Linezolidin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LINEZOLIDIN (LINEZOLIDIN)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid;

Eccipienti: sodio citrato, acido citrico anidro, glucosio monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore o di colore giallo paglierino.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolidin è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microrganismi anaerobi. Linezolidin inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso di inizio funzionale 70S (componente chiave del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptococchi di gruppo C, streptococchi di gruppo G.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili secondo le indicazioni approvate.

Sebbene Linezolidin mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di Linezolidin è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, streptococchi resistenti alla penicillina ed all'eritromicina) mostrano che Linezolidin è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a Linezolidin è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Il medicinale Linezolidin contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge circa 1-2 ore dopo l'assunzione, e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, Linezolidin può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento posologico.

Linezolidin può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e il valore di Cmax si riduce di circa il 17% quando Linezolidin viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che Linezolidin si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di Linezolidin è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente di 40-50 litri.

Le concentrazioni di Linezolidin sono state misurate in diversi fluidi corporei in studi di Fase 1 con un numero limitato di partecipanti dopo somministrazione ripetuta. Il rapporto tra concentrazione di Linezolidin nella saliva e concentrazione nel plasma è stato di 1,2:1, mentre il rapporto tra concentrazione di Linezolidin nel sudore e concentrazione nel plasma è stato di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolidin è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'acido amminossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B avviene tramite un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che Linezolidin subisce un metabolismo minimo, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di Linezolidin non sono completamente noti.

Eliminazione

L'eliminazione non renale rappresenta circa il 65% del clearance totale di Linezolidin. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovata nell'urina come Linezolidin, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. Il clearance renale medio di Linezolidin è di 40 ml/min, indicativo di una reassorbimento tubulare netto. Linezolidin non è praticamente rilevabile nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità nel clearance con l'aumento della dose di Linezolidin, probabilmente dovuta a un ridotto clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nel clearance è stata minima e non ha influenzato il tempo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di Linezolidin non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di Linezolidin si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di Linezolidin e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di Linezolidin ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di Linezolidin sono risultate simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, considerata l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare Linezolidin nei pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia Linezolidin che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di Linezolidin.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di Linezolidin non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei suoi annessi, comprese le infezioni associate al piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae;

linezolid non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito;

• infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina, causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese infezioni associate a batteriemia.

Linezolidin non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o identificazione di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Linezolidin non deve essere somministrato ai pazienti che assumono farmaci inibitori della monoaminossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o entro due settimane dal termine del trattamento con tali farmaci.

Salvo nei casi in cui sia possibile un rigoroso monitoraggio e osservazione della pressione arteriosa, Linezolidin non deve essere somministrato ai pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in trattamento con i seguenti farmaci:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoma, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di capogiri;
• inibitori del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), petidina o buspirona.

È necessario interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminossidasi

Linezolid è un inibitore non selettivo e reversibile della monoaminossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid sono disponibili dati molto limitati sull’uso concomitante di linezolid in pazienti in trattamento con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa.

In volontari sani con pressione arteriosa normale, linezolid aumenta l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e da fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina cloridrato determina un aumento della pressione sistolica media di 30-40 mmHg rispetto a un aumento di 11-15 mmHg con linezolid da solo, di 14-18 mmHg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina da soli e di 8-11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi di farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in associazione con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche.

Le potenziali interazioni farmacologiche sono state studiate in uno studio con volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati segni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-marketing: è stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina, SSRI), sono stati descritti casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene la somministrazione concomitante di questi farmaci sia controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento con linezolid e farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nella sezione «Misure precauzionali particolari».

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina.

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Linezolid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce la funzione di alcun isoenzima clinicamente rilevante del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, linezolid non induce isoenzimi del citocromo P450 in ratti. Pertanto, non è previsto alcun effetto di linezolid sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina.

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile, ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC di linezolid in media del 21% (IC 90% 15, 27) e in media del 32% (IC 90% 27, 37), rispettivamente. Il meccanismo di tale interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin.

Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid a regime stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR medio, con una contemporanea riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati sui pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico, se presente, di questi risultati.

Antibiotici.

Aztreonam. La farmacocinetica di linezolid o di aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Gentamicina. La farmacocinetica di linezolid o di gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti.

Non è necessario aggiustare la dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche particolari di impiego.

Mielosoppressione.

È stato riportato lo sviluppo di mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolidin. In tali casi, dopo l’interruzione del linezolidin, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell’inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l’uso del linezolidin può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a dialisi o meno) può aumentare la frequenza di trombocitopenia. Pertanto, è necessario un rigoroso monitoraggio dell’emogramma in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull’attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento supera i 10-14 giorni. Il linezolidin dovrebbe essere utilizzato per il trattamento di tali pazienti solo in combinazione con un attento controllo dei livelli di emoglobina, dell’esame emocromocitometrico completo e, se possibile, del conteggio delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolidin si sviluppa una mielosoppressione significativa, il trattamento deve essere interrotto. L’unica eccezione è rappresentata dai casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri ematici e adottare opportune strategie terapeutiche.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dei parametri ematici (inclusi i livelli di emoglobina, il conteggio delle piastrine, il numero totale dei leucociti e la formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolidin, indipendentemente dai valori ematici basali.

