Linezolidin

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LINIEZOLIDININ (LINEZOLIDIN)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera linezolidu 2 mg;

substancje pomocnicze: natrii cytrynian, kwas cytrynowy bezwodny, glukoza monohydras, woda do iniekcji.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przejrzysta bezbarwna lub żółtawa ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy.

Linezolidin – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolidin wybiórczo hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Zakres nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się opieranie się na lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Aerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, koagulazo-ujemne stafilokoki, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, paciorkowce grupy C, paciorkowce grupy G.

Anaerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, gatunki Peptostreptococcus.

Oporność: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, gatunki Neisseria, Enterobacteriaceae, gatunki Pseudomonas.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolidin wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidinu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych stafilokoków, odpornych na wancomycynę enterokoków, a także odpornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wskazują, że linezolidin jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych.

Oporność na linezolidin jest związana z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Lek Linezolidin zawiera linezolidin, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolidin jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolidin można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki.

Linezolidin można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidinu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0–∞, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolidin szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidinu wiąże się z białkami osocza i nie zależy to od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidinu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidinu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników w badaniach fazy 1 po wielokrotnym podawaniu linezolidinu. Stosunek stężenia linezolidinu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidinu w potzie do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolidin jest głównie metabolizowany poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego z tworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Zakłada się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B jest pośredniczone przez nieenzymatyczny mechanizm obejmujący utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolidin jest minimalnie metabolizowany, przy możliwym udziale układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidinu nie są w pełni poznane.

Wydalanie

Klirens pozanerkiowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidinu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidinu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni nerkowy klirens linezolidinu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na czystą resorpcję kanalikową. Linezolidin praktycznie nie wydaje się z kałem, natomiast około 6% dawki leku wydaje się z kałem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidinu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidinu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidinu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z cięższym stopniem zaburzeń czynności nerek. Farmakokinetykę linezolidinu i dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidinu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano podobne stężenia linezolidinu w osoczu niezależnie od czynności nerek, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć celowość stosowania linezolidinu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko akumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolidin, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidinu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidinu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o lekkim i średnim nasileniu (klasa A lub B wg skali Childa–Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z uszkodzeniem czynności wątroby o lekkim i średnim nasileniu. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem czynności wątroby nie była oceniana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych szczepami wrażliwymi na działanie określonych drobnoustrojów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte szpitalnie;
• zapalenie płuc nabyte pozaszpitalnie;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek podskórnych, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae;

linezolid nie był badany w leczeniu ran trądzikowych;

• niepowikłane infekcje skóry i tkanek podskórnych, wywołane przez Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• oporne na wancomycynę infekcje wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linezolidin nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię skierowaną przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Linezolidin nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) lub w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem sytuacji, gdy istnieje możliwość dokładnego obserwowania i monitorowania ciśnienia tętniczego, Linezolidin nie powinien być przepisywany pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub współistniejącym przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, feochromocytoma, karcynoid, tężycytoza, dwubiegunowa depresja, zaburzenie schizoafektywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, leki przeciwdziające trójcykliczne, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodylatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), petydyna lub buspiron.

Karmienie piersią należy przerwać w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest nieselektywnym odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami, które stwarzają określone ryzyko w wyniku hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid zwiększał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę chlorowodoran. Łączne podanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy chlorowodoranu prowadziło do wzrostu ciśnienia tętniczego skurczowego średnio o 30–40 mmHg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mmHg wywołanego wyłącznie linezolidem, o 14–18 mmHg wywołanego wyłącznie przez pseudofedrynę lub fenylopropanolaminę oraz o 8–11 mmHg przy stosowaniu placebo. Badania tego typu nie były prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się ostrożne doborę dawek leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy łączonej terapii linezolidem i tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne.

Potencjalne interakcje leków badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoniny (zamieszanie, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiręksja).

Doświadczenie po marketingowym: otrzymano jedno zgłoszenie dotyczące wystąpienia objawów podobnych do objawów zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), opisano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, choć łączone stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie obserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania wyłącznie nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (a mianowicie dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów sojowych, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450.

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna.

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którym podawano linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 % CI 15, 27) i średnio o 32 % (90 % CI 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Waranaryna.

Po dodaniu warfaryny do leczenia linezolidem w stanie równowagi stwierdzono 10 % spadek średniego maksymalnego INR przy jednoczesnym stosowaniu, przy czym AUC INR zmniejszyła się o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie, jeśli takie istnieje, tych wyników.

Antybiotyki.

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub azytreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, azytreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty.

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki linezolidu.

Szczególne środki ostrożności.

Mezodysplazja.

