Linezolid-Novofarm

INSTRUKCJA stosowania leku Łeczniczego LINEZOLID-NOVOFARM (LINEZOLID-NOVOFARM)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: cytrynianu sodu dwuwodny; kwas cytrynowy bezwodny; glukoza jednowodna; wodorotlenek sodu; kwas solny stężony; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy.

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Zakres nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się korzystanie z lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozpowszechnienia oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Beztlenowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, koagulazo-ujemne stafylokoków, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, paciorkowce grupy C, paciorkowce grupy G.

Beztlenowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, gatunki Peptostreptococcus.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, gatunki Neisseria, Enterobacteriaceae, gatunki Pseudomonas.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmu innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (MRSA, enterokoki oporne na wancomycynę, a także paciorkowce oporne na penicylinę i erytromycynę) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych. Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Linezolid jest substancją biologicznie czynną i metabolizuje się do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od posiłku. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wzrasta z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% przy podawaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0-∞, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza i nie zależy to od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach przy ograniczonej liczbie uczestników w badaniach fazy 1 po wielokrotnym podaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego z powstawaniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B jest pośredniczone przez mechanizm nieenzymatyczny obejmujący chemiczne utlenianie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie są w pełni poznane.

Eliminacja

Odprowadzanie pozanerczne stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co odpowiada czystej resorpcji kanalikowej. Linezolid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% dawki leku wydaje się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Zauważono niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek o dowolnym stopniu nasilenia; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym nasilenie ich akumulacji wzrasta u pacjentów z większym stopniem ciężkości niewydolności nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągane stężenia linezolidu w osoczu były takie same niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko akumulacji tych metabolitów, biorąc pod uwagę brak informacji na temat klinicznego znaczenia ich akumulacji. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia. Farmakokinetyka u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o ciężkim stopniu nasilenia nie była oceniana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych drobnoustrojów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• skomplikowane infekcje skóry i jej struktur, w tym infekcje na tle cukrzycowej stopy bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae. Linezolid-Novofarm nie był badany w leczeniu odleżyn;
• niepowikłane infekcje skóry i jej struktur wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• oporne na wancomycynę infekcje wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linezolid-Novofarm nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych drobnoustrojami Gram-ujemnymi. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię skierowaną przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na substancję czynną i/lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Linezolid-Novofarm nie należy stosować pacjentom przyjmującym leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegolina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub współistniejącym przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fiochromocyty, rakowiak, tarczycyto, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizofreniczno-aflowe, ostre epizody zawrotów głowy;
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (tryptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), substancje dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), petydyna lub buspirona.

Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid-Novofarm jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu-Novofarm uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu-Novofarm u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu-Novofarm w takich warunkach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić dokładnego obserwowania i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid-Novofarm zwiększał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę hydrochloran. Jednoczesne stosowanie linezolidu-Novofarm z pseudofedryną lub fenylopropanolaminą hydrochloranem prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg wywołanego samym linezolidem-Novofarm, o 14–18 mm Hg wywołanego samą pseudofedryną lub fenylopropanolaminą oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Analogiczne badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie były prowadzone. Zaleca się ostrożne doborę dawek leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy stosowaniu linezolidu-Novofarm w połączeniu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem-Novofarm a dextrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dextrometorfan (dwie dawki po 20 mg z odstępem 4 godzin) w połączeniu z linezolidem-Novofarm lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid-Novofarm i dextrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniowego (dezorientacja, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiręksja).

Doświadczenie pozwolennicze: otrzymano jedno zgłoszenie o wystąpieniu objawów przypominających zespół serotoniowy u pacjenta przyjmującego linezolid-Novofarm i dextrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W czasie klinicznego stosowania linezolidu-Novofarm i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), raportowano przypadki rozwoju zespołu serotoniowego. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem-Novofarm, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid-Novofarm i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego działania wazopresyjnego. Wskazuje to na potrzebę unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niewydystylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid-Novofarm nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoenzymów cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid-Novofarm nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu linezolidu-Novofarm na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu-Novofarm badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którym podawano linezolid-Novofarm (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC linezolidu-Novofarm średnio o 21 % (90 % przedział ufności 15, 27) i średnio o 32 % (90 % przedział ufności 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jego znaczenie kliniczne są nieznane.

Waranaryna

Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem-Novofarm w stanie równowagi zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR (Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid-Novofarm są niewystarczające do oceny klinicznego znaczenia tych wyników.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu-Novofarm lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu-Novofarm lub gentamycyny nie zmienia się przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem-Novofarm a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cylostatyną, aztreonamem, ampicyliną, streptomicyną.

