 4 pazienti (3,2%) nel gruppo pitavastatina e in 6 pazienti (4,8%) nel gruppo pravastatina, senza differenze statisticamente significative tra i trattamenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento: la pitavastatina viene rapidamente assorbita dalle porzioni superiori del tratto gastrointestinale e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 1 ora dall'assunzione per via orale. L'assorbimento non dipende dall'assunzione di cibo. Il farmaco in forma invariata subisce circolazione enteropatica ed è ben assorbito dall'intestino tenue e dal colon. La biodisponibilità assoluta della pitavastatina è del 51%.

Distribuzione: la pitavastatina è legata per oltre il 99% alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'albumina e all'alfa-1-glicoproteina acida, e il volume medio di distribuzione è di circa 133 l. La pitavastatina viene trasportata attivamente negli epatociti, sede d'azione e di metabolismo, da numerosi trasportatori epatici, tra cui OATP1B1 e OATP1B3. L'AUC plasmatica è variabile, con un intervallo di circa 4 volte tra i valori più alti e quelli più bassi. Gli studi sul gene SLCO1B1 (che codifica per OATP1B1) suggeriscono che i polimorfismi di questo gene possono spiegare le ampie fluttuazioni nell'AUC. La pitavastatina non è un substrato della glicoproteina-P.

Metabolismo: la pitavastatina in forma invariata costituisce la frazione predominante del farmaco nel plasma. Il principale metabolita è un lattone inattivo, formato tramite coniugazione glucuronidica del tipo estere della pitavastatina mediata dall'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT1A3 e 2B7). Studi in vitro con 13 isoforme del citocromo P450 umano (CYP) mostrano che il metabolismo della pitavastatina mediato da CYP è minimo; CYP2C9 (e in misura minore CYP2C8) è responsabile del metabolismo della pitavastatina in metaboliti insignificanti.

Eliminazione: la pitavastatina in forma invariata viene rapidamente eliminata dal fegato nella bile, ma subisce ricircolazione enteropatica, che ne prolunga la durata d'azione. Meno del 5% della pitavastatina viene eliminato nelle urine. L'emivita plasmatica varia da 5,7 ore (dose singola) a 8,9 ore (stato di equilibrio), e la clearance orale media geometrica apparente è di 43,4 l/ora dopo una dose singola.

Effetto del cibo: la concentrazione massima plasmatica di pitavastatina è diminuita del 43% quando assunta con un pasto ricco di grassi, ma l'AUC è rimasta invariata.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani: l'AUC della pitavastatina è 1,3 volte più alta nei pazienti anziani di età ≥ 65 anni. Ciò non ha influenzato la sicurezza e l'efficacia dell'uso di Levazolo nei pazienti anziani.

Sesso: l'AUC della pitavastatina è aumentata di 1,6 volte nelle donne. Ciò non ha influenzato la sicurezza e l'efficacia dell'uso di Levazolo nelle donne.

Razza: non sono state osservate differenze nei profili farmacocinetici della pitavastatina tra volontari sani di razza mongoloide ed europea.

Bambini. I dati disponibili sugli studi di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Nello studio NK-104-4.01EU, con campionamento selettivo, è stato osservato un effetto dose-dipendente sulla concentrazione plasmatica di pitavastatina a 1 ora dall'assunzione. È stato inoltre riscontrato che la concentrazione a 1 ora dall'assunzione era (inversamente proporzionale) correlata al peso corporeo e poteva essere più alta nei bambini rispetto agli adulti.

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata e nei pazienti in emodialisi, l'AUC aumentava rispettivamente di 1,8 e 1,7 volte.

Insufficienza epatica: nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), l'AUC era 1,6 volte più alta rispetto ai volontari sani, e nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), l'AUC era 3,9 volte più alta. È raccomandata una limitazione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata. Levazolo è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per ridurre il colesterolo totale elevato (TC) e il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-C) negli adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 6 anni con ipercolesterolemia primaria, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote e la dislipidemia combinata (mista), quando la risposta alla dieta e ad altre terapie non farmacologiche è insufficiente.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota alla pitavastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri statini;
• insufficienza epatica grave, malattia epatica in fase attiva o aumento persistente delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta (più di 3 volte il limite superiore della norma [ULN]);
• miopatia;
• terapia concomitante con ciclosporina;
• gravidanza, periodo di allattamento (vedere paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La pitavastatina viene trasportata attivamente negli epatociti attraverso diversi percorsi (incluso il peptide trasportatore di anioni organici, OATP), che possono essere coinvolti in alcune delle seguenti interazioni.