Zgłaszano występowanie mezodysplazji (w szczególności anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U pacjentów w starszym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian we krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego u tych pacjentów konieczna jest staranne monitorowanie obrazu krwi: pacjenci z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci przyjmujący leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Leczenie linezolidem u tych pacjentów powinno być stosowane wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, ogólnego badania krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znacząca mezodysplazja, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, w których kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie konieczną. W takich sytuacjach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów ogólnego badania krwi oraz wdrożenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto zaleca się tygodniowe monitorowanie parametrów ogólnego badania krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych wyników badania krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego (compassionate use) u grupy pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Ci pacjenci częściej wymagali przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie po rejestracji. Takie przypadki anemii częściej występowały u pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sidersoblastycznej w okresie po rejestracji. Wśród przypadków, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów przyjmowała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie.

W trakcie otwartego badania z udziałem pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksyacyliną (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez drobnoustroje Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95% przedział ufności 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość przypadków śmiertelnych była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95% przedział ufności: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem rozwinęła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła na infekcje wywołane przez drobnoustroje Gram-ujemne oraz infekcje polimikrobowe. Dlatego w przypadku skomplikowanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez drobnoustroje Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i zapalenia okrężnicy związanych z antybiotykiem, w tym pseudobłoniastego zapalenia okrężnicy i biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od umiarkowanej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest rozważenie tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po stosowaniu linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykiem należy przerwać aktualne leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Kwasicę mlekową

Zgłaszano rozwój kwasicy mlekowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i przejawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracająca nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadwentylacja, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mlekowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mlekowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez dłużej niż 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem potencjalnego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, feochromocytomą, tarczycą nadczynną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: sympatykomimetyków o działaniu bezpośrednim i pośrednim (np. pseudofedryna), wazopresorów (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Nadchodziły spontaniczne zgłoszenia rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być poddawany ścisłemu monitorowaniu w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpiresja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego może wystąpić objaw odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano rozwój neuropatii obwodowej, neuropatii nerwu wzrokowego oraz zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku u pacjentów leczonych linezolidem. Takie zgłoszenia dotyczyły głównie pacjentów leczonych przez dłużej niż 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostre widzenie lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje Linezolidin przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia Linezolidinem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów leczonych lekiem Linezolidin. W większości przypadków zgłaszano taki czynnik ryzyka jak drgawki w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej u nich wystąpiły drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest niezwyrodnym odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnymi ryzykami z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłego monitorowania i obserwacji pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów bogatych w tyraminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Zgłoszenia z okresu po rejestracji wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwyrodnego odwracalnego inhibitora MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Przyjmowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub zaprzestanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów przyjmujących linezolid w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieodpowiedniej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie poziomu sodu w osoczu u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku Linezolidin. Jeśli wystąpią objawy hiponatremii i/lub SIADH, należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3% pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Specjalne grupy pacjentów

Linezolid należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Linezolid należy stosować w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów przy ekspozycji zbliżonej do oczekiwanej u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, zmianami niedokrwiennymi ani gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Substancje pomocnicze

1 ml roztworu zawiera 50,24 mg (czyli 15,072 g/300 ml) glukozy. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy. 1 ml roztworu zawiera również 1,64 mg (492 mg/300 ml) sodu. Zawartość sodu należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o obniżonym spożyciu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku Linezolidin u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolidin nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w czasie karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia lekiem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Należy ostrzec pacjentów o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od odpowiedzi klinicznej.

Zalecenia dotyczące długości terapii, podane poniżej, były stosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjenci, u których leczenie rozpoczęto od stosowania Linezolidinu do wlewu dożylnego, mogą być przekształceni na leczenie Linezolidinem do użytku doustnego. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Zalecenia dotyczące dawkowania zgodnie z wskazaniami podano w poniższej tabeli.

†Noworodki w wieku <7 dni. Większość przedwczesnych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość dojrzałych noworodków i starszych dzieci. Leczenie takich noworodków należy rozpocząć od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

‡ Stosuje się lek w innej postaci leku z możliwością odpowiedniego dawkowania.

Wskazówki dotyczące stosowania. Nie należy stosować opakowań, w których naruszona jest integralność.

Wlewanie dożylne prowadzi się przez 30–120 minut.

W przypadku jednoczesnego podawania leku Linezolidin do wstrzykiwań dożylnych z innym lekiem każdy z nich należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego leku.

W przypadku stosowania jednego zestawu do wlewu dożylnej do sekwencyjnego podawania kilku leków, zestaw ten należy przemyć roztworem do wlewów zgodnym z Linezolidinem oraz z innym lekiem podawanym przez ten zestaw, zarówno przed, jak i po podaniu leku Linezolidin do wlewów dożylnych.

