Linezolid Krka

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Linezolid Krka

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid; 300 ml di soluzione per infusione contengono 600 mg di linezolid;

Eccipienti: citrato di sodio diidrato, acido citrico, glucosio monoidrato, acido cloridrico*, idrossido di sodio*, acqua per preparazioni iniettabili.

* Utilizzati nel processo produttivo per regolare il pH della soluzione tra 4,6 e 5,2.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida incolore fino a gialla o giallo-brunastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri agenti antibatterici. Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Linezolid è un agente antibatterico.

È noto uno studio accurato sull'intervallo QT mediante confronto tra linezolid e placebo dopo somministrazione singola di linezolid in dose di 600 mg tramite infusione endovenosa di 1 ora; singola dose di 1200 mg tramite infusione endovenosa di 1 ora, nonché somministrazione di placebo e dose orale singola di linezolid per confronto. Dopo somministrazione di linezolid alle dosi di 600 mg e 1200 mg, non è stato osservato alcun effetto significativo sul QT all'insorgenza della massima concentrazione plasmatica di linezolid né in qualsiasi altro momento.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici medi di linezolid negli adulti dopo somministrazione singola e multipla orale e endovenosa di linezolid sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) di linezolid negli adulti

1AUC per la dose singola = AUC0-∞; per la dose ripetuta = AUC0-τ.

2Dati normalizzati alla dose di 375 mg.

3Dati normalizzati alla dose di 625 mg, la dose endovenosa è stata somministrata mediante infusione della durata di 0,5 ore.

Cmax – concentrazione massima del farmaco nel plasma; Cmin – concentrazione minima del farmaco nel plasma; Tmax – tempo necessario per raggiungere la Cmax; AUC – area sotto la curva concentrazione-tempo; t1/2 – emivita; CL – clearance sistemica.

Assorbimento

Il linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono circa 1-2 ore dopo l’assunzione e la biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 100%. Pertanto, il linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Il linezolid può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la Cmax aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando il linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l’esposizione totale, valutata tramite l’AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che il linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% del linezolid si lega alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario nei volontari adulti sani è mediamente di 40-50 l.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi in studi di fase I con somministrazione ripetuta di linezolid, su un numero limitato di soggetti. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma è stato di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma è stato di 0,55:1.

Metabolismo

Il linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l’ossidazione dell’anello morfolinico, con la formazione di due derivati inattivi dell’acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell’acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell’idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un processo enzimatico, mentre la formazione del metabolita B avviene tramite un meccanismo non enzimatico che include l’ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che il linezolid viene metabolizzato in misura minima, con un possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici del linezolid non sono stati completamente chiariti.

Eliminazione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale del linezolid. Allo stato stazionario, circa il 30% della dose somministrata viene ritrovato nell’urina come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media del linezolid è di 40 ml/min, indicando un coinvolgimento nel processo di riassorbimento tubulare. Il linezolid nelle feci è quasi assente, mentre circa il 6% della dose somministrata viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l’aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata minima e non ha influenzato significativamente l’emivita apparente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;

• polmonite acquisita in comunità;

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusa l'infezione del piede diabetico senza osteomielite concomitante, causata da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (Linezolid non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito);

• infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;

• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, inclusi episodi associati a batteriemia.

Se i patogeni includono microrganismi Gram-negativi, è clinicamente indicata la terapia combinata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Il medicinale Linezolid Krka non deve essere somministrato ai pazienti che assumono altri medicinali inibitori della monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), o entro 2 settimane dal termine di tali trattamenti.

A meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio e controllo della pressione arteriosa, il medicinale Linezolid Krka non deve essere somministrato ai pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in trattamento con i seguenti farmaci:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di capogiri;
• inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Deve essere interrotto l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoamminoossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della MAO. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid sono stati raccolti dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti in trattamento concomitante con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso del linezolid in tali condizioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio e controllo dello stato del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Potenziali interazioni che determinano aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid aumenta l’innalzamento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica mediamente pari a 30-40 mmHg, rispetto a un aumento di 11-15 mmHg con linezolid da solo, di 14-18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8-11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi di farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in associazione con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Potenziali interazioni farmacologiche sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Dall’esperienza post-marketing: è stato riportato un caso di comparsa di sintomi simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)) e oppioidi, sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene la somministrazione concomitante di questi farmaci sia controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento con linezolid e farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non è un induttore del citocromo P450 (CYP450). Inoltre, il linezolid non inibisce l’attività di isoforme clinicamente rilevanti del CYP (ad esempio 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) nell’uomo. Analogamente, il linezolid non induce gli isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non è previsto alcun effetto del linezolid sulla farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati da questi enzimi principali.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile che hanno assunto linezolid 600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni in combinazione con rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC del linezolid rispettivamente in media del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37). Il meccanismo di tale interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarina. Aggiungendo warfarina a un trattamento con linezolid in stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale), mentre l’AUC dell’INR è diminuita del 5%. I dati disponibili su pazienti che assumevano contemporaneamente warfarina e linezolid sono insufficienti per valutare un eventuale significato clinico.

Antibiotici

Aztreonam. La farmacocinetica del linezolid o dell’aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Antiossidanti

Non è raccomandata alcuna modifica della dose di linezolid quando somministrato in concomitanza con vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche particolari di impiego.

Mielosoppressione

È stato riportato il verificarsi di mielosoppressione (compresi anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. Dopo l’interruzione del linezolid, i parametri ematici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell’inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l’uso del linezolid può comportare un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) e nei pazienti con insufficienza epatica moderata, è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dell’emocromo in questi pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull’attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale o con insufficienza epatica moderata o grave; pazienti il cui trattamento supera i 10-14 giorni. Il linezolid dovrebbe essere utilizzato per il trattamento di tali pazienti solo con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell’emocromo completo e, se possibile, del conteggio delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata mielosoppressione, il trattamento deve essere interrotto. L’unica eccezione è rappresentata dai casi in cui si ritiene assolutamente necessario proseguire la terapia. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri ematici e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dell’emocromo completo (compresi emoglobina, conteggio delle piastrine, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

In un gruppo di pazienti che hanno ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un’incidenza maggiore di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati inoltre segnalati casi di anemia sideroblastica. Tra i casi per cui era noto il tempo di inizio del trattamento, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l’interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente, con o senza trattamento specifico per l’anemia.

Mortalità nei pazienti con infezioni ematiche correlate all’uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi

Disparità nei tassi di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all’uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari correlate all’uso di cateteri, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all’inizio dello studio. I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto di rischio prevalente 0,96; intervallo di confidenza 95%: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con ulteriori microrganismi o in assenza di microrganismi all’inizio dello studio (rapporto di rischio prevalente 2,48; intervallo di confidenza 95%: 1,38–4,46). La maggiore disparità si è verificata durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni da microrganismi Gram-negativi o di infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante confermata o sospetta da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l’infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate all’uso di antibiotici

Durante l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all’uso di antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all’uso di antibiotici, il trattamento con agenti antibatterici (incluso il linezolid) deve essere interrotto e devono essere immediatamente avviate le opportune misure terapeutiche. In tali situazioni, è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Potenziali interazioni che possono causare aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile un attento monitoraggio della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o in concomitanza con farmaci quali: simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio, pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio, epinefrina, noradrenalina), agenti dopaminergici (ad esempio, dopamina, dobutamina).

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica durante il trattamento con linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di acidosi lattica, deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con linezolid.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti collaterali quali acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con un trattamento superiore a 28 giorni.