Negli studi clinici effettuati con l’uso di un medicinale non registrato in regime di compassione (uso compassionevole), nei pazienti trattati con linezolidin per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), si è osservato un aumento della frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-commercializzazione. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolidin per oltre 28 giorni.

Sono stati riportati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-commercializzazione. Tra i casi per i quali era noto il momento di insorgenza dell’anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolidin per oltre 28 giorni. Dopo l’interruzione del linezolidin, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l’anemia.

Disparità nei tassi di mortalità osservati in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all’uso di catetere e causate da microrganismi Gram-positivi.

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari correlate all’uso di catetere, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolidin rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione da microrganismi Gram-positivi all’inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi sono risultati simili (rapporto di rischio 0,96; intervallo di confidenza al 95%: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolidin la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con un qualsiasi microrganismo aggiuntivo o in assenza di microrganismi all’inizio dello studio (rapporto di rischio 2,48; intervallo di confidenza al 95%: 1,38–4,46). La maggiore disparità si è verificata durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolidin ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolidin deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l’infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate all’uso di antibiotici

Durante l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolidin, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all’uso di antibiotici, inclusi colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolidin. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all’uso di antibiotici, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con agenti antibatterici (incluso il linezolidin) e avviare immediatamente le appropriate misure terapeutiche. In tali situazioni è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l’uso di linezolidin. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolidin, inclusi nausea e vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare attentamente i benefici del proseguimento del trattamento con linezolidin rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolidin inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A causa di tale inibizione, possono verificarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatie (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l’uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Potenziali interazioni che possono causare aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile un attento monitoraggio del paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolidin non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o in concomitanza con farmaci come: simpaticomimetici ad azione diretta e indiretta (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all’uso concomitante di linezolidin e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)). Pertanto, l’uso concomitante di linezolidin e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l’uso sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve valutare l’interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco serotoninergico, possono verificarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e neurite ottica, talvolta progredite alla perdita della vista, in pazienti trattati con linezolidin. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell’acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di porzioni del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame oculistico urgente, se necessario. Se un paziente assume linezolidin per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o del nervo ottico, è necessario valutare attentamente i benefici del proseguimento del trattamento con linezolidin rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare con l’uso di linezolidin in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con antibiotici antitubercolari.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con linezolidin. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori della monoaminoossidasi

Il linezolidin è un inibitore non selettivo della monoaminoossidasi (MAO) a effetto reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetti antidepressivi. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolidin, sono disponibili dati molto limitati sull’uso del linezolidin per il trattamento della malattia di base e/o in concomitanza con farmaci che possono comportare rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di linezolidin in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipo glicemia

Segnalazioni nel periodo post-commercializzazione indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolidin, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L’assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolidin e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti diabetici devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con linezolidin.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o di ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l’uso di ipoglicemizzante orale, insulina o linezolidin.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti trattati con linezolidin nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi, i sintomi e i segni includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con linezolidin. Se compaiono segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere il farmaco e adottare le opportune misure di supporto.

Superinfezione

L’effetto del linezolidin sulla flora normale non è stato studiato durante i test clinici.

L’uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3% dei pazienti che hanno ricevuto linezolidin alle dosi raccomandate durante studi clinici ha sviluppato candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Gruppi particolari di pazienti

L’uso di linezolidin per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità e posologia di impiego»).

L’uso di linezolidin per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità e posologia di impiego»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolidin ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi adulti sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell’uomo. Tali alterazioni erano reversibili. L’eventuale effetto del linezolidin sulla funzione riproduttiva negli uomini non è noto.

Studi clinici

La sicurezza e l’efficacia del linezolidin con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l’esperienza nell’uso del linezolidin per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Sostanze ausiliarie

1 ml di soluzione contiene 50,24 mg (cioè 15,072 g/300 ml) di glucosio. Ciò deve essere considerato nel trattamento di pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate a intolleranza al glucosio. 1 ml di soluzione contiene anche 1,64 mg (492 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso durante la gravidanza. Non esistono dati adeguati sull’uso di linezolidin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l’uomo. Il linezolidin non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Uso durante l’allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolidin e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

È necessario avvertire i pazienti della possibile comparsa di capogiri o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Precauzioni particolari di sicurezza» e «Effetti indesiderati») durante l’assunzione di linezolidin e raccomandare loro di non guidare autoveicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito si basano su studi clinici. In alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate né la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linezolidin per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con Linezolidin per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid dopo somministrazione orale è quasi del 100%.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

†Neonati con età <7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine con età <7 giorni (<34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica di linezolidin e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e ai bambini di età superiore. Il trattamento di tali neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, può essere considerata l'opzione di somministrare una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti con età fino a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

‡ Il farmaco viene somministrato in un'altra forma farmaceutica con dosaggio appropriato

Indicazioni per l'uso. Non utilizzare confezioni con integrità compromessa.

