Linezolid-Novopharm

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LINEZOLID-NOVOFARM

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid;

eccipienti: citrato di sodio diidrato; acido citrico anidro; glucosio monoidrato; idrossido di sodio; acido cloridrico concentrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore o gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente alla nuova classe di antimicrobici nota come ossazolidinoni. È attivo in vitro contro batteri aerobi Gram-positivi e microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (un componente essenziale del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptococchi di gruppo C, streptococchi di gruppo G.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microrganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in accordo con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello degli altri classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, e streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo contro microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici. La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Linezolid è una sostanza farmacologicamente attiva e viene metabolizzato in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione, e la biodisponibilità assoluta del medicinale è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax si riduce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione di linezolid a stato stazionario in volontari sani adulti è mediamente di 40-50 L.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi in studi di Fase 1 con un numero limitato di partecipanti dopo somministrazione ripetuta. Il rapporto tra concentrazione di linezolid nella saliva e concentrazione nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra concentrazione di linezolid nel sudore e concentrazione nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente chiariti.

Eliminazione

L'eliminazione extrarenale rappresenta circa il 65% dell'eliminazione totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovata nell'urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. Il chiarimento renale medio di linezolid è di 40 ml/min, indicativo di una riassorbimento tubulare netto. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità nel chiarimento con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a un chiarimento renale e non renale inferiore a concentrazioni più elevate del farmaco. Tuttavia, questa differenza nel chiarimento è stata minima e non ha influenzato il periodo di emieliminazione apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata studiata anche in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché concentrazioni plasmatiche simili di linezolid sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i suoi due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusa l'infezione del piede diabetico senza osteomielite concomitante, causata da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. Linezolid-Novopharm non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da pressione;
• infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, inclusi casi con batteriemia.

Linezolid-Novopharm non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o rilevamento di un agente patogeno Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al principio attivo e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Linezolid-Novopharm non deve essere somministrato ai pazienti che assumono farmaci inibitori della monoaminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o nei due settimane successive all'assunzione di tali farmaci.

A meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio e controllo della pressione arteriosa, Linezolid-Novopharm non deve essere somministrato a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in trattamento con i seguenti medicinali:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoma a cellule cromaffini, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigini;
• inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolammina), vasopressori (epinefrina, norepinefrina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminoossidasi

Linezolid-Novopharm è un inibitore reversibile non selettivo della monoaminoossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza di Linezolid-Novopharm sono disponibili dati molto limitati sull’uso di Linezolid-Novopharm in pazienti in trattamento concomitante con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di Linezolid-Novopharm in queste condizioni non è raccomandato se non è possibile un rigoroso monitoraggio e controllo del paziente (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad un aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, Linezolid-Novopharm aumenta l’innalzamento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolammina cloridrato. L’assunzione contemporanea di Linezolid-Novopharm con pseudoefedrina o fenilpropanolammina cloridrato determina un aumento della pressione arteriosa sistolica media di 30–40 mmHg rispetto ad un aumento di 11–15 mmHg con Linezolid-Novopharm da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolammina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda un’attenta titolazione dei farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando Linezolid-Novopharm viene usato in combinazione con questi farmaci.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra Linezolid-Novopharm e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a intervalli di 4 ore) in combinazione con Linezolid-Novopharm o senza. In volontari sani che assumevano Linezolid-Novopharm e destrometorfano non sono stati osservati segni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva Linezolid-Novopharm e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di Linezolid-Novopharm in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina - SSRI), sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se la somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento con Linezolid-Novopharm e farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nella sezione «Precauzioni per l’uso».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto Linezolid-Novopharm e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare solo un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (come formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Linezolid-Novopharm non subisce trasformazioni metaboliche tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce le funzioni di nessuno degli isoenzimi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, Linezolid-Novopharm non induce gli isoenzimi del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non è previsto un effetto di Linezolid-Novopharm sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina

L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di Linezolid-Novopharm è stato studiato in 16 volontari sani maschi che hanno ricevuto Linezolid-Novopharm (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto in media i parametri Cmax e AUC di Linezolid-Novopharm rispettivamente del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37). Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin

Aggiungendo warfarin al trattamento con Linezolid-Novopharm allo stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale) durante la somministrazione concomitante, mentre l’AUC dell’INR è diminuita del 5%. I dati sui pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente warfarin e Linezolid-Novopharm non sono sufficienti per valutare la rilevanza clinica di questi risultati.

