Линезолид крка

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Линезолид КРКА (Linezolid KRKA)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 мл раствора содержит 2 мг линезолида; 300 мл раствора для инфузий в системе содержит 600 мг линезолида;

вспомогательные вещества: натрия цитрат дигидрат, кислота лимонная, глюкозы моногидрат, кислота соляная*, натрия гидроксид*, вода для инъекций.

* Используются в производственном процессе для установления рН раствора в пределах 4,6–5,2.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор от жёлтого до жёлто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Другие антибактериальные средства. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Линезолид — это антибактериальный препарат.

Известно о тщательном исследовании интервала QT с помощью сравнения линезолида и плацебо при однократном применении линезолида в дозе 600 мг в виде 1-часовой внутривенной инфузии; однократно в дозе 1200 мг в виде 1-часовой внутривенной инфузии, а также вводили плацебо и однократную пероральную дозу линезолида для сравнения. При введении линезолида в дозах 600 мг и 1200 мг не выявлено значительного его влияния на интервал QT при максимальной концентрации линезолида в плазме крови в любое другое время.

Фармакокинетика.

Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного перорального и внутривенного применения линезолида приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых

1AUC для одноразовой дозы = AUC0-∞; для многократной дозы = AUC0-τ.

2Данные, нормализованные до дозы 375 мг.

3Данные, нормализованные до дозы 625 мг, внутривенная доза вводилась с помощью инфузии продолжительностью 0,5 часа.

Cmax – максимальная концентрация препарата в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация препарата в плазме крови; Tmax – время достижения Cmax; AUC – площадь под кривой «концентрация-время»; t1/2 – период полувыведения; CL – системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после применения перорально. Cmax в плазме крови достигаются примерно через 1–2 часа после применения, а абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, и Cmax снижается приблизительно на 17 % при применении линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0‑∞, подобна в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Приблизительно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.

Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы I после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови – 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии приблизительно 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % – в виде метаболита В и 10 % – в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале почти не определяется, тогда как приблизительно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % – в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• госпитальная пневмония;

• внебольничная пневмония;

• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae (лайнезолид не изучался при лечении язвенных пролежней);

• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;

• инфекции, резистентные к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к лайнезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Препарат Лайнезолид КРКА не следует применять пациентам, которые принимают другие лекарственные средства, ингибирующие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, препарат Лайнезолид КРКА не следует назначать пациентам со следующими сопутствующими клиническими состояниями или при одновременном приёме нижеперечисленных препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;

• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), меперидин или буспион.

Следует прекратить грудное вскармливание во время применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Лайнезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и в исследованиях безопасности лайнезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении лайнезолида у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые создают определённые риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение лайнезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением лайнезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Совместное введение лайнезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только лайнезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении лайнезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия лекарственных средств изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с лайнезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших лайнезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт пострегистрационного применения: получено одно сообщение о развитии симптомов, схожих с серотониновым синдромом, у пациента, принимавшего лайнезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения лайнезолида в сочетании с серотонинергическими препаратами, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как лайнезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших лайнезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значимого вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно, зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных соевых продуктов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Лайнезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, лайнезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ CYP (например, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Аналогично, лайнезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния лайнезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику лайнезолида изучалось у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которые принимали лайнезолид по 600 мг дважды в сутки в течение 2,5 суток в комбинации с рифампицином по 600 мг один раз в сутки в течение 8 суток и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC лайнезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения лайнезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО (международного нормализованного отношения) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и лайнезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно существует.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика лайнезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика лайнезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы лайнезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о развитии миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимавших линезолид. После отмены линезолида показатели изменённых параметров крови возвращались к значениям, наблюдавшимся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться повышенным риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (независимо от проведения диализа) и у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжёлой формой почечной недостаточности или пациенты со средней и тяжёлой формами печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов рекомендуется только при условии тщательного контроля уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии считается абсолютно необходимым. В таких ситуациях требуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применение соответствующих стратегий лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развёрнутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

У группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось увеличение частоты развития тяжёлой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. Случаи анемии, требующей переливания крови, также сообщались в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Также зарегистрированы случаи сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично восстанавливались в результате лечения анемии или даже без лечения.

Летальность у пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжёлыми внутрипросветными инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение смертности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором, повлиявшим на показатель смертности, была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне. Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими (преобладающее отношение 0,96; 95 % доверительный интервал 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преобладающее отношение 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с подтверждённой или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких случаях необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которой может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При подозрении на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждении этого диагноза, необходимо прекратить лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, угнетающих перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентом на предмет возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременно с такими лекарственными средствами, как: прямые и непрямые симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Лактоацидоз

При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии лактоацидоза необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белка. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС) и опиоиды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивных функций, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами, способствующими развитию рабдомиолиза. При появлении признаков или симптомов рабдомиолиза необходимо прекратить применение линезолида и начать соответствующую терапию.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

Гипонатриемия и/или СНСАДГ наблюдались у некоторых пациентов, принимавших линезолид. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например, у пожилых людей или других пациентов, принимавших лекарственные средства, которые могут снизить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид).