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninergica associata all’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come gli SSRI) e oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, l’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l’uso di entrambi i farmaci sia di vitale importanza. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni cognitive, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l’interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Rabdomiolisi

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi durante il trattamento con linezolid. Il linezolid deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. In caso di comparsa di segni o sintomi di rabdomiolisi, il trattamento con linezolid deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Iponatriemia e/o SIADH sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con linezolid. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti a rischio di iponatriemia, ad esempio negli anziani o in altri pazienti che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di sodio nel sangue (ad esempio, diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide).

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Nei pazienti trattati con linezolid sono stati osservati sviluppo di neuropatia periferica e neuropatia e neurite del nervo ottico, talvolta progredite fino alla perdita della vista. La maggior parte di tali pazienti aveva ricevuto trattamento per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell’acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame oculistico urgente, se necessario. Se un paziente assume linezolid per oltre i 28 giorni raccomandati, la vista deve essere controllata regolarmente.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio del proseguimento del trattamento con linezolid.

Il rischio di neuropatia può aumentare quando il linezolid viene utilizzato per trattare pazienti che stanno ricevendo o hanno recentemente ricevuto terapia con antibiotici per la tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con linezolid. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della MAO

Il linezolid è un inibitore non selettivo e reversibile della MAO. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non ha effetti inibitori significativi. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono stati ottenuti dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti con malattie di base e/o terapie concomitanti che comportano specifici rischi a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, se non è possibile un rigoroso monitoraggio del paziente, l’uso del linezolid non è raccomandato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Superinfezione

L’effetto del linezolid sulla flora microbica normale non è stato studiato durante i trial clinici.

L’uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, durante gli studi clinici, in circa il 3% dei pazienti trattati con linezolid alle dosi raccomandate è stata osservata la comparsa di candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezione durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Gruppi particolari di pazienti

Il linezolid deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il linezolid deve essere usato nei pazienti con grave insufficienza epatica solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche nei parametri della qualità dello sperma in ratti maschi sani adulti, a livelli di esposizione approssimativamente paragonabili a quelli previsti nell’uomo. Tali alterazioni erano reversibili. Non è noto se il linezolid possa influire sulla funzione riproduttiva maschile nell’uomo.

Studi

La sicurezza e l’efficacia del linezolid con un trattamento superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

L’esperienza nell’uso del linezolid per il trattamento di pazienti con lesioni diabetiche del piede, piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena è limitata.

Componenti ausiliari

300 ml di soluzione contengono 13,7 g di glucosio. Ciò deve essere considerato nel trattamento di pazienti con diabete mellito.

300 ml di soluzione contengono inoltre 114 mg di sodio (5 mmol). Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati sufficienti sull’uso del linezolid in donne in gravidanza. I risultati degli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l’uomo. Il linezolid non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con linezolid.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri o sintomi di alterazione della vista (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati») durante l’assunzione di linezolid e devono essere consigliati di limitare la guida e l’uso di macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione

Prima dell'uso del medicinale è necessario effettuare un test cutaneo per verificare la sensibilità alla linezolid.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linezolid Krka in forma di infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con Linezolid Krka per uso orale. In questo caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica alla terapia.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito si basano su studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid per un periodo superiore a 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate né la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella sottostante.

Tabella 2

*Neonati < 7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età < 7 giorni (< 34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica del linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e dei bambini di età superiore. Il trattamento di tali neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, può essere presa in considerazione l'opzione di utilizzare una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

**Utilizzare una forma farmaceutica alternativa.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale (in particolare con clearance della creatinina < 30 ml/min)

La farmacocinetica del linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti del linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con un grado maggiore di gravità della disfunzione renale. Indipendentemente dalla funzionalità renale, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di linezolid uguali, pertanto non è raccomandata alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l'uso del linezolid nei pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti, ma le concentrazioni di questi metaboliti rimangono comunque significativamente più elevate dopo la dialisi rispetto a quelle osservate nei pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata. Sia il linezolid che i suoi due metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica del linezolid. Poiché circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato durante una sessione di emodialisi di 3 ore, il linezolid deve essere somministrato dopo l'emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati clinici su questo argomento sono limitati; pertanto, si raccomanda di somministrare il linezolid solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Istruzioni per l'uso. Uso monodose. Prima dell'uso, rimuovere la confezione protettiva in foglia e ispezionare visivamente il medicinale per verificare la presenza di particelle estranee; premere il contenitore per circa 1 minuto per assicurarsi della sua integrità. Se il contenitore perde, non utilizzare la soluzione poiché la sterilità potrebbe essere compromessa. I residui di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le normative vigenti. Non utilizzare confezioni con perdita di integrità.