L'infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo di 30-120 minuti.

Quando si somministra contemporaneamente linezolidin per iniezioni endovenose con un altro medicinale, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente, secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione specifica per ciascun medicinale.

Se si utilizza un'unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere risciacquata prima e dopo la somministrazione di linezolidin per infusione endovenosa con una soluzione infusione compatibile con linezolidin e con l'altro farmaco somministrato attraverso la stessa linea.

Soluzioni infusionali compatibili: soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 %, soluzione iniettabile di destrosio 5 %, soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Principali casi di incompatibilità.

È stata osservata incompatibilità fisica quando linezolidin per iniezioni endovenose è stato somministrato attraverso un connettore a Y contemporaneamente ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim-sulfametossazolo. Inoltre, linezolidin per iniezioni endovenose è risultato chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale (in particolare con clearance della creatinina < 30 ml/min). Non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una sessione di emodialisi della durata di 3 ore iniziata 3 ore dopo la somministrazione del farmaco, a pazienti sottoposti a tale trattamento linezolidin deve essere somministrato dopo l'emodialisi. (vedi paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose. (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Pediatria.

Può essere somministrato dai primi giorni di vita.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del farmaco a una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un'esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati con età inferiore a 1 settimana, il clearance sistemico di linezolidin (riferito a 1 kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il farmaco a una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un'esposizione sistemica più elevata del farmaco nel primo giorno dopo la nascita. Tuttavia, non è prevoluta una cumulazione eccessiva del farmaco durante la prima settimana di vita del neonato (a causa dell'aumento rapido del clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica di linezolidin è simile a quella negli adulti con una dose di 600 mg. Pertanto, nei bambini che ricevono il farmaco a una dose di 600 mg ogni 12 ore, si osserverà un'esposizione analoga a quella nei pazienti adulti che assumono la stessa dose.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico.

Non sono stati registrati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose assunta viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull'eliminazione di linezolidin durante procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti primari di linezolidin vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1 000, < 1/100), raro (> 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune – candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni fungine; non comune – vaginite; raro – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: comune – anemia*†; non comune – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – iponatremia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici: comune – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, alterazione del gusto (gusto metallico), capogiri; non comune – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Disturbi della vista: non comune – offuscamento della vista*; raro – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Disturbi dell’orecchio e dell’orecchio interno: non comune – acufene.

Disturbi cardiaci: non comune – aritmia (tachicardia).

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa; non comune – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Disturbi gastrointestinali: comune – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia; non comune – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Disturbi epatobiliari: comune – alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non comune – aumento della bilirubina totale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – prurito, eruzione cutanea; non comune – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della cute, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Disturbi renali e delle vie urinarie: comune – aumento dell’azoto ureico nel sangue; non comune – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – disturbi vulvovaginali.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – febbre, dolore localizzato; non comune – brividi, affaticamento, dolore in sede di iniezione, sete.

Esami di laboratorio. Chimica clinica: comune – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinina chinasi, della lipasi, dell’amilasi o del livello postprandiale (non a digiuno) di glucosio, riduzione delle proteine totali, dell’albumina, del sodio e del calcio, aumento o riduzione del potassio o del bicarbonato; non comune – aumento del sodio o del calcio, riduzione del glucosio senza digiuno, aumento o riduzione dei cloruri. Ematologia: comune – aumento del numero di neutrofili o di eosinofili, riduzione dell'emoglobina, dell'emocrito o del numero di eritrociti, aumento o riduzione del numero di piastrine o di leucociti; non comune – aumento del numero di reticolociti, riduzione del numero di neutrofili.

* Vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego».

** Vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Nei trial clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Nel programma di utilizzo compassionevole con pazienti affetti da infezioni potenzialmente letali e patologie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo l’assunzione di linezolid entro ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. La proporzione di casi gravi di anemia indotta dal farmaco che hanno richiesto trasfusioni di sangue è stata del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Gli effetti indesiderati associati all’uso di linezolid, valutati come gravi in casi isolati: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti diabetici trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali e sottoposti a terapia con linezolid, un inibitore non selettivo dell'MAO a azione reversibile. L’assunzione di alcuni inibitori dell'MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti trattati con linezolid durante il periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatremia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In questi casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di garantire un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione indesiderata sospetta secondo il sistema locale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale fino all’uso. Non conservare in frigorifero e non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

300 ml in flacone, un flacone per confezione.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Halychfarm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 79024, Lviv, via Opryshkivska, 6/8.

Richiedente. Società per Azioni «Halychfarm».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 79024, Lviv, via Opryshkivska, 6/8.