Linezolid Krka

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINEZOLID KRKA (LINEZOLID KRKA)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid; 300 ml de solución para perfusión en sistema contienen 600 mg de linezolid;

Sustancias auxiliares: citrato sódico dihidrato, ácido cítrico, glucosa monohidrato, ácido clorhídrico*, hidróxido sódico*, agua para preparaciones inyectables.

* Utilizados en el proceso de fabricación para ajustar el pH de la solución entre 4,6 y 5,2.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente incolora a amarilla o ligeramente marrón amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibacterianos. Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La linezolid es un agente antibacteriano.

Se ha realizado un estudio exhaustivo del intervalo QT mediante comparación de linezolid y placebo tras la administración única de linezolid en dosis de 600 mg mediante infusión intravenosa durante 1 hora; dosis única de 1200 mg mediante infusión intravenosa durante 1 hora, así como la administración de placebo y una dosis oral única de linezolid para comparación. Tras la administración de linezolid en dosis de 600 mg y 1200 mg, no se observó un efecto significativo sobre el intervalo QT en la concentración máxima de linezolid en plasma ni en ningún otro momento.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos medios de la linezolid en adultos tras administración única y múltiple vía oral e intravenosa se muestran en la tabla 1.

Tabla 1.

Parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de la linezolid en adultos

Dosis de linezolid	Cmax, mcg/ml	Cmin, mcg/ml	Tmax, horas	AUC1, mcg•h/ml	t1/2, horas	CL, ml/min
Tabletas de 400 mg dosis única cada 12 horas	8,10 (1,83) 11,00 (4,37)	--- 3,08 (2,25)	1,52 (1,01) 1,12 (0,47)	55,10 (25,00) 73,40 (33,50)	5,20 (1,50) 4,69 (1,70)	146 (67) 110 (49)
Tabletas de 600 mg dosis única cada 12 horas	12,70 (3,96) 21,20 (5,78)	--- 6,15 (2,94)	1,28 (0,66) 1,03 (0,62)	91,40 (39,30) 138,00 (42,10)	4,26 (1,65) 5,40 (2,06)	127 (48) 80 (29)
600 mg, inyección intravenosa3 dosis única cada 12 horas	12,90 (1,60) 15,10 (2,52)	--- 3,68 (2,36)	0,50 (0,10) 0,51 (0,03)	80,20 (33,30) 89,70 (31,00)	4,40 (2,40) 4,80 (1,70)	138 (39) 123 (40)
600 mg, suspensión oral dosis única	11,00 (2,76)	---	0,97 (0,88)	80,80 (35,10)	4,60 (1,71)	141 (45)

1AUC para dosis única = AUC0-∞; para dosis múltiples = AUC0-τ.

2Datos normalizados a una dosis de 375 mg.

3Datos normalizados a una dosis de 625 mg, la dosis intravenosa se administró mediante infusión durante 0,5 horas.

Cmax – concentración máxima del fármaco en plasma; Cmin – concentración mínima del fármaco en plasma; Tmax – tiempo hasta alcanzar Cmax; AUC – área bajo la curva de concentración-tiempo; t1/2 – semivida de eliminación; CL – aclaramiento sistémico.

Absorción

Linezolid es intensamente absorbido tras la administración oral. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan aproximadamente entre 1-2 horas tras la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es aproximadamente del 100 %. Por lo tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

Linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo para alcanzar Cmax aumenta de 1,5 a 2,2 horas y Cmax disminuye aproximadamente un 17 % cuando linezolid se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios de farmacocinética han demostrado que linezolid se distribuye rápidamente en tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de linezolid se une a las proteínas plasmáticas, sin dependencia de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio de linezolid en voluntarios adultos sanos es de media entre 40-50 l.

Las concentraciones de linezolid se determinaron en diversos fluidos en estudios de fase I con un número limitado de participantes tras la administración múltiple de linezolid. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química en condiciones in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano en este proceso. Sin embargo, las vías metabólicas de linezolid no están completamente elucidadas.