Ciclosporina: la somministrazione concomitante di una dose di ciclosporina con Levazolo a stato stazionario ha determinato un aumento di 4,6 volte dell’AUC della pitavastatina. L’effetto dello stato stazionario della ciclosporina sullo stato stazionario di Levazolo non è noto. Levazolo è controindicato nei pazienti che ricevono ciclosporina.

Eritromicina: la somministrazione concomitante con Levazolo ha determinato un aumento di 2,8 volte dell’AUC della pitavastatina. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con Levazolo durante la terapia con eritromicina o altri antibiotici macrolidi.

Gemfibrozil e altri fibrati: la monoterapia con fibrati è talvolta associata allo sviluppo di miopatia. La somministrazione concomitante di fibrati con statine è associata a un aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Levazolo deve essere somministrato con cautela in concomitanza con fibrati. Negli studi farmacocinetici, la somministrazione concomitante di Levazolo con gemfibrozil ha determinato un aumento di 1,4 volte dell’AUC della pitavastatina, mentre l’AUC del fenofibrato è aumentata di 1,2 volte.

Niacina: non sono stati condotti studi sull’interazione tra Levazolo e niacina. La monoterapia con niacina è stata associata allo sviluppo di miopatia e rabdomiolisi. Pertanto, Levazolo deve essere somministrato con cautela in concomitanza con niacina.

Acido fusidico: il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, aumenta durante la somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se si ritiene necessario l’uso di acido fusidico, il trattamento con Levazolo deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Glecaprevir e pibrentasvir: la somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e un inibitore della HMG-CoA reduttasi può aumentare la concentrazione plasmatica di quest’ultimo. L’uso concomitante di Levazolo con glecaprevir/pibrentasvir non è stato studiato, ma è probabile un’interazione analoga. Si raccomanda di iniziare il trattamento con Levazolo alla dose di 1 mg al giorno all’inizio della terapia con glecaprevir/pibrentasvir; inoltre, è necessario un monitoraggio clinico dei pazienti che ricevono tale combinazione.

Rifampicina: la somministrazione concomitante con Levazolo ha determinato un aumento di 1,3 volte dell’AUC della pitavastatina a causa della ridotta captazione epatica.

Inibitori della proteasi e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir o efavirenz con Levazolo può determinare variazioni minime dell’AUC della pitavastatina.

Ezetimibe e il suo metabolita glucuronide inibiscono l’assorbimento del colesterolo dagli alimenti e dalla bile. La somministrazione concomitante con Levazolo non influenza i livelli plasmatici di ezetimibe o del suo metabolita glucuronide, e l’ezetimibe non influenza la concentrazione plasmatica della pitavastatina.

Inibitori del CYP3A4: studi sull’interazione con itraconazolo e succo di pompelmo, noti inibitori del CYP3A4, non hanno evidenziato effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni plasmatiche della pitavastatina.

Digossina, substrato noto del P-gp, non interagisce con Levazolo. Non sono state osservate variazioni significative nelle concentrazioni di pitavastatina o digossina con la somministrazione concomitante.

Warfarina: le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (INR e PT) della warfarina a stato stazionario in volontari sani non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di Levazolo a 4 mg al giorno. Tuttavia, come per l’uso di altri statini, nei pazienti che ricevono warfarina si deve monitorare il tempo di protrombina o il rapporto normalizzato internazionale (INR) all’inizio del trattamento con Levazolo.

Popolazione pediatrica

Le interazioni con altri medicinali sono state studiate solo negli adulti. Il grado di interazione nei pazienti pediatrici non è noto.

Caratteristiche di impiego.

Effetti sui muscoli

Come con l'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), esiste la possibilità di sviluppare mialgie, miopatie e più raramente rabdomiolisi. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare qualsiasi fastidio muscolare. È necessario determinare i livelli di creatinchinasi (CK) in ogni paziente che riferisca dolore, sensibilità o debolezza muscolare, specialmente se accompagnati da malessere o febbre.