La dose raccomandata di linezolid è di 2 volte al giorno per via endovenosa.

L'infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo compreso tra 30 e 120 minuti.

Non collegare mai i contenitori per infusione in serie!

Quando si somministra contemporaneamente il linezolid, soluzione per infusione, con un altro medicinale, ogni farmaco deve essere somministrato separatamente, secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione specifica per ciascun medicinale.

Quando si utilizza un'unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere lavata con una soluzione per infusione compatibile con Linezolid Krka e con l'altro farmaco somministrato attraverso tale linea, sia prima che dopo la somministrazione del linezolid, soluzione per infusione.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione iniettabile allo 0,9 % di cloruro di sodio, soluzione iniettabile al 5 % di destrosio, soluzione iniettabile di Ringer lattato (soluzione iniettabile di Hartmann).

Principali casi di incompatibilità

È stata osservata incompatibilità fisica quando il linezolid, soluzione per infusione, è stato somministrato contemporaneamente tramite connettore a Y con i seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e sulfametossazolo/trimetoprim. Inoltre, il farmaco è chimicamente incompatibile con il ceftriaxone sodico.

Bambini.

Può essere utilizzato già dai primi giorni di vita.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un'esposizione che si avvicina a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg 2 volte al giorno.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, il clearance sistemico del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un'esposizione sistemica più elevata del farmaco nel primo giorno dopo la nascita. Tuttavia, non si prevede un'accumulo eccessivo del farmaco con questo schema posologico durante la prima settimana di vita del neonato (a causa dell'aumento rapido del clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti con una dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il farmaco alla dose di 600 mg ogni 12 ore, si osserverà la stessa esposizione riscontrata nei pazienti adulti che assumono la stessa dose.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto della filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato entro 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull'eliminazione del linezolid durante procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due metaboliti primari del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Nella tabella seguente è riportato un elenco di effetti indesiderati con la relativa frequenza, osservati durante studi clinici condotti su circa 6000 pazienti adulti che avevano ricevuto le dosi raccomandate di Linezolid Krka per un periodo fino a 28 giorni.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati diarrea (8,9%), nausea (6,9%), vomito (4,0%) e cefalea (6,5%). Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati correlati al medicinale.

Gli effetti indesiderati segnalati dopo l’immissione in commercio del medicinale sono inclusi nell’elenco seguente con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non possono essere stimati in base ai dati disponibili.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100, < 1/10), non frequente (> 1/1 000, < 1/100), raro (> 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

1Vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego».

2Vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

3La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata utilizzando "The Rule of 3".

4Durante studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l'anemia è stata osservata nel 2,0% dei pazienti. Nel caso di utilizzo non registrato del medicinale in un programma di compassione (compassionate use) coinvolgente pazienti con infezioni potenzialmente letali e patologie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo somministrazione di linezolid per un periodo ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. La proporzione di casi segnalati di anemia grave indotta dal medicinale, che ha richiesto trasfusioni di sangue, è stata del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) nei pazienti trattati per > 28 giorni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo l'apertura: la soluzione è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente nel confezionamento primario, dopo la rimozione del confezionamento secondario. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, le condizioni di conservazione e la durata d'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Condizioni di conservazione. Conservare nel confezionamento originale (primario e secondario) al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

300 ml in un sistema per somministrazione endovenosa; 1 sistema per somministrazione endovenosa in una busta di lamina laminata; 1 o 10 buste in una scatola.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.