Linezolid-Novofarm

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LINEZOLID-NOVOFARM (LINEZOLID-NOVOFARM)

Composición:

principio activo: linezolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid;

excipientes: citrato sódico dihidrato; ácido cítrico anhidro; glucosa monohidrato; hidróxido sódico; ácido clorhídrico concentrado; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente incolora o amarilla.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Características generales.

Linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos: los oxazolidinonas. Muestra actividad in vitro frente a bacterias grampositivas aeróbicas y microorganismos anaeróbicos. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de la subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente según las especies, por lo que es recomendable consultar información local sobre resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si el nivel de resistencia microbiana local es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, es dudosa, se debe consultar con un especialista.

Microorganismos sensibles

Microorganismos aeróbicos grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Microorganismos anaeróbicos grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

* La eficacia clínica se ha demostrado para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar su eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de linezolid difiere del de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) muestran que linezolid generalmente es activo frente a microorganismos resistentes a uno o varios otros grupos de agentes antimicrobianos. La resistencia a linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

Linezolid es una sustancia farmacológicamente activa que se metaboliza a derivados inactivos.

Absorción

Linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la dosis, y la biodisponibilidad absoluta del medicamento es de aproximadamente el 100 %. Por tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

Linezolid puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmáx disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios farmacocinéticos muestran que linezolid se distribuye rápidamente a tejidos bien perfundidos. Aproximadamente el 31 % de linezolid se une a proteínas plasmáticas, sin dependencia de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos adultos es de media entre 40 y 50 L.

Se han medido concentraciones de linezolid en diversos fluidos en estudios de fase 1 con un número limitado de participantes tras administraciones múltiples. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración en sudor y en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolino, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito de ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. No obstante, las vías metabólicas de linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

La depuración extrarrenal representa aproximadamente el 65 % de la depuración total de linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. La depuración renal media de linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular neta. Linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en la depuración al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de una menor depuración renal y extrarrenal del fármaco a concentraciones más elevadas. Sin embargo, esta diferencia en la depuración fue mínima y no afectó significativamente al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos principales metabolitos de linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación en aquellos con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de linezolid y sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRTE) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IRTE, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzan concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, debe considerarse cuidadosamente la conveniencia de usar linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos derivados de la acumulación de estos metabolitos. Tanto linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de linezolid no se modificó en 7 pacientes con disfunción hepática de leve a moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). Con base en los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de ciertos microorganismos en las siguientes afecciones:

• neumonía nosocomial;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas con pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a meticilina) o por Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. Linezolid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión;
• infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• infecciones resistentes a vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas con bacteriemia.

Linezolid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o identificación de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento específico frente a gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al principio activo y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Linezolid no debe administrarse a pacientes que estén tomando medicamentos inhibidores de la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la suspensión de estos medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa y monitorización de la presión arterial, linezolid no debe administrarse a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concomitantes o que estén tomando los siguientes medicamentos:

• hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma de células cromafines (carcinoide), tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
• inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT1 (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con el medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción y de seguridad del medicamento, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que presentan riesgos específicos debido a la inhibición de la MAO. Por tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda a menos que sea posible una observación cuidadosa y monitorización del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos con presión arterial normal, linezolid incrementa el aumento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un incremento promedio de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg, en comparación con incrementos de 11–15 mm Hg con linezolid solo, 14–18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos, y 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo fármacos dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se usan en combinación con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Las interacciones potenciales entre linezolid y la dexmetorfana fueron estudiadas en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dexmetorfana (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dexmetorfana no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, agitación, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Experiencia postcomercialización: se recibió un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dexmetorfana; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid junto con medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), se han notificado casos de síndrome serotoninérgico. Por tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes el tratamiento con linezolid y medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo es necesario evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (como quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

Linezolid no sufre transformaciones metabólicas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por tanto, no se espera que linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por el CYP450.

Rifampicina

El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de linezolid fue estudiado en 16 voluntarios sanos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC de linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica son desconocidos.

Warfarina

Al añadir warfarina al tratamiento estable con linezolid, se observó una reducción media del 10 % en el valor máximo promedio de la INR (Índice Normalizado Internacional) durante la administración concomitante, mientras que el AUC de la INR disminuyó un 5 %. No hay suficientes datos en pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar la relevancia clínica de estos resultados.

Antibióticos

Aztreonam. La farmacocinética de linezolid y aztreonam no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Gentamicina. La farmacocinética de linezolid o gentamicina no se modifica cuando se administran conjuntamente.

Estudios in vitro demostraron efectos aditivos o indiferentes entre linezolid y vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina y estreptomicina.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administre conjuntamente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Miéresis

Se han notificado casos de mielosupresión (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes durante el tratamiento con linezolid. En tales casos, tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos alterados volvieron a los niveles previos al inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis o no), puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del hemograma en los siguientes pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formes de la sangre o afectar negativamente el número o la función de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El linezolid debe administrarse a estos pacientes solo bajo estricto control de los niveles de hemoglobina, hemograma completo y, si es posible, recuento de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielosupresión significativa, el tratamiento debe interrumpirse, salvo que se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo y se deben implementar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar semanalmente un monitoreo de los parámetros del hemograma completo (incluyendo niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis de sangre.