La creatinchinasi non deve essere determinata dopo un'intensa attività fisica o in presenza di qualsiasi altra causa di aumento della CK che potrebbe interferire con l'interpretazione del risultato. In caso di concentrazioni elevate di CK (> 5 volte il LSN), è necessario effettuare un test di conferma entro 5-7 giorni.

Molto raramente sono stati segnalati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM clinicamente si caratterizza per una debolezza persistente dei muscoli prossimali e un aumento persistente nel siero del livello di creatinchinasi, anche dopo l'interruzione del trattamento con statine.

Levazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente con acido fusidico sistemico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico sistemico è essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi con esito fatale) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A tutti i pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi di debolezza muscolare, dolore muscolare o mialgie.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando un paziente necessita di un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di Levazolo e acido fusidico deve essere valutata caso per caso, e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio rigoroso.

Prima dell'inizio del trattamento

Come con l'uso di altre statine, Levazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti predisposti allo sviluppo di rabdomiolisi. Il livello di creatinchinasi deve essere determinato per stabilire il valore basale in queste situazioni:

• insufficienza renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;
• tossicità muscolare durante il trattamento con fibrati o un'altra statina in anamnesi;
• malattia epatica o abuso di alcol in anamnesi;
• pazienti anziani (dai 70 anni) con altri fattori di rischio specifici per lo sviluppo di rabdomiolisi.

In queste situazioni si raccomanda un monitoraggio clinico e va valutato il rapporto tra rischio potenziale e beneficio atteso dal trattamento. Non si raccomanda di iniziare il trattamento con Levazolo se i valori di clearance della creatinina (CK) superano di oltre 5 volte il limite superiore della norma.

Durante il trattamento

Ai pazienti si raccomanda di segnalare immediatamente dolore, debolezza o crampi muscolari non appena insorgono. Devono essere determinati i livelli di creatinchinasi (CK) e il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento dei livelli di CK superiore a 5 volte il limite superiore della norma. Si deve considerare l'interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono gravi, anche se i livelli di CK non superano di 5 volte il limite superiore della norma. Se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla norma, si può considerare la ripresa del trattamento con Levazolo alla dose di 1 mg e con un rigoroso monitoraggio.

Effetti sul fegato

Come con l'uso di altre statine, Levazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di malattia epatica o che assumono regolarmente quantità eccessive di alcol. Prima dell'inizio del trattamento con Levazolo e periodicamente durante il trattamento, è necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica. Il trattamento con Levazolo deve essere interrotto nei pazienti con aumento persistente delle transaminasi sieriche (ALT e AST) superiore a 3 volte il LSN.

Effetti sui reni

Levazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave. L'aumento della dose deve essere effettuato solo con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale dopo un graduale aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza renale grave non si raccomanda l'uso della dose da 4 mg.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe di farmaci, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con rischio elevato di sviluppare diabete possono indurre iperglicemia che richiede un trattamento adeguato. Tuttavia, questo rischio non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine, considerando l'effetto terapeutico più significativo delle statine sulla riduzione del rischio di malattie cardiovascolari. Nei pazienti con rischio elevato di iperglicemia (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², concentrazione elevata di trigliceridi nel sangue, ipertensione arteriosa) è necessario monitorare i parametri clinici e biochimici secondo le linee guida nazionali. Tuttavia, non vi sono dati confermati sul rischio di sviluppare diabete durante l'uso di pitavastatina secondo gli studi osservazionali post-marketing o studi prospettici (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Malattie interstiziali polmonari

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare durante l'uso di alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine. I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali di salute (aumentata affaticabilità, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.

Bambini

I dati disponibili sull'effetto a lungo termine sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale dei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni che assumono Levazolo sono limitati. Le adolescenti di sesso femminile devono essere informate sulle adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Levazolo.

Altri effetti

Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con Levazolo durante la terapia con eritromicina, altri antibiotici macrolidi o acido fusidico. Levazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci che possono indurre miopatia (ad esempio fibrati o niacina).

In singoli casi sono stati riportati casi in cui le statine hanno riattivato o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare. In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con Levazolo deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Levazolo è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Levazolo. Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono importanti per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale dell'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio del trattamento durante la gravidanza. Studi sugli animali indicano tossicità riproduttiva, ma assenza di potenziale teratogeno. Se una paziente prevede di rimanere incinta, il trattamento deve essere interrotto almeno un mese prima del concepimento. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con Levazolo, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Allattamento al seno. Levazolo è controindicato durante l'allattamento al seno (vedi sezione «Controindicazioni»). La pitavastatina penetra nel latte materno degli animali. Non è noto se il medicinale penetri nel latte materno nell'uomo.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

A causa della possibilità di sviluppare capogiri e sonnolenza durante il trattamento con Levazolo, si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

I pazienti devono seguire una dieta ipolipidica prima dell'inizio del trattamento. È importante che i pazienti continuino a seguire la dieta durante la terapia.