Zgodne roztwory do wlewów: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringer’a mlekzanowy do wstrzykiwań.

Główne przypadki niezgodności.

Obserwowano niezgodność fizyczną, gdy linezolid do wstrzykiwań dożylnych podawano przez trójnik Y razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chlorku chloropromazyny hydrochloran, diazepan, pentamidyna izotyonian, erytromycyna laktojonian, fenytoina sodowa oraz trimetoprim-sulfametoksazol. Ponadto linezolid do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niezgodny z ceftriaksonem sodowym.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korygowania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek (w szczególności z klirensą kreatyniny < 30 ml/min). Nie ma potrzeby korygowania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest wydalane podczas 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, u pacjentów poddawanych takiej terapii linezolid należy podawać po zakończeniu hemodializy. (patrz rozdz. „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby korygowania dawki. (patrz rozdz. „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosować od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 roku życia podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg dwa razy dziennie.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w ciągu pierwszego tygodnia życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ekspozycję systemową leku w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie oczekuje się jednak nadmiernej akumulacji leku przy takim dawkowaniu w ciągu pierwszego tygodnia życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz rozdz. „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 roku życia farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u dzieci otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin będzie obserwowana taka sama ekspozycja, jak u pacjentów dorosłych przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydot.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe z prowadzeniem zabiegów wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest wydalane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących wydalania linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również wydalane podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

Częstotliwość niepożądanych działań określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1 000, < 1/100), pojedyncze (> 1/10 000, < 1/1 000), rzadkie (< 1/10 000) oraz nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – bakteryjne zapalenie pochwy; rzadkie – kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudomembranozny*.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: często – anemia*†; rzadko – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; rzadkie – pancytopenia*; nieznana częstość – mielosupresja*, anemia sidersoblastyczna*.

Zaburzenia układu immunologicznego: nieznana częstość – anafilaksja.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: rzadko – hiponatremia; nieznana częstość – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia ze strony psychicznej: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (przykry metaliczny smak), zawroty głowy; rzadko – drgawki*, hipestezja, parestezje; nieznana częstość – zespół serotonergowy**, neuropatia obwodowa*.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: rzadko – zamazanie widzenia*; rzadkie – defekt pola widzenia*; nieznana częstość – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia percepcji barw*.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – przejściowe ataki niedokrwienne, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, wzdęcia, niestrawność; rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, wzdęcia brzucha, suchość w ustach, zapalenie języka, częste rzadkie stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadkie – odbarwienie powierzchni zębów.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy w badaniach czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – świąd, wysypka; rzadko – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; nieznana częstość – zmiany pęcherzykowe skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolio, obrzęk naczynioruchowy, alopecia.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: często – podwyższenie stężenia azotu moczanego we krwi; rzadko – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia pochwowo-wziewne.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – gorączka, ból lokalny; rzadko – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania. Chemia kliniczna: często – wzrost stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia całkowitego białka, albumin, sodu i wapnia, wzrost lub spadek stężenia potasu lub bikarbonianu; rzadko – wzrost stężenia sodu lub wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, wzrost lub spadek stężenia chlorków. Hematologia: często – wzrost liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby czerwonych krwinek, wzrost lub spadek liczby płytek krwi lub białych krwinek; rzadko – wzrost liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, anemia wystąpiła u 2,0 % pacjentów. W programie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use), w którym uczestniczyli pacjenci z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjmowaniu linezolidu przez ≤ 28 dni, wynosił 2,5 % (33 spośród 1326), w porównaniu do 12,3 % (53 spośród 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii wywołanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wynosił 9 % (3 spośród 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15 % (8 spośród 53) u tych leczonych > 28 dni.

Niepożądane działania związane ze stosowaniem linezolidu, które oceniono rzadko jako działania ciężkie: lokalizowany ból brzucha, przejściowy atak niedokrwenny oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, nieselektywnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym, u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy przyjmują insulinę lub leki hipoglikemizujące.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie pogwarancyjnym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ADH). W opisanych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku ryzyko-korzyść w odniesieniu do leku. Osoby uprawnione do wykonywania zawodów w dziedzinie ochrony zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z lokalnym systemem zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia. Nie przechowywać w lodówce i nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

300 ml w butelce, jedna butelka w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Galichfarm”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 79024, Lwów, ul. Opryškowska 6/8.

Wnioskodawca. Sp. z o.o. „Galichfarm”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 79024, Lwów, ul. Opryškowska 6/8.