Линезолидин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИНЕЗОЛИДИН (LINEZOLIDIN)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит линезолида 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкозы моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики.

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белка бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с бактериальными рибосомами (23S с 50S субъединицей) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться географически и во времени для отдельных видов, поэтому рекомендуется опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы С, стрептококки группы G.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид проявляет некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Резистентность к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Лекарственное средство Линезолидин содержит линезолид, являющийся биологически активным веществом и метаболизирующимся до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида вместе с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в ткани с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.

Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях при участии ограниченного числа субъектов в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что свидетельствует о чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % дозы обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, вероятно, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса препарата при более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень накопления возрастает у пациентов с более тяжёлой дисфункцией почек. Фармакокинетика линезолида и его двух метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании с участием 14 пациентов с ТСПН, получавших 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней, концентрации линезолида в плазме крови достигались независимо от функции почек. Поэтому коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и оба метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

внутрибольничная пневмония;
внесосудистая пневмония;
осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

лайнезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;

неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
инфекции, устойчивые к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Лайнезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию против грамотрицательных микроорганизмов.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к лайнезолиду или любому другому компоненту препарата.

Лайнезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые препараты, ингибирующие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, лайнезолид не следует назначать пациентам со следующими сопутствующими клиническими состояниями или одновременным приёмом нижеперечисленных препаратов:

неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Лайнезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности лайнезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении лайнезолида пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратами, которые создают определённые риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение лайнезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением лайнезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламином гидрохлоридом. Совместное введение лайнезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только лайнезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении лайнезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с лайнезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших лайнезолид и декстрометорфан, не наблюдалось проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт постмаркетингового применения: было получено одно сообщение о развитии симптомов, сходных с симптомами серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего лайнезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения лайнезолида в сочетании с серотонинергическими препаратами, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI)), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как лайнезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особые меры предосторожности».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

У пациентов, получавших лайнезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450.

Лайнезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментной системы цитохромов Р450 и не ингибирует функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1, 3А4). Аналогично, лайнезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния лайнезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся через CYP450.

Рифампицин.

Влияние рифампицина на фармакокинетику лайнезолида изучалось у шестнадцати здоровых добровольцев-мужчин, которым вводили лайнезолид (600 мг дважды в день в течение 2,5 дней) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в день в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал Cmax и AUC лайнезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин.

При добавлении варфарина к курсу лечения лайнезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и лайнезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика лайнезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика лайнезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между лайнезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты.

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы лайнезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

Сообщалось о развитии миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов, получавших линезолид. В таких случаях после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов следует только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях требуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрение соответствующих стратегий лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с использованием незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии, требующей переливания крови, также сообщалось в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационный период. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями.

В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрипросветными инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение смертности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель смертности была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими (преобладающее соотношение 0,96; 95% доверительный интервал 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преобладающее соотношение 2,48; 95% доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом развили грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждении этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как: прямого и непрямого действия симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушения когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушения координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Линезолидин более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линезолидином и потенциальные риски.

Возможно повышение риска развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Линезолидин. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, пациентами с сахарным диабетом, принимающими инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

В случае возникновения гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ во время применения лекарственного средства Линезолидин. При появлении признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента нет.

Нарушения фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении его более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 50,24 мг (то есть 15,072 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 1,64 мг (492 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности. Нет адекватных данных о применении препарата Линезолидин беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолидин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью на время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особые меры предосторожности» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по продолжительности терапии, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. При некоторых видах инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется повышение рекомендованных доз или продление длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых начато с назначения Линезолидина для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Линезолидином для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

Показания	Доза и способ применения		Рекомендуемая продолжительность лечения (сут подряд)
	Дети (от рождения до 11 лет)	Взрослые и дети от 12 лет
Нозокомиальная пневмония	10 мг/кг внутривенно или перорально‡ каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально‡ каждые 12 часов	10–14
Внебольничная пневмония (все формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложнённые инфекции кожи и её структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, устойчивыми к ванкомицину, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией	10 мг/кг внутривенно или перорально‡ каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально‡ каждые 12 часов	14–28
Неосложнённые инфекции кожи и её структур	Дети в возрасте младше 5 лет: 10 мг/кг перорально‡ каждые 8 часов. Дети в возрасте 5–11 лет: 10 мг/кг перорально‡ каждые 12 часов	Взрослые: 400 мг перорально‡ каждые 12 часов. Дети от 12 лет: 600 мг перорально‡ каждые 12 часов	10–14

†Новорожденные в возрасте <7 дней. У большинства недоношенных новорожденных в возрасте <7 дней (<34 недели гестации) системный клиренс линезолида ниже, а показатели AUC выше, чем у большинства доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. У новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

‡ Применяется препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующей дозировки.

Указания по применению. Не использовать упаковки, в которых нарушена целостность.

Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут.

При одновременном введении препарата Линезолидин для внутривенных инъекций с другим лекарственным средством каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов систему до и после введения препарата Линезолидин для внутривенных инфузий следует промывать инфузионным раствором, совместимым с Линезолидином и с другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости.

Наблюдалась физическая несовместимость, когда линезолид для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель одновременно со следующими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидин изотионат, эритромицин лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (в частности, со скоростью клиренса креатинина < 30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часа после введения препарата, линезолид следует назначать пациентам после гемодиализа. (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Применять с первых дней жизни.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, приближающуюся к той, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в пересчете на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако при таком дозировании не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро растущего клиренса препарата в первые 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у детей, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

Передозировка.

Специфического антидота нет.

Случаи передозировки не регистрировались.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — вагинит; редко — антибиотикоассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия*†; нечасто — лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко — панцитопения*; частота неизвестна — миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.

Расстройства со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия.

Расстройства со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипонатриемия; частота неизвестна — лактоацидоз*.

Расстройства со стороны психики: часто — бессонница.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна — серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.

Расстройства со стороны органов зрения: нечасто — нечеткость зрения*; редко — дефект поля зрения*; частота неизвестна — зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цвета*.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — шум в ушах.

Расстройства со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).

Расстройства со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованный болевой синдром в животе, запор, диспепсия; нечасто — панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение окраски языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.

Расстройства со стороны печеночной и билиарной системы: часто — отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто — повышение общего билирубина.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; нечасто — крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; частота неизвестна — буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение уровня азота мочевины в крови; нечасто — почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования. Биохимия: часто — повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто — повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология: часто — повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, анемия отмечалась у 2,0 % пациентов. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, потребовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО ассоциирован с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения «риск/польза» для лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях в соответствии с местной системой отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке до использования. Не хранить в холодильнике и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 300 мл в бутылке, по одной бутылке в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО «Галичфарм».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.

Заявитель. ПАО «Галичфарм».

Местонахождение заявителя.

Украина, 79024, г. Львов, ул. Опришковская, 6/8.