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

У пациентов, принимавших линезолид, наблюдалось развитие периферической нейропатии, а также нейропатии и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения. Большинство таких пациентов получали лечение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечёткость зрения или выпадение части поля зрения. В таких случаях рекомендуется срочно провести осмотр у офтальмолога, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможное увеличение рисков развития нейропатии при применении линезолида для лечения пациентов, которые проходят или недавно получали терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулёза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, принимавших линезолид. В большинстве случаев отмечался такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы МАО

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не оказывает угнетающего действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида пациентам с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определённые риски в результате ингибирования МАО. Поэтому, если невозможно проводить тщательное наблюдение за пациентом, применение линезолида не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью рекомендуется только в случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента нет.

Нарушение фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, которые ожидаются у людей. Эти изменения были обратимыми. Возможность влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестна.

Исследования

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

Опыт применения линезолида для лечения пациентов с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжёлыми ожогами или гангреной ограничен.

Вспомогательные вещества

300 мл раствора содержит 13,7 г глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом.

300 мл раствора также содержит 114 мг натрия (5 ммоль). Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Недостаточно данных о применении линезолида беременным женщинам. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Период лактации. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, необходимо прекратить грудное вскармливание на период лечения линезолидом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупредить пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приёма линезолида и рекомендовать им ограничить управление автомобилем и работу с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Перед применением препарата следует провести кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения препарата Линезолид КРКА в виде внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение препаратом Линезолид КРКА для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по продолжительности лечения, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется увеличение рекомендуемых доз или продолжительности лечения при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

Таблица 2

*Новорождённые < 7 дней. У большинства недоношенных новорождённых в возрасте < 7 дней (< 34 недели гестации) системный клиренс линезолида ниже, а показатели AUC выше, чем у большинства доношенных новорождённых и детей старшего возраста. Лечение таких новорождённых следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. У новорождённых с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

**Применять препарат в другой лекарственной форме.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью (в частности, со скоростью клиренса креатинина < 30 мл/мин)

Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью, причём их накопление усиливается при более тяжёлой степени почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигаются одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить применение линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов, но концентрации этих метаболитов всё ещё значительно выше после диализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. И линезолид, и его два метаболита выводятся при гемодиализе. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку в течение 3 часов после введения препарата примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому линезолид следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендации по применению. Предназначено для однократного использования. Непосредственно перед применением удалить защитную фольгированную упаковку и провести визуальный контроль лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение примерно 1 минуты сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не используют, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Не использовать упаковки, в которых нарушена целостность.

Рекомендуемая доза линезолида — 2 раза в сутки внутривенно.

Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут.

Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно!

При одновременном введении линезолида, раствора для инфузий, с другим лекарственным средством каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов систему до и после введения линезолида, раствора для инфузий, следует промывать инфузионным раствором, совместимым с препаратом Линезолид КРКА и с другим препаратом, вводимым через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций (раствор Хартмана для инъекций).

Основные случаи несовместимости

Наблюдалась физическая несовместимость, когда линезолид, раствор для инфузий, вводили через Y-образный соединитель одновременно с препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидин изотионат, эритромицин лактобионат, фенитоин натрия и сульфаметоксазол/триметоприм. Кроме того, препарат химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Дети.

Применяют с первых дней жизни.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов обеспечивает экспозицию, близкую к той, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорождённых в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в расчёте на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорождённых, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако при таком дозировании не ожидается чрезмерного накопления препарата в организме в течение первой недели жизни ребёнка (вследствие быстро растущего клиренса препарата в первые 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида схожа с таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме препарата в той же дозе.

Передозировка.

Специфический антидот неизвестен.

Случаи передозировки зарегистрированы не были.

При передозировке показано симптоматическое лечение с проведением мер по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида при процедурах перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции

В таблице ниже приведен перечень побочных реакций с указанием частоты их возникновения, полученных в ходе клинических исследований с участием 6000 взрослых пациентов, которые получали рекомендованные дозы препарата Линезолид КРКА в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщали о диарее (8,9 %), тошноте (6,9 %), рвоте (4,0 %) и головной боли (6,5 %). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

1См. раздел «Особенности применения».

2См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

3Частота побочных реакций оценивается с использованием «Правила 3».

4В ходе контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. При применении незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям (compassionate use) у пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, потребовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у пациентов, которые лечились в течение > 28 дней.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После вскрытия: раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре в первичной упаковке после удаления вторичной упаковки. С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, сроки использования и условия хранения являются ответственностью пользователя.

Условия хранения. Хранить в оригинальной (первичной и вторичной) упаковке для защиты от света при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 300 мл в системе для внутривенного введения; по 1 системе для внутривенного введения в пакете из ламинированной фольги; по 1 или 10 пакетов в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.