Antibiotici

Aztreonam. La farmacocinetica di Linezolid-Novopharm e aztreonam non cambia quando somministrati contemporaneamente.

Gentamicina. La farmacocinetica di Linezolid-Novopharm o gentamicina non cambia quando somministrati contemporaneamente.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra Linezolid-Novopharm e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessario aggiustare la dose di Linezolid-Novopharm quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Miélosoppressione

Sono stati segnalati casi di miélosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. In tali casi, dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata del trattamento. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid può essere associato a un rischio più elevato di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a dialisi o meno) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio dell'emocromo è necessario in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che assumono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sulla funzionalità delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento supera i 10–14 giorni. L'uso del linezolid per il trattamento di tali pazienti è consigliabile solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell'emocromo completo e, se possibile, del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata miélosoppressione, il trattamento deve essere interrotto. L'eccezione si applica solo nei casi in cui la prosecuzione del trattamento sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri ematici e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare un monitoraggio settimanale dei parametri ematici (inclusi i livelli di emoglobina, il conteggio delle piastrine, il numero totale dei leucociti e la formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori iniziali dell'emocromo.

Negli studi con farmaco non registrato utilizzati in programmi di uso compassionevole, in un gruppo di pazienti che hanno ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un'aumentata frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono state segnalate anche forme di anemia che richiedono trasfusione nel periodo post-marketing. Tale anemia si verifica più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-marketing. Tra i casi per cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l'anemia.

Bilancio alterato della mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all'uso di catetere e causate da microrganismi Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate dall'uso di catetere, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio. I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto di rischio prevalente 0,96; intervallo di confidenza 95 %: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi è risultata significativamente più elevata (p=0,0162) nei pazienti con un ulteriore microrganismo o assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di rischio prevalente 2,48; intervallo di confidenza 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da microrganismi Gram-negativi o infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l'infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate all'uso di antibiotici

Durante l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associate all'uso di antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibiotico in corso (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le terapie appropriate. In tali situazioni, è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

Sono stati segnalati casi di acidosi lattica durante il trattamento con linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di insorgenza di acidosi lattica, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A seguito di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Questi effetti sono più comuni con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Tranne nei casi in cui sia possibile un monitoraggio del paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o assunzione concomitante di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) o agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninica

Sono state segnalate spontaneamente casi di sindrome serotoninica associata all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), tranne nei casi in cui l'uso sia strettamente necessario. In tali casi, il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare sintomi di sindrome serotoninica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e neurite ottica, talvolta progredita alla perdita della vista, in pazienti trattati con linezolid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, è raccomandato un esame oculistico urgente, eventualmente con invio all'oculista. Nei pazienti che assumono linezolid per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di insorgenza di neuropatia periferica o del nervo ottico, è necessario valutare i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di neuropatie può aumentare nei pazienti trattati con linezolid che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia antitubercolare con farmaci antibatterici.

Convulsioni

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti trattati con linezolid. Nella maggior parte dei casi, un fattore di rischio riportato era la storia pregressa di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori della monoamino ossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della monoamino ossidasi (MAO). Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetti antidepressivi. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull'uso del linezolid per il trattamento della malattia di base e/o l'uso concomitante di farmaci che possono comportare rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso del linezolid in tali condizioni non è raccomandato se non è possibile un attento monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si raccomanda di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Segnalazioni nel periodo post-marketing indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale tra linezolid e ipoglicemia, i pazienti diabetici devono essere avvertiti della potenziale reazione ipoglicemica durante il trattamento.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere il farmaco ipoglicemizzante orale, l'insulina o il linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi, i sintomi e i segni includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e addirittura esito fatale. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con il farmaco. Se compaiono segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere il farmaco e adottare misure di supporto appropriate.

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla flora microbica normale non è stato studiato durante le sperimentazioni cliniche.