La dose iniziale abituale è di 1 mg una volta al giorno. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane. La dose deve essere scelta individualmente in base ai livelli di colesterolo-LDL, al regime terapeutico e alle condizioni del paziente. La dose massima giornaliera è di 4 mg.

Pazienti di età avanzata.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 70 anni.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve non è richiesto alcun aggiustamento della dose, tuttavia il pitavastatina deve essere somministrata con cautela. I dati sull'uso della dose di 4 mg nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave sono limitati. Pertanto, la dose di 4 mg nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata deve essere utilizzata SOLO con attento monitoraggio della funzionalità renale e dopo un graduale titolazione della dose.

Nei pazienti con grave insufficienza renale non si raccomanda l'uso della dose di 4 mg.

Pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.

La dose di 4 mg non è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La dose massima giornaliera di 2 mg può essere utilizzata con attento monitoraggio della funzionalità epatica.

Popolazione pediatrica

Pazienti di età pari o superiore a 6 anni.

Il trattamento dei bambini di età pari o superiore a 6 anni e degli adolescenti deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'iperlipidemia, con costante monitoraggio dello stato del paziente. Nei bambini di età pari o superiore a 6 anni e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale del medicinale è di 1 mg una volta al giorno. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane. Le dosi devono essere scelte individualmente in base ai livelli di colesterolo-LDL, al regime terapeutico e alle condizioni del paziente. Nei bambini di età compresa tra 6 e 9 anni, la dose massima giornaliera è di 2 mg. Nei bambini di età pari o superiore a 10 anni, la dose massima giornaliera è di 4 mg (vedere sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Bambini di età inferiore a 6 anni.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Levazolo nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate.

Modalità di somministrazione.

Solo per somministrazione orale; la compressa deve essere deglutita intera. Le compresse di Levazolo possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Si raccomanda che il paziente assuma le compresse alla stessa ora ogni giorno. La terapia con le statine è generalmente più efficace quando somministrata alla sera, considerando il ritmo circadiano del metabolismo lipidico.

Se un bambino o un adolescente non riesce a deglutire la compressa intera, se necessario, la compressa può essere sciolta in un bicchiere d'acqua che deve essere bevuto immediatamente.

Per assicurare l'assunzione completa della dose, un ulteriore volume d'acqua deve essere utilizzato per risciacquare il bicchiere e bevuto immediatamente. Le compresse non devono essere sciolte in succhi di frutta acidi o nel latte.

Popolazione pediatrica.

Bambini a partire da 6 anni.

Il trattamento dei bambini di età pari o superiore a 6 anni con il medicinale Levazolo deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'iperlipidemia, con costante monitoraggio dello stato del paziente.

Bambini di età inferiore a 6 anni.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Levazolo nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è possibile un'intensificazione dei sintomi delle reazioni avverse. Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico; se necessario, deve essere effettuata una terapia di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. L'emodialisi è inefficace. Non esiste un antidoto.

Effetti indesiderati

Nei dati aggregati degli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Levazolo alle dosi raccomandate è stato escluso a causa di reazioni avverse. La reazione avversa più comunemente documentata dopo l'assunzione di pitavastatina negli studi clinici controllati è stata la mialgia.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati e la loro frequenza osservati con l'uso di Levazolo alle dosi raccomandate negli studi clinici controllati e nel periodo post-marketing, classificati per sistemi e organi. La frequenza è definita come segue:

• molto frequente (≥ 1/10);
• frequente (≥ 1/100, < 1/10);
• non frequente (≥ 1/1000, < 1/100);
• raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
• molto raro (< 1/10.000);
• non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico

Non frequente: anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non frequente: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non frequente: insonnia.

Sistema nervoso

Frequente: cefalea.

Non frequente: vertigini, disgeusia, sonnolenza, ipoestesia.

Frequenza non nota: miastenia grave.