Eliminación

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total de linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis del fármaco se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio de linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular. Linezolid apenas se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, lo cual parece ser consecuencia de un menor aclaramiento renal y no renal del fármaco a concentraciones más elevadas. Sin embargo, esta diferencia en el aclaramiento fue mínima y no influyó en la semivida de eliminación aparente.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes afecciones:

• Neumonía nosocomial;
• Neumonía no asociada al cuidado sanitario;
• Infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones en el pie diabético sin osteomielitis asociada, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae (el linezolid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión);
• Infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• Infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas con bacteriemia.

Si los patógenos implicados incluyen microorganismos gramnegativos, se recomienda clínicamente el uso de terapia combinada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al linezolid o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

El medicamento Linezolid KRKA no debe administrarse a pacientes que estén tomando otros medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las 2 semanas posteriores a la administración de tales medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa y el control de la presión arterial, el medicamento Linezolid KRKA no debe administrarse a pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones clínicas concomitantes o tratamientos concomitantes:

• Hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de mareo;
• Inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT1 (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluidos broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

El linezolid es un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. En estudios de interacción medicamentosa y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en tales circunstancias, a menos que sea posible una observación y monitorización cuidadosas del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid potencia el aumento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración combinada de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento de la presión arterial sistólica de aproximadamente 30-40 mm Hg, en comparación con un aumento de 11-15 mm Hg con linezolid solo, de 14-18 mm Hg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, y de 8-11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo fármacos dopaminérgicos, cuando se usan en combinación con linezolid, con el fin de lograr el efecto deseado.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Se estudiaron posibles interacciones medicamentosas en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron signos de síndrome serotoninérgico (confusión mental, delirio, inquietud, temblores, rubor patológico, sudoración excesiva, hipertemia).

Experiencia poscomercialización: se recibió un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfano; los síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid junto con medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) y opioides, se han descrito casos de desarrollo de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes tanto el linezolid como los medicamentos serotoninérgicos son esenciales se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg, no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas con alto contenido en tiramina (es decir, quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

El linezolid no es un inductor del citocromo P450 (CYP450). Además, el linezolid no inhibe la actividad de isoformas clínicamente relevantes de CYP (por ejemplo, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) en humanos. De forma similar, el linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por estas enzimas principales.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en dieciséis voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid 600 mg dos veces al día durante 2,5 días, con y sin rifampicina 600 mg una vez al día durante 8 días. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC del linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su relevancia clínica son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción media del 10 % en el valor máximo del RIN (Relación Internacional Normalizada) durante la administración concomitante, mientras que el AUC del RIN disminuyó un 5 %. No hay suficientes datos sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar su relevancia clínica, si existe.

Antibióticos

Aztreonam. La farmacocinética del linezolid o del aztreonam no cambia cuando se administran conjuntamente.

Gentamicina. La farmacocinética del linezolid o de la gentamicina no cambia cuando se administran conjuntamente.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administra conjuntamente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Mielosupresión

Se han notificado casos de mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes que recibieron linezolid. Tras la interrupción del linezolid, los parámetros sanguíneos alterados regresaron a los valores observados antes del inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están sometidos a diálisis) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada, puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo en los siguientes pacientes: pacientes con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preexistentes; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formes de la sangre o afectar negativamente la cantidad o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave o con insuficiencia hepática moderada a grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10-14 días. El linezolid debe usarse para tratar a estos pacientes solo bajo estricto control del nivel de hemoglobina, hemograma completo y, si es posible, conteo de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielosupresión significativa, el tratamiento debe interrumpirse, salvo en casos donde se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, se requiere un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo y el uso de estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un monitoreo semanal del hemograma completo (incluyendo determinación del nivel de hemoglobina, conteo de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales de los análisis sanguíneos.

En el grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea durante el período poscomercialización. Esta anemia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Asimismo, se han registrado casos de anemia sideroblástica. Entre los casos con información disponible sobre el momento del inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes recibieron linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente, ya sea con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Mortalidad en pacientes con bacteriemia asociada a catéter y causada por microorganismos grampositivos

Desbalance en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con bacteriemia asociada a catéter y causada por microorganismos grampositivos

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves asociadas al uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo que recibió linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio. Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgos predominante 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos al inicio (razón de riesgos predominante 2,48; intervalo de confianza del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y en los 7 días posteriores a la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y murieron debido a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo cuando no existan otras opciones terapéuticas (véase la sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento paralelo para la infección gramnegativa.

Diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa, y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. En caso de sospecha o confirmación de diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento con agentes antibacterianos (incluyendo el linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento terapéutico adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Interacciones potenciales que provocan aumento de la presión arterial

Salvo en casos donde sea posible la observación del paciente respecto al posible aumento de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o simultáneamente con medicamentos tales como: simpaticomiméticos directos e indirectos (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) y agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que desarrollen síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes con el uso del fármaco durante más de 28 días.

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de desarrollo de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como ISRS) y opioides (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»), salvo en casos donde el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de interrumpir uno u otro medicamento. Tras la interrupción del medicamento serotoninérgico, puede ocurrir síndrome de abstinencia.

Rabdomiólisis

Se han notificado casos de rabdomiólisis con el uso de linezolid. El linezolid debe usarse con precaución en pacientes con factores que predispongan a la rabdomiólisis. Si se observan signos o síntomas de rabdomiólisis, debe interrumpirse el uso de linezolid y comenzarse el tratamiento adecuado.

Hiponatremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Hiponatremia y/o SIADH se han observado en algunos pacientes que tomaron linezolid. Se recomienda un control regular del nivel de sodio en suero en pacientes con riesgo de hiponatremia, por ejemplo, personas de edad avanzada u otros pacientes que tomen medicamentos que puedan reducir el nivel de sodio en sangre (por ejemplo, diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida).

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

En pacientes que recibieron linezolid, se ha observado el desarrollo de neuropatía periférica, así como neuropatía y neuritis del nervio óptico, que en ocasiones progresó hasta la pérdida de la visión. La mayoría de estos pacientes recibieron tratamiento durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes debe recomendárselos que informen sobre síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de partes del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar urgentemente una evaluación oftalmológica si es necesario. Si un paciente toma linezolid durante más de los 28 días recomendados, debe realizarse un control visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Puede aumentar el riesgo de neuropatía con el uso de linezolid en pacientes que están recibiendo o han recibido recientemente tratamiento con antibacterianos para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que usaron linezolid. En la mayoría de los casos, se informó sobre factores de riesgo como antecedentes de convulsiones. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la MAO

El linezolid es un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. Sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no ejerce un efecto inhibitorio significativo. En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del linezolid, se obtuvieron datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes con enfermedades subyacentes y/o tratamiento concomitante con fármacos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, si no es posible realizar una observación estrecha del paciente, no se recomienda el uso de linezolid (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Debe recomendarse a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Superinfección

El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se estudió durante los ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede a veces provocar el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó el desarrollo de candidiasis asociada al fármaco. En caso de aparición de superinfecciones durante el tratamiento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes

El linezolid debe usarse con precaución y solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Vía de administración y dosis»).

El uso de linezolid en pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Vía de administración y dosis»).

No es necesario ajustar la dosis del fármaco según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función fértil

El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones en los parámetros morfológicos de la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. No se conoce la posibilidad de efecto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres.

Investigación

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días.

La experiencia con el uso de linezolid para tratar pacientes con lesiones diabéticas del pie, úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena es limitada.

Excipientes

300 ml de solución contienen 13,7 g de glucosa. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes con diabetes mellitus.

300 ml de solución también contienen 114 mg de sodio (5 mmol). El contenido de sodio debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con bajo consumo de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El linezolid no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos donde el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Período de lactancia. Los resultados de estudios en animales mostraron que el linezolid y sus metabolitos pueden atravesar a la leche materna. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con linezolid.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o síntomas de alteración visual (véanse las secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante la toma de linezolid y se les debe recomendar limitar la conducción de vehículos y el trabajo con maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

Antes de la administración del medicamento se debe realizar una prueba cutánea de sensibilidad al linezolid.

Los pacientes cuyo tratamiento se inició con la administración intravenosa de Linezolid KRKA pueden ser trasladados al tratamiento con Linezolid KRKA para administración oral. En tal caso, no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

La duración del tratamiento depende del microorganismo causante, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica al tratamiento.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación se utilizaron en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid por más de 28 días.

