Linezolid Krka

ULOTKA dla lekarstwa stosowanego w medycynie Linezolid Krka

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu; 300 ml roztworu do wlewu zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: cytrynianu sodu dwuwodny, kwas cytrynowy, glukoza jednowodna, kwas solny*, wodorotlenek sodu*, woda do wstrzykiwań.

* Używane w procesie produkcji w celu ustalenia pH roztworu w zakresie 4,6–5,2.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór bezbarwny do żółtego lub jasnobrązowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Inne leki przeciwbakteryjne. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Linezolid to lek przeciwbakteryjny.

Przeprowadzono szczegółowe badania dotyczące przedziału QT, porównując linezolid z placebo po pojedynczym podaniu linezolidu w dawce 600 mg w formie 1-godzinnej infuzji dożylnej; pojedynczo w dawce 1200 mg w formie 1-godzinnej infuzji dożylnej, a także podano placebo i pojedynczą dawkę doustną linezolidu w celu porównania. Po podaniu linezolidu w dawkach 600 mg i 1200 mg nie stwierdzono istotnego wpływu na przedział QT przy maksymalnym stężeniu linezolidu w osoczu krwi w żadnym czasie.

Farmakokinetyka.

Średnie parametry farmakokinetyczne linezolidu u dorosłych po jednorazowym i wielokrotnym podaniu doustnym oraz dożylnej podane w tabeli 1.

Tabela 1.

Średnie (odchylenie standardowe) parametry farmakokinetyczne linezolidu u dorosłych

1AUC dla dawki pojedynczej = AUC0-∞; dla dawki wielokrotnej = AUC0-τ.

2Dane znormalizowane do dawki 375 mg.

3Dane znormalizowane do dawki 625 mg, dawka dożylana podana w postaci infuzji trwającej 0,5 godziny.

Cmax – maksymalne stężenie leku w osoczu krwi; Cmin – minimalne stężenie leku w osoczu krwi; Tmax – czas osiągnięcia Cmax; AUC – pole pod krzywą „stężenie-czas”; t1/2 – okres półwylęgania; CL – klirens systemowy.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po podaniu doustnym. Cmax w osoczu krwi osiągane są około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas do osiągnięcia Cmax wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0-∞, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza krwi, a wiązanie to nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach w badaniach fazy I po wielokrotnym podawaniu linezolidu z udziałem ograniczonej liczby uczestników. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu krwi wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potu do stężenia w osoczu krwi wynosił 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, w wyniku czego powstają dwa nieaktywne pochodne kwasów karboksylowych z otwartym pierścieniem: metabolit kwasu aminooxooctowego (A) i metabolit hydroksyetyloglicyny (B). Przyjmuje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid ulega minimalnemu metabolizmowi, przy możliwym udziale układu cytochromu P450 człowieka. Ścieżki metaboliczne linezolidu nie zostały jednak w pełni poznane.

Wydalanie

Klirens pozanerczowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerczowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolid w kale jest niemal niezauważalny, natomiast około 6% dawki leku wydaje się z kalem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerczowego i pozanerczowego tego leku przy wyższych stężeniach. Różnica ta była jednak nieznaczna i nie wpływała na pozorny okres półwylęgania.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych drobnoustrojów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;

• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;

• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae (linzolid nie był badany w leczeniu odleżyn ropnych);

• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• oporne na wancomycynę infekcje wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Gdy patogeny obejmują mikroorganizmy Gram-ujemne, klinicznie wskazane jest leczenie skojarzone.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linzolid lub którykolwiek z innych składników leku.

Lek Linezolid Krka nie należy stosować pacjentom przyjmującym inne leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyd, selekryn, moklobemid) ani w ciągu 2 tygodni po zakończeniu stosowania tych leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, lek Linezolid Krka nie powinien być przepisywany pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub współistniejącym przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoza, nowotwór karcioid, tarczycyca, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (tryptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedrynę, fenylopropanolaminę), wazopresyjne (adrenalina, noradrenalina), dopaminergiczne związki (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspiron.

Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Linzolid jest nieselektywnym odwracalnym inhibitory MAO. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linzolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linzolidu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linzolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić dokładnego obserwowania i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linzolid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego spowodowany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę hydrochloran. Łączne podanie linzolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy hydrochloranu prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg pod wpływem wyłącznie linzolidu, o 14–18 mm Hg pod wpływem wyłącznie pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Analogicznych badań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie przeprowadzono. Zaleca się ostrożne dobrać dawki leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy skojarzonym stosowaniu linzolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje leków badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linzolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linzolid i dekstrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniowego (zamieszanie, majaczenie, niepokój, drżenie, rumieńcze, nasilone pocenie, hiperpiręgę).

Doświadczenie po marketingowym: otrzymano jedno zgłoszenie dotyczące wystąpienia objawów podobnych do objawów zespołu serotoniowego u pacjenta przyjmującego linzolid i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W czasie klinicznego stosowania linzolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), opisano przypadki rozwoju zespołu serotoniowego. Dlatego, choć skojarzone stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linzolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linzolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (a mianowicie dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linzolid nie jest induktorem cytochromu P450 (CYP450). Ponadto linzolid nie hamuje aktywności klinicznie istotnych izoform CYP (np. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) u ludzi. Podobnie linzolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromu P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu linzolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te główne enzymy.

Ryfampycyna. Wpływ ryfampycyny na farmakokinetykę linzolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy przyjmowali linzolid w dawce 600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia w połączeniu z ryfampycyną w dawce 600 mg raz dziennie przez 8 dni i bez niej. Ryfampycyna obniżała wartości Cmax i AUC linzolidu średnio o 21 % (90 % przedział ufności 15, 27) i 32 % (90 % przedział ufności 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna. Przy dodaniu warfaryny do leczenia linzolidem w stanie stacjonarnym zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linzolid są niewystarczające do oceny znaczenia klinicznego, jeśli takie istnieje.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linzolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linzolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Antyoksydanty

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korygowania dawki linzolidu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Upalenie szpiku

Zgłaszano przypadki upośledzenia funkcji szpiku kostnego (w tym anemię, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię) u pacjentów przyjmujących linezolid. Po odstawieniu linezolidu wartości zmienionych parametrów krwi wracały do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U starszych pacjentów stosowanie linezolidu może wiązać się z większym ryzykiem wystąpienia zaburzeń krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są procedurze dializy) oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby może występować zwiększone ryzyko wystąpienia trombocytopenii. Dlatego konieczne jest staranne monitorowanie morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów przyjmujących leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub pacjentów ze średnim lub ciężkim uszkodzeniem wątroby; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu u tych pacjentów zaleca się tylko w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

Jeśli podczas leczenia linezolidem wystąpi znaczne upośledzenie szpiku kostnego, leczenie należy przerwać. Wyjątek stanowią przypadki, gdy kontynuacja leczenia jest uznawana za absolutnie konieczną. W takich sytuacjach należy prowadzić staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi i stosować odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów i rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych wyników badań krwi.

U grupy pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagało przetaczanie krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pogwarancyjnym. Takie przypadki anemii występowały częściej u pacjentów, którzy przyjmowali linezolid przez ponad 28 dni.

Zarejestrowano również przypadki anemii sidersoblastycznej. W przypadkach, dla których znany był czas rozpoczęcia leczenia, większość pacjentów przyjmowała linezolid przez ponad 28 dni. Po odstawieniu linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zgonność u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez gram-dodatnie patogeny związane z użyciem cewnika

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez gram-dodatnie patogeny związane z użyciem cewnika

W otwartym badaniu u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez użycie cewnika zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksalicyliną (78 na 363 (21,5 %) kontra 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji gram-dodatnich na początku badania. Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez organizmy gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95% przedział ufności 0,58–1,59), ale w grupie leczonej linezolidem częstość zgonów była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95% przedział ufności: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od momentu odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem rozwinęła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji spowodowanych przez patogeny Gram-ujemne lub infekcji polimikrobowych. Dlatego w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją spowodowaną przez patogeny Gram-ujemne, linezolid należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykami

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykami, w tym zapalenia okrężnicy pseudobłoniastego, oraz biegunki związane z Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zastosowaniu linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykami należy przerwać leczenie lekami przeciwbakteryjnymi (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolid nie powinien być przepisywany pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą nadczynną i/lub jednocześnie z następującymi lekami: bezpośrednimi i pośrednimi sympatykomimetykami (np. pseudofedryna), wazopresorami (np. adrenalina, noradrenalina), lekami dopaminergicznymi (np. dopamina, dobutamina).

