Линезолид-новофарм

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛИНЕЗОЛИД-НОВОФАРМ (LINEZOLID-NOVOFARM)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 мл раствора содержит линезолида 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрат дигидрат; лимонная кислота безводная; глюкоза моногидрат; натрия гидроксид; кислота соляная концентрированная; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Код АТС J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики.

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белка бактерий посредством уникального механизма действия. Непосредственно связывается с бактериальными рибосомами (23S рРНК 50S субъединицы) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому рекомендуется опираться на местные данные о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы C, стрептококки группы G.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от механизма действия других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов. Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Линезолид является биологически активным веществом и метаболизируется до неактивных производных.

Всасывание

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л.

Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях при участии ограниченного числа участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что образование метаболита А происходит ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что свидетельствует о чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса препарата при более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень их накопления возрастает у пациентов с более тяжёлой степенью почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и его двух метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку концентрации линезолида в плазме крови достигались одинаковые независимо от функции почек, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с поражением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции печени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• внутрибольничная пневмония;
• внеследственная пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции при диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (изолятами, чувствительными и резистентными к метициллину), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae. Линезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;
• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только изолятами, чувствительными к метициллину) или Streptococcus pyogenes;
• устойчивые к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию, направленную на грамотрицательные микроорганизмы.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к действующему веществу и/или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства.

Линезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые лекарственные средства, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), а также в течение двух недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или одновременным приёмом следующих лекарственных средств:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и в исследованиях безопасности линезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые создают определённые риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы лекарственных средств, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими средствами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: было получено одно сообщение о развитии симптомов, схожих с проявлениями серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

В ходе клинического применения линезолида в сочетании с серотонинергическими лекарственными средствами, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значительного вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных соевых продуктов, таких как соевый соус).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся через СYP450.

Рифампицин

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучалось у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым применяли линезолид (600 мг два раза в сутки в течение 2,5 дня) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин

При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО (Международного нормализованного отношения) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Для оценки клинической значимости этих результатов недостаточно данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид.

Антибиотики

Азтреонам. При одновременном применении линезолида и азтреонама их фармакокинетика не изменяется.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при их одновременном применении.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о развитии миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов при применении линезолида. В таких случаях после отмены линезолида показатели гематологических исследований возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан со сроком лечения. У пожилых пациентов применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие лекарственные средства, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов рекомендуется только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях следует проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с необходимостью переливания крови также сообщалось в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационный период. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрипросветными инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель смертности была наличие грамположительной инфекции в исходном состоянии. Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожи (преобладающее отношение 0,96; 95 % доверительный интервал 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей в исходном состоянии (преобладающее отношение 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого лекарственного средства. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только в случае отсутствия других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которой может варьировать от умеренной диареи до колита со смертельным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными лекарственными средствами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение лекарственных средств, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении лекарственного средства более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как: симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены одного или обоих лекарственных средств. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможно повышение риска развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными лекарственными средствами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, пациентам с сахарным диабетом, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения лекарственного средства.

При возникновении гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства, либо прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже летальному исходу. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ во время применения лекарственного средства. При появлении признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить применение лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением лекарственного средства. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Коррекция дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента не требуется.

Нарушения фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно соответствующих ожидаемым у людей. Эти изменения носили обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы.

1 мл раствора содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности. Данные о применении линезолида беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью на весь период применения линезолида.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения или симптомов нарушения зрения во время приема линезолида (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по длительности терапии, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Нет необходимости в увеличении рекомендуемых доз или продлении длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при пероральном применении составляет почти 100 %.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

* Новорождённые < 7 дней. У большинства недоношенных новорождённых в возрасте < 7 дней (< 34 недели гестации) системный клиренс линезолида ниже, а показатели AUC выше, чем у большинства доношенных новорождённых и детей в возрасте до 1 года. Лечение таких новорождённых следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. У новорождённых с недостаточным клиническим ответом на лекарственное средство можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

** Линезолид применяется в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Применение пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы таким пациентам не требуется.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (в частности, со скоростью клиренса креатинина менее 30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется. В связи с неизвестным клиническим значением повышенных концентраций (до 10 раз) двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью линезолид следует применять с особой осторожностью таким пациентам и только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение трёхчасового сеанса гемодиализа, пациентам, проходящим такое лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа. Основные метаболиты линезолида частично удаляются при помощи гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов после диализа всё ещё значительно выше, чем концентрации, наблюдаемые у пациентов с нормальной функцией почек или с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью.

Поэтому линезолид следует применять с особой осторожностью пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, находящимся на диализе, и только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

На данный момент отсутствует опыт применения линезолида пациентам, проходящим постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) или альтернативные методы лечения почечной недостаточности (кроме гемодиализа).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. Однако клинические данные ограничены, поэтому таким пациентам линезолид рекомендуется применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Указания по применению.

Лекарственное средство выпускается в одноразовых готовых к применению инфузионных пакетах. Непосредственно перед использованием извлечь пакет с лекарственным средством из вторичной упаковки (пакета с металлизированным покрытием) и провести визуальный контроль лекарственного средства на наличие механических включений; в течение примерно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор использовать нельзя, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут.

Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие лекарственные средства к данному раствору.

При одновременном введении этого лекарственного средства с другими препаратами каждый препарат следует вводить отдельно в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства. При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов систему до и после введения линезолида для внутривенных инфузий следует промывать инфузионным раствором, совместимым с линезолидом и с другим препаратом, вводимым через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости. Наблюдалась физическая несовместимость, когда линезолид вводили внутривенно через Y-образный соединитель одновременно с такими лекарственными средствами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенного применения был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Дети.

Применяется с первых дней жизни.

У новорождённых в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако при таком дозировании не ожидается чрезмерной кумуляции лекарственного средства в организме в течение первой недели жизни ребёнка (вследствие быстро растущего клиренса линезолида в первые 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение линезолида в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, близкую к той, что достигается у взрослых при назначении лекарственного средства в дозе 600 мг дважды в сутки.

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении лекарственного средства в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих линезолид в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме лекарственного средства в той же дозе.

Передозировка.

Специфического антидота нет.

Случаи передозировки не зарегистрированы.

При передозировке показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы лекарственного средства выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако отсутствуют данные о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Приведенная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщали о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене лекарственного средства, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных лекарственным средством побочных реакций.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — невозможно установить частоту по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — вагинит; редко — антибиотик-ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия*†; нечасто — лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко — панцитопения*; частота неизвестна — миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипонатриемия; частота неизвестна — лактоацидоз*.

Со стороны психики: часто — бессонница.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна — серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.

Со стороны органов зрения: нечасто — помутнение зрения*; редко — дефект поля зрения*; частота неизвестна — зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия; нечасто — панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, расстройства или изменение цвета языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонение от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто — повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь; нечасто — крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; частота неизвестна — буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангиоедема, алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение азота мочевины крови; нечасто — почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования. Биохимия: часто — повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто — повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов. Гематология: часто — повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые оценивались редко как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — пациентам с сахарным диабетом, которые принимают инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже летальному исходу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Содержимое пакета необходимо использовать сразу же после вскрытия.

Несовместимость. См. раздел «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 300 мл в пакете; по 1 пакету в пакете с металлизированным покрытием.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с ограниченной ответственностью фирма «Новофарм-Биосинтез».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 11700, Житомирская обл., Звягельский р-н, город Звягель, ул. Житомирская, дом 38.