No se requiere un aumento de las dosis recomendadas ni de la duración del tratamiento en caso de infecciones asociadas con bacteriemia.

Las recomendaciones sobre la dosificación según las indicaciones se indican en la tabla siguiente.

Tabla 2

Indicaciones	Dosis y vía de administración		Duración recomendada del tratamiento (días consecutivos)
	Pacientes de edad pediátrica* (desde el nacimiento hasta 11 años)	Adultos y niños (a partir de 12 años)
Neumonía hospitalaria	10 mg/kg por vía intravenosa	600 mg por vía intravenosa	10-14
Neumonía comunitaria (incluidas las formas con bacteriemia)
Infecciones de la piel y tejidos blandos complicadas
Infecciones causadas por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, incluidas las infecciones con bacteriemia	10 mg/kg por vía intravenosa	600 mg por vía intravenosa	14-28
Infecciones de la piel y tejidos blandos no complicadas	< 5 años: 10 mg/kg vía oral** cada 8 horas. 5-11 años: 10 mg/kg vía oral** cada 12 horas	Adultos: 400 mg vía oral** cada 12 horas. Niños: 600 mg vía oral** cada 12 horas	10-14

*Recién nacidos < 7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros con edad < 7 días (< 34 semanas de gestación) presentan menores valores de aclaramiento sistémico de linezolid y mayores valores de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños mayores. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica insuficiente al fármaco, puede considerarse la posibilidad de administrar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días de edad deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

**Administrar el medicamento en otra forma farmacéutica.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal (especialmente con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

La farmacocinética del linezolid no se modifica en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos principales metabolitos del linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, con un mayor grado de acumulación en aquellos con mayor gravedad de disfunción renal. Se alcanzan concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, por lo que no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, debe valorarse cuidadosamente el uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos derivados de la acumulación de dichos metabolitos, aunque las concentraciones de estos metabolitos siguen siendo considerablemente más altas tras la diálisis que las observadas en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada. Tanto el linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No existe información sobre el efecto de la diálisis peritoneal sobre la farmacocinética del linezolid. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas, el linezolid debe administrarse tras la hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos clínicos disponibles sobre este tema son limitados, por lo que se recomienda administrar linezolid solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Instrucciones de uso. Para uso único. Inmediatamente antes de su uso, retire el envase protector de aluminio y realice una inspección visual del medicamento para detectar partículas mecánicas; presione la bolsa durante aproximadamente 1 minuto para asegurarse de su integridad. Si la bolsa presenta fugas, no utilice la solución, ya que podría haberse comprometido su esterilidad. Los restos de solución no utilizada deben eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes. No utilice envases cuya integridad esté comprometida.

La dosificación recomendada de linezolid es de 2 veces al día por vía intravenosa.

La infusión intravenosa debe administrarse durante 30-120 minutos.

No conecte bolsas de infusión en serie.

Cuando se administre simultáneamente linezolid, solución para infusión, con otro medicamento, cada fármaco debe administrarse por separado, según la dosis recomendada y la vía de administración de cada uno.

Cuando se utilice un sistema intravenoso único para la administración secuencial de varios fármacos, el sistema debe lavarse con una solución de infusión compatible con linezolid KRKA y con el otro fármaco antes y después de la administración de linezolid, solución para infusión.

Soluciones para infusión compatibles: solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, solución inyectable de dextrosa al 5 %, solución inyectable de Ringer lactato (solución de Hartmann inyectable).

Casos principales de incompatibilidad

Se ha observado incompatibilidad física cuando linezolid, solución para infusión, se administró a través de un conector en Y junto con los siguientes fármacos: anfotericina B, clorpromacina clorhidrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y sulfametoxazol/trimetoprim. Además, el fármaco es químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

Niños.

Se puede administrar desde los primeros días de vida.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del fármaco a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En recién nacidos menores de 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el fármaco a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, se observa una mayor exposición sistémica del fármaco durante el primer día tras el nacimiento. Sin embargo, no se espera acumulación excesiva del fármaco con este régimen de dosificación durante la primera semana de vida del neonato (debido al rápido aumento del aclaramiento del fármaco durante los primeros 7 días de vida) (ver sección «Modo de administración y dosis»).

