Linezolid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINEZOLIDIN (LINEZOLIDIN)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid;

Sustancias auxiliares: citrato de sodio, ácido cítrico anhidro, glucosa monohidrato, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: líquido transparente incoloro o de color amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.

Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Características generales.

La linezolid es un fármaco antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: los oxazolidinones. Presenta actividad in vitro frente a bacterias aerobias grampositivas y microorganismos anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de la subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo de iniciación funcional 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente según las especies, por lo que es recomendable consultar información local sobre la resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si el nivel de resistencia microbiana local es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, resulta dudosa, se debe consultar con un especialista.

Microorganismos sensibles

Microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, estreptococos de grupo C, estreptococos de grupo G.

Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, especies de Peptostreptococcus.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, especies de Neisseria, Enterobacteriaceae, especies de Pseudomonas.

* La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque la linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de la linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, y estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que la linezolid generalmente es activa frente a microorganismos resistentes a una o varias clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a la linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

El medicamento Linezolidin contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y que se metaboliza en derivados inactivos.

Absorción

La linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por tanto, la linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

La linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmáx disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la linezolid se distribuye rápidamente en tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de la linezolid se une a las proteínas plasmáticas, y esta unión no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos adultos es de media entre 40 y 50 L.

Las concentraciones de linezolid se han medido en diversos fluidos en estudios de fase 1 con un número limitado de participantes tras administraciones múltiples. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

La linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química en condiciones in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que la linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de la linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

La depuración no renal representa aproximadamente el 65 % de la depuración total de la linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. La depuración renal media de la linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular neta. La linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en la depuración al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de una menor depuración renal y no renal del fármaco a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia en la depuración fue mínima y no afectó al periodo aparente de semivida.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de la linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos principales de la linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, con mayor acumulación en aquellos con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de la linezolid y de sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRFT) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IRFT, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos de acumulación de estos metabolitos. Tanto la linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No existe información sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de la linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de la linezolid no se modificó en 7 pacientes con disfunción hepática de leve a moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). Según los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de ciertos microorganismos en las siguientes afecciones:

• Neumonía nosocomial;
• Neumonía extrahospitalaria;
• Infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concomitante, causadas por Staphylococcus aureus (aislados sensibles a la meticilina y aislados resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae;

linezolid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión;

• infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo aislados sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.

Linezolid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o identificación de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica para gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al linezolid o a cualquiera de los componentes del medicamento.

No se debe administrar linezolid a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la suspensión de tales medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa y el monitoreo de la presión arterial, linezolid no debe administrarse a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concomitantes o que tomen los siguientes medicamentos:

• hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, síndrome del carcinoide, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
• inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT1 (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluidos broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Linezolid es un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible. Durante los estudios de interacción medicamentosa y de seguridad del linezolid, se obtuvo una cantidad muy limitada de datos sobre el uso de linezolid en pacientes que recibían terapia concomitante con medicamentos que presentan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en tales circunstancias, a menos que sea posible una observación cuidadosa y el monitoreo del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial.

En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid aumenta el incremento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración combinada de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento de la presión arterial sistólica de aproximadamente 30-40 mm Hg, en comparación con un aumento de 11-15 mm Hg con linezolid solo, de 14-18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos, y de 8-11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluidos los fármacos dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se administren conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas.

Las interacciones medicamentosas potenciales se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) en combinación con linezolid o sin él. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano, no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, inquietud, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hipertemia).

Experiencia poscomercialización: se recibió un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfano; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid junto con medicamentos serotoninérgicos, incluidos antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), se han descrito casos de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes el tratamiento con linezolid y medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones especiales de seguridad».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina.

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg, no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (es decir, quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450.

El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, el linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP450.

Rifampicina.

El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en dieciséis voluntarios sanos adultos del sexo masculino que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC del linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significado clínico son desconocidos.

Warfarina.

Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción del 10 % en el valor medio máximo del INR con la administración simultánea, mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. No hay suficientes datos sobre pacientes que recibieron warfarina y linezolid simultáneamente para evaluar el significado clínico, si lo hubiera, de estos resultados.

Antibióticos.

Aztreonam. La farmacocinética del linezolid o del aztreonam no cambia al administrar ambos medicamentos simultáneamente.

Gentamicina. La farmacocin游戏副本

Características de uso.

Supresión de la médula ósea.