En estudios con uso compasivo de medicamentos no registrados, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes con mayor frecuencia requirieron transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de anemia sideroblástica en el período poscomercialización. Entre los casos con información disponible sobre el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente o parcialmente con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo tratado con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio. Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgos predominante 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o sin microorganismos detectados al inicio (razón de riesgos predominante 2,48; intervalo de confianza del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del medicamento investigado. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo si no hay otras opciones terapéuticas disponibles (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento concomitante para la infección gramnegativa.

Diárea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluido el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. Por tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluido el linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que presenten síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como consecuencia de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso del medicamento durante más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Salvo que sea posible monitorear al paciente por posibles aumentos de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o con el uso concomitante de medicamentos tales como simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, norepinefrina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido notificaciones espontáneas de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)). Por tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), salvo que el uso tanto del linezolid como del medicamento serotoninérgico sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hipertemia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno u otro medicamento. Tras la interrupción del medicamento serotoninérgico, puede presentarse síntomas de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. Estos casos se relacionaron principalmente con tratamientos de más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes debe recomendarse informar sobre la aparición de síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de partes del campo visual. En tales casos, se recomienda una evaluación urgente y derivación a un oftalmólogo si es necesario. Si un paciente recibe linezolid durante más de 28 días recomendados, debe realizarse un control visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar con el uso de linezolid en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento antibacteriano para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes tratados con linezolid. En la mayoría de los casos, se identificó como factor de riesgo antecedentes de convulsiones. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

El linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, en las dosis empleadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción y de seguridad del linezolid, los datos sobre su uso en enfermedades principales y/o con medicamentos que puedan conllevar riesgos debido a la inhibición de la MAO son muy limitados. Por tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda si no es posible un monitoreo estrecho del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

Notificaciones poscomercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo y reversible de la MAO, en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, los pacientes diabéticos deben ser advertidos sobre la posible reacción hipoglucemiante durante el tratamiento.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o interrumpir el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)

En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso desenlace letal. Se recomienda un control regular del nivel de sodio en suero en personas de edad avanzada, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH durante el tratamiento. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el medicamento y deben tomarse medidas de soporte adecuadas.

Superinfección

El impacto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado durante ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede ocasionalmente provocar el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis asociada al medicamento. En caso de superinfección durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas.

Grupos de pacientes especiales

El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (ver sección «Posología y forma de administración»).

El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función reproductiva

El linezolid redujo la fertilidad y causó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente equivalentes a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres es desconocido.

Ensayos clínicos

La seguridad y eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas.

Los ensayos clínicos controlados no incluyeron pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Sustancias auxiliares

1 ml de solución contiene 45,7 mg (es decir, 13,7 g/300 ml) de glucosa. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes con diabetes mellitus u otras condiciones relacionadas con intolerancia a la glucosa.

1 ml de solución contiene 0,38 mg (114 mg/300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo. Los datos sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El linezolid no debe usarse durante el embarazo, salvo que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia. Los estudios en animales han mostrado que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante todo el período de tratamiento con linezolid.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o síntomas de alteración visual durante el tratamiento con linezolid (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») y se les debe recomendar no conducir vehículos ni operar maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

La duración del tratamiento depende del agente causal, la localización y la gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica.

Las recomendaciones sobre la duración de la terapia que se indican a continuación se utilizaron en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. La seguridad y eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días no han sido estudiadas.

No se requiere un aumento de las dosis recomendadas ni de la duración del tratamiento en los casos de infecciones acompañadas de bacteriemia.

Los pacientes cuyo tratamiento se inició con linezolid para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con linezolid para administración oral. En tal caso, no se requiere ajuste de la dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Las recomendaciones sobre la dosificación según las indicaciones se indican en la tabla siguiente.

* Recién nacidos < 7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros con edad < 7 días (< 34 semanas de gestación) presentan menores valores de aclaramiento sistémico de linezolid y mayores valores de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños menores de 1 año. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica insuficiente al medicamento, se puede considerar la posibilidad de administrar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

** El linezolid se administra en otra forma farmacéutica con posibilidad de dosificación adecuada.

Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Uso en pacientes con insuficiencia renal (especialmente con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). No se requiere ajuste de dosis. Debido al significado clínico desconocido de concentraciones elevadas (hasta 10 veces) de dos metabolitos principales del linezolid en pacientes con insuficiencia renal grave, el linezolid debe administrarse con especial precaución en estos pacientes y únicamente cuando se considere que el beneficio esperado supera el riesgo. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de tres horas, el linezolid debe administrarse a los pacientes sometidos a este tratamiento después de la hemodiálisis. Los principales metabolitos del linezolid se eliminan parcialmente mediante hemodiálisis, pero las concentraciones de estos metabolitos tras la diálisis siguen siendo considerablemente más altas que las observadas en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada.