Organi della vista

Raro: riduzione dell'acutezza visiva.

Frequenza non nota: miastenia oculare.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare

Non frequente: acufene.

Disturbi gastrointestinali

Frequente: stitichezza, diarrea, dispepsia, nausea.

Non frequente: dolore addominale, secchezza orale, vomito.

Raro: glossodinia, pancreatite acuta.

Molto raro: disagio gastrointestinale.

Sistema epatobiliare

Non frequente: aumento dell'attività delle transaminasi (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi).

Raro: ittero colestatico, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, malattia epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Non frequente: prurito, eruzione cutanea.

Raro: orticaria, eritema.

Frequenza non nota: angioedema.

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e ossa

Frequente: mialgia, artralgia.

Non frequente: crampi muscolari.

Raro: miopatia, rabdomiolisi.

Frequenza non nota: sindrome lupus-simile, miopatia necrotizzante mediata da immunocomplessi (vedere sezione "Avvertenze particolari e precauzioni per l'uso").

Sistema urinario

Non frequente: poliuria.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali

Non frequente: astenia, malessere, affaticamento, edema periferico.

Un aumento dei livelli di creatina chinasi nel sangue superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato in 49 su 2800 (1,8%) pazienti trattati con Levazolo negli studi clinici controllati. Valori superiori o uguali a 10 volte il LSN, associati a sintomi muscolari (mialgia, miopatia e, più raramente, rabdomiolisi), sono stati rari.

Popolazione pediatrica

La base dati sulla sicurezza clinica comprende informazioni sulla sicurezza di 142 pazienti pediatrici trattati con pitavastatina, di cui 87 di età compresa tra 6 e 11 anni e 55 tra 12 e 17 anni. In totale, 91 pazienti hanno assunto pitavastatina per un anno, 12 pazienti per 2,5 anni e 2 pazienti per 3 anni. Meno del 3% dei pazienti trattati con pitavastatina è stato escluso a causa di reazioni avverse. Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante il programma clinico sono stati: cefalea (4,9%), mialgia (2,1%) e dolore addominale (4,9%). Sulla base dei dati disponibili, ci si aspetta che la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti siano simili a quelli osservati negli adulti.

Esperienza post-marketing

In uno studio post-marketing prospettivo della durata di due anni, condotto su 20.000 pazienti giapponesi, la maggior parte dei quali trattata con 1 mg o 2 mg di pitavastatina, il 10,4% dei pazienti ha manifestato eventi avversi e il 7,4% ha interrotto il trattamento a causa di tali eventi. L'incidenza di mialgia è stata dell'1,08%. La maggior parte degli eventi avversi è stata di lieve entità. Nel corso dei due anni, l'incidenza di eventi avversi è risultata più elevata nei pazienti con allergia ai farmaci (20,4%) o con anamnesi di malattia epatica o renale (13,5%).

Durante il monitoraggio post-marketing sono stati segnalati due casi di rabdomiolisi che hanno richiesto ricovero ospedaliero (0,01% dei pazienti).

Inoltre, sono state ricevute segnalazioni spontanee post-marketing di effetti a carico dei muscoli scheletrici, inclusi mialgia e miopatia, in pazienti trattati con Levazolo a tutte le dosi raccomandate. Sono state inoltre segnalate casi di rabdomiolisi, con e senza insufficienza renale acuta, inclusi casi fatali.

Effetti di classe specifici delle statine

Durante l'uso di alcune statine sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

• disturbi del sonno, inclusi incubi notturni;
• perdita di memoria;
• disfunzione sessuale;
• depressione;
• singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante terapie prolungate;
• diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Periodo di validità

5 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare il blister nell’imballaggio per proteggere dal contatto con la luce.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

Dosaggio da 1 mg: 7 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone; oppure 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone; oppure 15 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Dosaggio da 2 mg: 7 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone; oppure 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone; oppure 15 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone; oppure 20 compresse in un blister, 5 blister in una confezione di cartone.

Dosaggio da 4 mg: 7 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone; oppure 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone; oppure 15 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica
Sotto prescrizione medica.

Produttore del prodotto non confezionato

Pierre Fabre Médicament Production
Rue du Vercors, 45500 Gien, Francia.

Produttore responsabile del confezionamento primario e secondario, del controllo qualità e del rilascio del lotto

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A.
Via M. Civitali 1, 20148 Milano, Italia.