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben el fármaco a una dosis de 600 mg cada 12 horas, se observará la misma exposición que en pacientes adultos que reciben la misma dosis.

Sobredosis.

No existe antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático con medidas de apoyo para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

En la tabla siguiente se muestra una lista de reacciones adversas con indicación de la frecuencia, obtenida durante estudios clínicos en los que participaron 6000 pacientes adultos que recibieron las dosis recomendadas de Liniezolid KRKA durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,9 %), náuseas (6,9 %), vómitos (4,0 %) y cefalea (6,5 %). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el medicamento.

Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen en la lista siguiente con la frecuencia de aparición indicada como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuente (<u>> 1/10), frecuente (<u>> 1/100, < 1/10), poco frecuente (<u>> 1/1.000, < 1/100), rara (<u>> 1/10.000, < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de órganos	Frecuente (> 1/100, < 1/10)	Infrecuente (> 1/1000, < 1/100)	Raro (>1/10000, < 1/1000)	Frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	Candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas	Colitis asociada a antibióticos, incluida colitis pseudomembranosa1, vaginitis
Del sistema sanguíneo y linfático	Anemia1,4, trombocitopenia1	Pancitopenia1, eosinofilia, leucopenia1, neutropenia	Anemia sideroblástica1	Mielosupresión1
Del sistema inmunitario			Anafilaxia
Del metabolismo y nutrición		Hiponatremia	Lacticidemia1
Trastornos psicológicos	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo	Convulsiones1, neuropatía periférica1, hipestesia, parestesia		Síndrome serotoninérgico2
Del órgano de la visión		Neuropatía óptica1, visión borrosa1	Defecto del campo visual1	Neuritis óptica1, pérdida de la visión1, alteración de la percepción visual1, alteración de la percepción del color1
Del oído y del laberinto		Zumbidos
Del corazón		Arritmia (taquicardia)
De los vasos sanguíneos	Hipertensión arterial	Ataque isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis
Del aparato gastrointestinal	Diárea, náuseas, vómitos, dolor abdominal local o general, estreñimiento, dispepsia	Sequedad bucal, gastritis, pancreatitis, glossitis, deposiciones blandas, estomatitis, trastornos o cambios de color de la lengua, distensión abdominal	Decoloración de la superficie dental
Del sistema hepatobiliar	Alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa o fosfatasa alcalina	Aumento de la bilirrubina total
De la piel y tejido subcutáneo	Prurito, erupción cutánea	Angioedema, urticaria, dermatitis, sudoración excesiva, lesiones cutáneas bullosas	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, hipersensibilidad, vasculitis	Alopecia
De los riñones y del sistema urinario	Aumento de la urea en sangre	Poluria, aumento de la creatinina, insuficiencia renal
Del aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo			Rabdomiólisis
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias		Alteraciones vulvovaginales
Trastornos generales y en el sitio de administración	Fiebre, dolor localizado	Fiebre, fatiga, dolor en el sitio de inyección, aumento de la sed
Pruebas de laboratorio	Bioquímica Aumento de la lactato deshidrogenasa, creatina quinasa, lipasa, amilasa o glucosa (sin ayuno), disminución de las concentraciones totales de proteína, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato Hematología Aumento de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o recuento de eritrocitos, aumento o disminución de plaquetas o leucocitos	Bioquímica Aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa (sin ayuno), aumento o disminución de cloruros Hematología Aumento de reticulocitos, disminución de neutrófilos

1Véase la sección «Propiedades farmacéuticas».

2Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

3La frecuencia de reacciones adversas se evalúa utilizando "La Regla del 3".

4Durante estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, se observó anemia en el 2,0 % de los pacientes. En el uso compasivo de un medicamento no autorizado en pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras la administración de linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos notificados de anemia grave inducida por el medicamento, que requirió transfusión sanguínea, fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en pacientes tratados durante > 28 días.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Después de la apertura: la solución es química y físicamente estable durante 24 horas a temperatura ambiente en el envase primario tras retirar el envase secundario. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de uso y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original (primario y secundario) para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

300 ml en un sistema para administración intravenosa; 1 sistema para administración intravenosa en una bolsa de lámina laminada; 1 o 10 bolsas por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.