Por tanto, el linezolid debe administrarse con especial precaución a pacientes con insuficiencia renal grave sometidos a diálisis, y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Actualmente no existe experiencia en el uso de linezolid en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC) ni en otros métodos alternativos de tratamiento de la insuficiencia renal (excepto hemodiálisis).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis. Sin embargo, los datos clínicos son limitados, por lo que se recomienda administrar linezolid a estos pacientes únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Instrucciones de uso.

El medicamento se presenta en bolsas para infusión de un solo uso, listas para su empleo. Inmediatamente antes de su uso, retire la bolsa con el medicamento del envase secundario (bolsa con revestimiento metálico) y realice una inspección visual del medicamento para detectar la presencia de inclusiones mecánicas; presione la bolsa durante aproximadamente 1 minuto para asegurarse de su integridad. Si la bolsa está filtrando, la solución no debe utilizarse, ya que podría haberse comprometido su esterilidad. Los restos de solución no utilizada deben eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes. La infusión intravenosa debe administrarse durante 30–120 minutos.

No se deben conectar bolsas de infusión en serie! No se deben añadir otros medicamentos a esta solución.

Cuando se administre simultáneamente este medicamento con otros fármacos, cada uno debe administrarse por separado según la dosis recomendada y la vía de administración de cada medicamento. Si se utiliza un sistema intravenoso único para la administración secuencial de varios fármacos, el sistema debe lavarse con una solución de infusión compatible con el linezolid y con el otro medicamento que se administre a través del mismo sistema, antes y después de la infusión de linezolid.

Soluciones de infusión compatibles: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, solución inyectable de dextrosa al 5 %, solución inyectable de Ringer lactato.

Casos principales de incompatibilidad. Se ha observado incompatibilidad física cuando el linezolid se administró por vía intravenosa a través de un conector en Y simultáneamente con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina clorhidrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim/sulfametoxazol. Además, el linezolid para administración intravenosa fue químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

Pacientes pediátricos.

Se puede administrar desde los primeros días de vida.

En recién nacidos menores de 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, se observa una exposición sistémica más alta durante el primer día tras el nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva del medicamento con esta dosificación durante la primera semana de vida del neonato (debido al rápido aumento del aclaramiento del linezolid durante los primeros 7 días de vida) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración de linezolid a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben linezolid a una dosis de 600 mg cada 12 horas, se observará la misma exposición que en adultos que reciben la misma dosis.

Sobredosis.

No existe antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas de apoyo para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La información indicada se basa en datos obtenidos durante estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas de linezolid durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,4 %), cefalea (6,5 %), náuseas (6,3 %) y vómitos (4,0 %). Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del medicamento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas provocadas por el medicamento.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia desconocida – no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Infecciones e infestaciones: frecuente – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuente – vaginitis; rara – colitis asociadas con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: frecuente – anemia*†; poco frecuente – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; rara – pancitopenia*; frecuencia desconocida – mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuente – hiponatremia; frecuencia desconocida – acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos: frecuente – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuente – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuente – convulsiones*, hipestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Trastornos oculares: poco frecuente – visión borrosa*; rara – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuente – acúfenos.

Trastornos cardíacos: poco frecuente – arritmia (taquicardia).

Trastornos vasculares: frecuente – hipertensión arterial; poco frecuente – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuente – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuente – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad de boca, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambios de color de la lengua; rara – decoloración de la superficie dental.

Trastornos hepatobiliares: frecuente – alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuente – aumento de la bilirrubina total.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuente – prurito, erupción cutánea; poco frecuente – urticaria, dermatitis, sudoración excesiva; frecuencia desconocida – lesiones cutáneas ampollosas, como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Trastornos renales y del sistema urinario: frecuente – aumento de la urea en sangre; poco frecuente – insuficiencia renal, aumento de la creatinina, poliuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuente – alteraciones vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuente – fiebre, dolor localizado; poco frecuente – escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Pruebas de laboratorio. Bioquímica: frecuente – aumento de la lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o niveles postprandiales (no en ayunas) de glucosa, disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato; poco frecuente – aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros. Hematología: frecuente – aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o recuento de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuente – aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† Durante estudios clínicos controlados, en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, el 2,0 % de los pacientes presentaron anemia. En un programa de uso compasivo con medicamento no registrado, con participación de pacientes con infecciones que ponían en peligro la vida y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos de anemia grave atribuida al medicamento que requirió transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de linezolid que se han evaluado raramente como reacciones graves incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales, al utilizar linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios de hipoglucemia en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso resultado letal.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños. El contenido del sobre debe utilizarse inmediatamente después de su apertura.

Incompatibilidades. Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

300 ml en un sobre; 1 sobre en una bolsa con revestimiento metalizado.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Empresa con responsabilidad limitada «Novofarm-Biosintez».

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ucrania, 11700, región de Zhytomyr, distrito de Zvyagel, ciudad de Zvyagel, calle Zhytomyrska, 38.