Se han notificado casos de supresión de la médula ósea (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes durante el tratamiento con linezolid. En tales casos, tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos alterados volvieron a los niveles observados antes del inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis o no) puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del recuento sanguíneo en estos pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados en sangre o afectar negativamente el número o la función de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10-14 días. El linezolid debe administrarse para el tratamiento de estos pacientes solo en combinación con un control riguroso del nivel de hemoglobina, hemograma completo y, si es posible, recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una supresión medular significativa, el tratamiento debe interrumpirse. La excepción son los casos en los que se considere absolutamente necesario continuar el tratamiento. En tales situaciones, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un monitoreo semanal de los parámetros del hemograma completo (incluyendo niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis de sangre.

En estudios con uso compasivo de un medicamento no autorizado, en el grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes con mayor frecuencia requirieron transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de anemia sideroblástica en el período poscomercialización. Entre los casos con información disponible sobre el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos.

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo de pacientes que recibieron linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El principal factor influyente en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgo predominante 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos al inicio (razón de riesgo predominante 2,48; intervalo de confianza del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del medicamento en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo cuando no existan otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse tratamiento concomitante para la infección gramnegativa.

Diárea y colitis asociadas con el uso de antibióticos.

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo el linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica.

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollen síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial.

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso del medicamento por más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial.

Salvo que sea posible supervisar al paciente por posibles aumentos de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o tratamiento concomitante con medicamentos como simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico.

Se han recibido notificaciones espontáneas de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver «Contraindicaciones»), salvo en casos en los que el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno u otro medicamento. Tras la interrupción del medicamento serotoninérgico, puede presentarse síndrome de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico.

Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. Estos informes se refieren principalmente a pacientes que recibieron tratamiento por más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes debe recomendárseles informar sobre la aparición de síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, cambios en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de partes del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar un examen oftalmológico de urgencia, si es necesario. Si un paciente toma Linezolidin por más de los 28 días recomendados, debe realizarse un control visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con Linezolidin frente a los riesgos potenciales.

Puede aumentar el riesgo de desarrollar neuropatías con el uso de linezolid en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento antibacteriano para la tuberculosis.

Convulsiones.

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con Linezolidin. En la mayoría de los casos, se informó de antecedentes de convulsiones como factor de riesgo. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del linezolid, se obtuvieron muy pocos datos sobre el uso de linezolid para el tratamiento de enfermedades subyacentes y/o tratamiento concomitante con medicamentos que puedan conllevar ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda si no es posible realizar una observación y monitoreo estrechos del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina.

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo excesivo de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia.

Los datos poscomercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor reversible no selectivo de la MAO, en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, se debe advertir a los pacientes diabéticos sobre la posible reacción hipoglucémica durante el tratamiento con linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o interrumpir el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).

En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión mental, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Se recomienda un control regular de los niveles séricos de sodio en pacientes ancianos, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH durante el tratamiento con Linezolidin. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el medicamento y deben tomarse medidas de soporte adecuadas.

Suprainfección.

El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se estudió durante los ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en un 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante los estudios clínicos, se observó candidiasis relacionada con el medicamento. En caso de suprainfección durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes.

El uso de linezolid para el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

El uso de linezolid para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función fértil.

El linezolid redujo la fertilidad y causó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres es desconocido.

Ensayos clínicos.

La seguridad y eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas.

En ensayos clínicos controlados no participaron pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para el tratamiento de estas condiciones es limitada.

Sustancias auxiliares.

1 ml de solución contiene 50,24 mg (es decir, 15,072 g/300 ml) de glucosa. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes con diabetes mellitus u otras condiciones relacionadas con intolerancia a la glucosa. 1 ml de solución también contiene 1,64 mg (492 mg/300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de Linezolidin en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. Linezolidin no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia. Los resultados de estudios en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o síntomas de alteración visual (ver sección «Precauciones especiales» y «Reacciones adversas») durante el uso de linezolid y se les debe recomendar no conducir automóviles ni operar maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

La duración del tratamiento depende del microorganismo causante, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica.

Las recomendaciones sobre la duración de la terapia que se indican a continuación se basan en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días.

No es necesario aumentar las dosis recomendadas ni la duración del tratamiento en casos de infecciones acompañadas de bacteriemia.

Los pacientes cuyo tratamiento se haya iniciado con Linezolidindum para infusión intravenosa pueden ser cambiados al tratamiento con Linezolidindum para administración oral. En tales casos no se requiere ajuste de la dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Las recomendaciones de dosificación según la indicación se presentan en la tabla siguiente.