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mleczanowej. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy metabolicznego zakwaszenia, w tym nawracająca nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadwentylacja, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Zespół serotonergowy

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotonergicznego związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznymi, w tym antydepresyjnych (np. SSRI) i opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznymi jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie linezolidu i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznymi ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia objawów zespołu serotonergicznego, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, nadwrażliwość odruchowa i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia.

Rabdomioliza

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy podczas stosowania linezolidu. Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. Jeśli pojawiają się objawy lub oznaki rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie linezolidu i rozpocząć odpowiednią terapię.

Hiponatremia i zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego (ZNSHP)

Hiponatremia i/lub ZNSHP występowały u niektórych pacjentów przyjmujących linezolid. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, np. u osób starszych lub innych pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżać stężenie sodu we krwi (np. diuretyki tiazydowe, takie jak hydrochlorotiazyd).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów przyjmujących linezolid obserwowano rozwój neuropatii obwodowej oraz neuropatii i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku. Większość takich pacjentów otrzymywała leczenie przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość wzroku lub utratę części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie pacjenta przez okulistę, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid przez ponad zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować jego wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymali terapię lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenia

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów przyjmujących linezolid. W większości przypadków zgłaszano taki czynnik ryzyka jak drgawki w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej mieli drgawki.

Inhibitory MAO

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory MAO. Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wywiera on hamującego działania. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub współistniejącym leczeniem lekami, które wiążą się z określonymi ryzykami wynikającymi z hamowania MAO. Dlatego, jeśli nie można prowadzić ścisłego nadzoru nad pacjentem, stosowanie linezolidu nie jest zalecane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecać unikanie spożywania dużej ilości produktów bogatych w tyraminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład, u około 3% pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zaleca się stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczych

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy ekspozycji zbliżonej do oczekiwanej u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Nie wiadomo o możliwym wpływie linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn.

Badania

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

Doświadczenie stosowania linezolidu w leczeniu pacjentów z urazami stóp cukrzycowych, odleżynami lub urazami niedokrwiennymi, ciężkimi oparzeniami lub gangreną jest ograniczone.

Składniki pomocnicze

300 ml roztworu zawiera 13,7 g glukozy. Należy to uwzględnić przy leczeniu pacjentów z cukrzycą.

300 ml roztworu zawiera również 114 mg sodu (5 mmol). Zawartość sodu należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonym spożyciu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania linezolidu u ciężarnych kobiet. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolid nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Okres karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Należy zatem przerwać karmienie piersią w czasie leczenia linezolidem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im ograniczenie prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Przed zastosowaniem leku należy wykonać próbę skórną na wrażliwość na linezolid.

Pacjentów, których leczenie rozpoczęto od podawania Linezolidu Krka w postaci wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie Linezolidem Krka do stosowania doustnego. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji oraz od odpowiedzi klinicznej na terapię.

Poniżej przedstawione zalecenia dotyczące czasu trwania leczenia były stosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadku infekcji towarzyszących bakteriemii.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 2

*Noworodki < 7 dni. Większość przedwcześnie urodzonych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość noworodków urodzonych w terminie i dzieci starszego wieku. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

**Zastosować lek w innej postaci leku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Pacjenci z niewydolnością nerek (w szczególności z klirens kreatyniny < 30 ml/min)

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek w dowolnym stopniu nasilenia; jednak dwa główne metabolity linezolidu gromadzą się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta wraz ze stopniem nasilenia zaburzeń czynności nerek. Osiągnięte stężenia linezolidu we krwi są takie same niezależnie od czynności nerek, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże ze względu na brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowanie linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek oraz potencjalne ryzyko gromadzenia się tych metabolitów, przy czym stężenia tych metabolitów są nadal znacznie wyższe po dializie niż te obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Zarówno linezolid, jak i jego dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak danych dotyczących wpływu dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu. Ponieważ około 30 % dawki leku jest wydalane w ciągu 3 godzin po włączeniu do 3-godzinnego cyklu hemodializy, linezolid należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane kliniczne w tej kwestii są ograniczone, dlatego zaleca się stosowanie linezolidu tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Wskazówki dotyczące stosowania. Do jednorazowego użytku. Bezpośrednio przed użyciem należy usunąć foliową opakowanie i dokonać wizualnej kontroli leku pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych; przez około 1 minutę należy uciskać worek, aby upewnić się o jego integralności. Jeśli worek wycieka, roztwór nie powinien być stosowany, ponieważ może być naruszona jego sterylność. Odpady z niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami. Nie należy stosować opakowań, w których naruszona jest integralność.