Antyoksydanty

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki linezolidu-Novofarm.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Zespół mielosupresyjny

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu mielosupresyjnego (w szczególności anemia, leukopenia, pancytopenia i trombocytopenia) u pacjentów podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U starszych pacjentów stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia zaburzeń krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) możliwe jest zwiększenie częstości występowania trombocytopenii. Dlatego u tych pacjentów konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi: pacjenci z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjenci otrzymujący leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjenci z ciężką niewydolnością nerek; pacjenci, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu do leczenia takich pacjentów zaleca się wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

W przypadku rozwoju istotnej mielosupresji podczas leczenia linezolidem należy przerwać leczenie. Wyjątek stanowią sytuacje, w których kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie konieczną. W takich przypadkach należy prowadzić staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi i wprowadzić odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się co tydzień monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby białych krwinek oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

W badaniach z zastosowaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu tzw. „compassionate use” w grupie pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Ci pacjenci częściej wymagali przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie po rejestracji. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sidersoblastycznej w okresie po rejestracji. Spośród przypadków, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie

W trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów otrzymujących linezolid w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacylanem/oksyksacyliną (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji bakteriami Gram-dodatnimi na początku badania. Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % przedział ufności 0,58–1,59), ale w grupie leczonej linezolidem częstość śmiertelności była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % przedział ufności: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od momentu odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła na infekcje wywołane przez bakterie Gram-ujemne oraz na infekcje polimikrobowe. Dlatego linezolid należy stosować w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez bakterie Gram-ujemne tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diaree i kolity związane z antybiotykiem

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i kolitów związanych z antybiotykiem, w tym kolit pseudobłoniasty i biegunkę związaną z Clostridium difficile (CDAD), których ciężkość może wahać się od łagodnej biegunki po kolit zakończony śmiercią. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po stosowaniu linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia biegunki lub kolitu związanego z antybiotykiem lub potwierdzenia tego rozpoznania należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Kwasica mleczanowa

Zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu występują objawy i objawy metabolicznego kwasobrzusznego, w tym nawracająca nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyko.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Zjawiska te są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem sytuacji, gdy możliwe jest obserwowanie pacjenta pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolid nie powinien być przepisywany pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, feochromocytomą, tarczycą nadczynną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: sympatykomimetyków o działaniu bezpośrednim i pośrednim (np. pseudofedryna), środków wziewnych (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)). Jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem sytuacji, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpirksja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku u pacjentów leczonych linezolidem. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów, którzy otrzymywali leczenie przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość wzroku lub wypadanie części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie z kierunkiem do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid przez ponad zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyko.

Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie

Zgłaszano przypadki drżenia u pacjentów otrzymujących terapię linezolidem. W większości przypadków zgłaszano takie czynniki ryzyka jak drżenie w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić poinformowanie lekarza, jeśli wcześniej wystąpiły u nich drżenia.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest niezależnym od czasu, niezwyrodnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnymi ryzykami z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Doniesienia z okresu po rejestracji wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezwyrodnego inhibitora MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy uprzedzić o potencjalnej reakcji hipoglikemicznej podczas stosowania leku.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego, lub odstawienie doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie po wprowadzeniu na rynek, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólne osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularny monitoring poziomu sodu w surowicy krwi u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku. W przypadku pojawienia się objawów hiponatremii i/lub SIADH należy przerwać stosowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcje

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów odpornych. Na przykład około u 3 % pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w zalecanych dawkach, podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Specjalne grupy pacjentów

Stosowanie linezolidu do leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu do leczenia pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy stężeniach ekspozycji zbliżonych do tych, które można oczekiwać u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, niedokrwieniem tkanek lub gangreną. Dlatego doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Składniki pomocnicze

1 ml roztworu zawiera 45,7 mg (czyli 13,7 g/300 ml) glukozy. Należy to uwzględnić podczas leczenia pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy.

1 ml roztworu zawiera 0,38 mg (114 mg/300 ml) sodu. Zawartość sodu należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonym spożyciu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży. Dane dotyczące stosowania linezolidu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolid nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w czasie karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią przez cały okres stosowania linezolidu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku podczas przyjmowania linezolidu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) oraz zalecić im nie kierować pojazdami i nie pracować z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości zakażenia, a także od odpowiedzi klinicznej.

Poniżej przedstawione zalecenia dotyczące długości terapii zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W niektórych rodzajach zakażeń może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez dłużej niż 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu leczenia w przypadkach zakażeń towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, u których leczenie zostało rozpoczęte od podawania linezolidu w infuzjach dożylnych, można przełożyć na leczenie linezolidem do użytku doustnego. W takim przypadku nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

* Noworodki < 7 dni. Większość przedwczesnie urodzonych noworodków w wieku < 7 dni (z tygodniem ciąży < 34) ma niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość noworodków donoszonych i dzieci w wieku do 1 roku. Leczenie takich noworodków należy rozpocząć od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

** Linezolid stosuje się w innej postaci leku umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek (w szczególności z klirensiem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min). Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Ze względu na nieznaną wartość kliniczną podwyższonych stężeń (do 10-krotnie) dwóch głównych metabolitów linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, linezolid należy stosować z wyjątkową ostrożnością u tych pacjentów i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko. Ponieważ około 30 % dawki leku jest usuwane w ciągu trzech godzin trwania sesji hemodializy, linezolid należy podawać pacjentom po hemodializie. Główne metabolity linezolidu są częściowo usuwane podczas hemodializy, ale ich stężenia po dializie są nadal znacznie wyższe niż stężenia obserwowane u pacjentów z prawidłową funkcją nerek lub z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.