†Recién nacidos menores de 7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días (< 34 semanas de gestación) tienen menores índices de depuración sistémica de linezolid y mayores valores de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y los niños mayores. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica inadecuada al medicamento, se puede considerar la posibilidad de administrar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

‡ Se utiliza otra forma farmacéutica con posibilidad de dosificación adecuada.

Instrucciones de uso. No utilizar envases cuya integridad esté dañada.

La infusión intravenosa se realiza durante 30-120 minutos.

Cuando se administre simultáneamente el medicamento Linezolidin para inyecciones intravenosas con otro medicamento, cada uno debe administrarse por separado, de acuerdo con la dosis recomendada y la vía de administración de cada fármaco.

Al utilizar un mismo sistema intravenoso para la administración secuencial de varios medicamentos, el sistema debe lavarse antes y después de la administración de Linezolidin para infusión intravenosa con una solución de infusión compatible con Linezolidin y con el otro medicamento que se administre a través del mismo sistema.

Soluciones de infusión compatibles: solución inyectable al 0,9 % de cloruro de sodio, solución inyectable al 5 % de dextrosa, solución inyectable de Ringer lactato.

Casos principales de incompatibilidad.

Se ha observado incompatibilidad física cuando el linezolid para inyecciones intravenosas se administró simultáneamente a través de un conector en Y con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina hidrocloruro, diazepam, pentamidina isoteionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim-sulfametoxazol. Además, el linezolid para inyecciones intravenosas fue químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal (especialmente con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se requiere ajuste de dosis. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas iniciada 3 horas después de la administración del medicamento, el linezolid debe administrarse a los pacientes sometidos a este tratamiento después de la hemodiálisis. (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis. (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños.

Puede administrarse desde los primeros días de vida.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En recién nacidos menores de 1 semana, la depuración sistémica del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, se observa una exposición sistémica más alta del fármaco el primer día tras el nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva del medicamento con esta dosificación durante la primera semana de vida del lactante (debido al rápido aumento de la depuración del fármaco durante los primeros 7 días de vida) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en niños que reciben el medicamento a una dosis de 600 mg cada 12 horas, se observará la misma exposición que en pacientes adultos que toman el medicamento en la misma dosis.

Sobredosis.

No existe antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos primarios del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1 000, < 1/100), ocasionales (> 1/10 000, < 1/1 000), raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes – vaginitis; raras – colitis asociadas con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia*†; poco frecuentes – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raras – pancitopenia*; frecuencia desconocida – mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – anafilaxia.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes – hiponatremia; frecuencia desconocida – acidosis láctica*.

Alteraciones del estado psíquico: frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes – convulsiones*, hipestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Alteraciones del ojo: poco frecuentes – visión borrosa*; raras – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Alteraciones del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos.

Alteraciones cardíacas: poco frecuentes – arritmia (taquicardia).

Alteraciones vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Alteraciones gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambios en el color de la lengua; raras – decoloración de la superficie de los dientes.

Alteraciones hepatobiliares: frecuentes – alteraciones en los valores de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento de la bilirrubina total.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – urticaria, dermatitis, sudoración excesiva; frecuencia desconocida – lesiones cutáneas ampollares, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Alteraciones renales y del sistema urinario: frecuentes – aumento de la urea en sangre; poco frecuentes – insuficiencia renal, aumento de la creatinina, poliuria.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – trastornos vulvovaginales.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuentes – fiebre, dolor localizado; poco frecuentes – escalofríos, fatiga, dolor en el lugar de la inyección, sed.

Estudios. Química clínica: frecuentes – aumento de la lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o del nivel posprandial (no en ayunas) de glucosa, disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato; poco frecuentes – aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros. Hematología: frecuentes – aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes – aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, el 2,0 % de los pacientes presentaron anemia. En un programa de uso compasivo con pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia inducida por el medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Las reacciones adversas relacionadas con el uso de linezolid que se han evaluado como graves en casos aislados incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio y hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en pacientes diabéticos que recibían insulina o agentes hipoglucemiantes orales y que fueron tratados con linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucemiantes en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que informen de cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con el sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original hasta su uso. No conservar en nevera ni congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

300 ml en frasco, un frasco por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Halychfarm».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 79024, Lviv, calle Opryshkovska, 6/8.

Titular del registro. S.A. «Halychfarm».

Dirección del titular del registro.

Ucrania, 79024, Lviv, calle Opryshkovska, 6/8.