Zalecana dawka linezolidu – 2 razy na dobę dożylne.

Podawanie dożylne odbywa się w ciągu 30–120 minut.

Nie wolno łączyć worków do infuzji szeregowo!

W przypadku jednoczesnego podawania linezolidu, roztworu do wlewu, z innym lekiem, każdy lek należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem podania dla każdego leku.

W przypadku stosowania jednego systemu dożylnego do sekwencyjnego podawania kilku leków, system ten należy przemyć roztworem do wlewów, zgodnym zarówno z lekiem Linezolid Krka, jak i z innym lekiem podawanym przez ten system, zarówno przed, jak i po podaniu linezolidu, roztworu do wlewu.

Roztwory do wlewów zgodne z lekiem: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringera mlekowy do wstrzykiwań (roztwór Hartmana do wstrzykiwań).

Główne przypadki niezgodności

Obserwowano niezgodność fizyczną, gdy linezolid, roztwór do wlewu, podawano przez trójnik jednocześnie z lekami: amfoterycyna B, chlorkowodorek chloropromazyny, diazepam, pentamidyna izotionian, erytromycyna lakcobiolanian, fenytoina sodowa oraz sulfametoksazol/trimetoprim. Ponadto lek jest chemicznie niezgodny z ceftryaksonem sodowym.

Dzieci.

Stosuje się od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy podawaniu leku w dawce 600 mg 2 razy na dobę.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w ciągu pierwszego tygodnia życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ekspozycję systemową leku w pierwszym dniu po urodzeniu. Nie oczekuje się jednak nadmiernej akumulacji leku w organizmie przy takim schemacie dawkowania w ciągu pierwszego tygodnia życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie będzie obserwowana taka sama ekspozycja jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Nie znano specyficznego antydotum.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe z prowadzeniem zabiegów wspomagających poziom filtracji kłębuszkowej. Podczas 3-godzinnego cyklu hemodializy wydalane jest około 30 % podanej dawki leku, ale brak danych dotyczących wydalania linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

W poniższej tabeli przedstawiono wykaz niepożądanych działań wraz z częstością występowania, uzyskanych podczas badań klinicznych z udziałem 6000 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali zalecane dawki leku Linezolid Krka przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,9%), nudności (6,9%), wymioty (4,0%) oraz ból głowy (6,5%). Najczęstsze niepożądane działania prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia niepożądanych działań związanych z lekiem.

Niepożądane działania zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek zostały uwzględnione w poniższej liście z częstością występowania określoną jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości występowania na podstawie dostępnych danych.

Częstość niepożądanych działań określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1 000, < 1/100), niezbyt często (> 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1Zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

2Zob. rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

3Częstość działań niepożądanych oszacowano zgodnie z „zasadą trójki”.

4W przebiegu kontrolowanych badań klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0 % pacjentów stwierdzono anemię. W przypadku stosowania leku niezarejestrowanego w ramach programu tzw. „compassionate use” wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu oraz chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjmowaniu linezolidu przez okres ≤ 28 dni, wyniósł 2,5 % (33 na 1326), w porównaniu do 12,3 % (53 na 430) wśród pacjentów leczonych przez > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9 % (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni oraz 15 % (8 na 53) u pacjentów leczonych przez > 28 dni.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem danego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Po otwarciu: roztwór jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w opakowaniu pierwotnym po usunięciu opakowania wtórnego. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty od razu, okresy użytkowania i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym (pierwotnym i wtórnym) opakowaniu, aby chronić przed działaniem światła, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

300 ml w systemie do wstrzykiwania dożylnego; 1 system do wstrzykiwania dożylnego w folii laminowanej; 1 lub 10 opakowań w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.