L'uso di antibiotici può occasionalmente portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti trattati con linezolid alle dosi raccomandate negli studi clinici ha sviluppato candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate le misure appropriate.

Gruppi di pazienti particolari

L'uso del linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso del linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche nei parametri della qualità dello sperma in ratti maschi sani adulti a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali cambiamenti erano reversibili. L'effetto potenziale del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini non è noto.

Sperimentazioni cliniche

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza d'uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Sostanze ausiliarie

1 ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g/300 ml) di glucosio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate a intolleranza al glucosio.

1 ml di soluzione contiene 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Uso durante la gravidanza. I dati sull'uso del linezolid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Il linezolid non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Uso durante l'allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con linezolid.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini o sintomi di alterazione della vista durante l'assunzione di linezolid (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati») e devono essere consigliati di non guidare veicoli a motore né di usare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, tuttavia ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza ed efficacia dell'uso di Linezolid-Novopharm per oltre 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti che iniziano il trattamento con Linezolid-Novopharm per infusione endovenosa possono passare al trattamento con Linezolid-Novopharm per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

Indicazioni	Dosaggio e modalità di somministrazione		Durata raccomandata del trattamento (giorni consecutivi)
	Pazienti pediatrici* (dalla nascita fino a 11 anni)	Adulti e bambini (dai 12 anni in su)
Pneumonia nosocomiale	10 mg/kg per via endovenosa o per os** ogni 8 ore	600 mg per via endovenosa o per os** ogni 12 ore	10–14
Pneumonia non ospedaliera (in particolare forme associate a batteriemia)
Infezioni complicate della cute e dei suoi annessi
Infezioni causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, inclusi i casi con batteriemia	10 mg/kg per via endovenosa o per os** ogni 8 ore	600 mg per via endovenosa o per os** ogni 12 ore	14–28
Infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi	Bambini sotto i 5 anni: 10 mg/kg per os** ogni 8 ore. Bambini tra i 5 e gli 11 anni: 10 mg/kg per os** ogni 12 ore	Adulti: 400 mg per os** ogni 12 ore. Bambini dai 12 anni: 600 mg per os** ogni 12 ore	10–14

* Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori di clearance sistemica di linezolid più bassi e valori di AUC più elevati rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e dei bambini di età fino a 1 anno. Il trattamento di tali neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, si può prendere in considerazione l'uso della dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

** Il linezolid è disponibile in un'altra forma farmaceutica con dosaggio appropriato.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione posologica per questi pazienti.

Uso nei pazienti con insufficienza renale (in particolare con clearance della creatinina < 30 ml/min). Non è richiesta alcuna correzione posologica. Tuttavia, poiché il significato clinico dell'aumento delle concentrazioni (fino a 10 volte) di due principali metaboliti del linezolid nei pazienti con grave insufficienza renale non è noto, il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela in tali pazienti e solo quando si ritiene che il beneficio atteso superi il rischio. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato entro 3 ore di emodialisi durante una sessione di 3 ore, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo la fine della seduta di emodialisi. I principali metaboliti del linezolid vengono in parte rimossi mediante emodialisi, ma le concentrazioni di tali metaboliti dopo la dialisi rimangono comunque significativamente più elevate rispetto a quelle osservate in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata.

Pertanto, il linezolid deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con grave insufficienza renale in trattamento dialitico, e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Attualmente non esiste esperienza nell'uso del linezolid in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) o ad altre modalità di trattamento dell'insufficienza renale (esclusa l'emodialisi).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è richiesta alcuna correzione posologica. Tuttavia, i dati clinici sono limitati, pertanto si raccomanda di utilizzare il linezolid in questi pazienti solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Istruzioni per l'uso.

Il medicinale è disponibile in sacche monouso pronte all'uso per infusione. Immediatamente prima dell'uso, rimuovere la sacca contenente il medicinale dall'imballaggio secondario (sacchetto con rivestimento metallico) ed eseguire un controllo visivo del prodotto per verificare la presenza di inclusioni meccaniche; premere la sacca per circa 1 minuto per assicurarsi della sua integrità. Se la sacca perde, la soluzione non deve essere utilizzata poiché la sterilità potrebbe essere compromessa. I residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le normative vigenti. L'infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo compreso tra 30 e 120 minuti.