Dlatego linezolid należy stosować z wyjątkową ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych dializie i tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Obecnie nie ma doświadczenia w stosowaniu linezolidu u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otniczej (CAPD) lub alternatywnym metodom leczenia niewydolności nerek (poza hemodializą).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Jednak dane kliniczne są ograniczone, dlatego u tych pacjentów linezolid należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Wskazówki dotyczące stosowania.

Lek jest dostępny w jednorazowych workach do infuzji gotowych do użycia. Bezpośrednio przed zastosowaniem należy wyjąć worek z lekiem z opakowania wtórnego (folii metalizowanej) i dokonać wizualnej kontroli roztworu pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych; przez około 1 minutę należy uciskać worek, aby upewnić się o jego integralności. W przypadku wycieku roztwór nie powinien być stosowany, ponieważ może być naruszona jego sterylność. Odpady z niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami. Infuzję dożylną prowadzi się przez 30–120 minut.

Nie wolno podłączać worków do infuzji szeregowo! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

Przy jednoczesnym podawaniu tego leku z innymi lekami każdy lek należy podawać oddzielnie zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego leku. W przypadku stosowania jednego systemu dożylnego do sekwencyjnego podawania kilku leków system ten należy przemyć roztworem do infuzji zgodnym z linezolidem i z innym lekiem podawanym przez ten system, zarówno przed jak i po podaniu linezolidu do infuzji dożylnej.

Roztwory do infuzji zgodne: 0,9 % roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringer’a mlekowego do wstrzykiwań.

Główne przypadki niezgodności. Obserwowano niezgodność fizyczną, gdy linezolid podawano dożylne przez rozgałęzienie typu Y jednocześnie z następującymi lekami: amfoterycyna B, chlorowodorek chloropromazyny, diazepan, pentamidyna izotionian, erytromycyna lakcjobionian, fenytoina sodowa oraz trimetoprym/sulfametoksazol. Ponadto linezolid do stosowania dożylnej był chemicznie niezgodny z ceftriaksonem sodowym.

Dzieci.

Stosuje się od pierwszych dni życia.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin codziennie obserwuje się wyższą ekspozycję systemową leku w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie oczekuje się jednak nadmiernej kumulacji leku w organizmie przy takim dawkowaniu w pierwszym tygodniu życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu linezolidu w pierwszych 7 dniach życia) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat podawanie linezolidu w dawce 10 mg/kg co 8 godzin codziennie zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy podawaniu leku w dawce 600 mg dwa razy dziennie.

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących linezolid w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie będzie obserwowana taka sama ekspozycja jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydot.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem działań wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas zabiegów dializy otniczej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Podana informacja opiera się na danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych, podczas których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki leku Linezolid-Novofarm przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) oraz wymioty (4,0%). Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych lekiem.

Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana – nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; nieczęsto – zapalenie pochwy; rzadko – kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudomembranozny*.

Układ krwionośny i chłonny: często – anemia*†; nieczęsto – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; rzadko – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia sidersztalna*.

Układ odpornościowy: częstość nieznana – anafilaksja.

Przemiana materii i zaburzenia odżywiania: nieczęsto – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny smak), zawroty głowy; nieczęsto – drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Oczy: nieczęsto – zamazanie widzenia*; rzadko – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażenia wzrokowego*, zaburzenia postrzegania kolorów*.

Ucho i równowaga: nieczęsto – szumy w uszach.

Serce: nieczęsto – zaburzenia rytmu serca (tachykardia).

Układ naczyniowy: często – nadciśnienie tętnicze; nieczęsto – przejściowy napad niedokrwienny, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Układ pokarmowy: często – biegunka, nudności, wymioty, lokalny lub ogólny ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, niestrawność; nieczęsto – zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, wzdęcia brzucha, suchość w ustach, zapalenie języka, częste luźne stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadko – wybielanie powierzchni zębów.

Układ wątrobowo-żółciowy: często – odchylenia od normy wskaźników czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; nieczęsto – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Skóra i tkanka podskórna: często – swędzenie, wysypka; nieczęsto – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana – pęcherzowe zmiany skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Układ moczowy: często – podwyższenie poziomu mocznika we krwi; nieczęsto – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe: nieczęsto – zaburzenia pochwowo-waginalne.

Zaburzenia ogólne i miejsce podania: często – gorączka, ból lokalny; nieczęsto – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania. Biochemia: często – podwyższenie dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie potasu lub bikarbonianu; nieczęsto – podwyższenie sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie chlorów. Hematologia: często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby czerwonych krwinek, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek; nieczęsto – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W programie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use) z udziałem pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u tych leczonych przez > 28 dni.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem linezolidu, które rzadko były oceniane jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienny oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne, podczas stosowania linezolidu, niezwyrodniałego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy przyjmują insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów otrzymujących linezolid w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Zawartość worka należy użyć natychmiast po otwarciu.

Niezgodność. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

300 ml w worku; 1 worek w opakowaniu foliowym z powłoką metalizowaną.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Novofarm-Biosynteza”.

Miejsce produkcji i adres działalności. Ukraina, 11700, obwód żytomierski, rejon zwiahelski, miasto Zwiahel, ul. Żytomierska 38.