Non collegare mai in serie le sacche per infusione! Non aggiungere altri medicinali a questa soluzione.

Quando questo medicinale viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, ciascun prodotto deve essere somministrato separatamente secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione specifica per ciascun medicinale. Quando si utilizza lo stesso sistema endovenoso per la somministrazione sequenziale di più farmaci, il sistema deve essere lavato con una soluzione per infusione compatibile con il linezolid e con l'altro medicinale somministrato attraverso lo stesso sistema, sia prima che dopo la somministrazione del linezolid per infusione endovenosa.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione fisiologica allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezione, soluzione al 5 % di destrosio per iniezione, soluzione di Ringer lattato per iniezione.

Principali casi di incompatibilità. Sono state osservate incompatibilità fisiche quando il linezolid è stato somministrato per via endovenosa attraverso un connettore a Y contemporaneamente ai seguenti medicinali: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, il linezolid per somministrazione endovenosa è risultato chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Pediatria.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, il clearance sistemico del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Pertanto, nei neonati che ricevono il medicinale alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un'esposizione sistemica più elevata nel primo giorno di vita. Tuttavia, non si prevede un'eccessiva cumulazione del farmaco durante la prima settimana di vita (a causa dell'aumento rapido del clearance del linezolid nei primi 7 giorni di vita) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione di linezolid alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un'esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti con la stessa dose. Pertanto, negli adolescenti che ricevono linezolid alla dose di 600 mg ogni 12 ore, si osserverà un'esposizione analoga a quella dei pazienti adulti che assumono il medicinale alla stessa dose.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico unitamente a misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non sono disponibili dati sull'eliminazione del linezolid durante procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. I due principali metaboliti del linezolid vengono anch'essi rimossi mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti durante studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di Linezolid-Novopharm per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse indotte dal farmaco.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota – non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Infezioni e infestazioni: comune – candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni fungine; non comune – vaginite; raro – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emopoietico e linfatico: comune – anemia*†; non comune – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Metabolismo e nutrizione: non comune – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichici: comune – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non comune – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Organi della vista: non comune – offuscamento della vista*; raro – difetto del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della sensazione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: non comune – acufene.

Sistema cardiaco: non comune – aritmia (tachicardia).

Sistema vascolare: comune – ipertensione arteriosa; non comune – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stipsi, dispepsia; non comune – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: comune – alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non comune – aumento della bilirubina totale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – prurito, eruzione cutanea; non comune – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della pelle, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Apparato renale e urinario: comune – aumento dell’azoto ureico nel sangue; non comune – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – disturbi vulvovaginali.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comune – febbre, dolore localizzato; non comune – brividi, affaticamento, dolore nel sito di iniezione, sete.

Esami di laboratorio. Chimica clinica: comune – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinfosfochinasi, della lipasi, dell’amilasi o del livello postprandiale (non a digiuno) di glucosio, riduzione delle proteine totali, dell’albumina, del sodio e del calcio, aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato; non comune – aumento del sodio o del calcio, riduzione del glucosio non a digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri. Ematologia: comune – aumento del numero di neutrofili o eosinofili, riduzione dell’emoglobina, dell’ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non comune – aumento del numero di reticolociti, riduzione del numero di neutrofili.

* Vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

** Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. In un programma di uso compassionevole con farmaco non registrato, che ha coinvolto pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo l’assunzione di linezolid per un periodo ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra i casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusioni di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Le reazioni avverse associate all’uso di linezolid, valutate raramente come reazioni gravi: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali, a seguito dell’uso di linezolid, un inibitore non selettivo dell’MAO a azione reversibile. L’assunzione di alcuni inibitori dell’MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. Nei casi descritti, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e addirittura esito fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini. Il contenuto della busta deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

Incompatibilità. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento.

300 ml in una busta; 1 busta in un sacchetto con rivestimento metallico.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Novopharm-Biosintez».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Ucraina, 11700, Oblast’ di Žytomyr, distretto di Zvyagel’, città di Zvyagel’, via Žytomyrs’ka, 38.