Линезолид евро: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИНЕЗОЛИД ЕВРО (LINEZOLID EURO)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 мл раствора содержит 2 мг линезолида; 300 мл раствора для инфузий в пакете содержит 600 мг линезолида;

вспомогательные вещества: глюкоза моногидрат; натрия цитрат; кислота лимонная безводная; кислота хлористоводородная концентрированная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: изотонический прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Код АТС J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белка бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с бактериальными рибосомами (23S с 50S субъединицами) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому рекомендуется учитывать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Препарат Линезолид Евро содержит линезолид — биологически активное вещество, которое метаболизируется до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет приблизительно 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в ткани с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л.

Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях у ограниченного числа участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с раскрытым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что свидетельствует о чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности, однако два основных метаболита линезолида накапливаются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень их накопления увеличивается с усилением тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку концентрации линезолида в плазме крови достигались одинаковые независимо от функции почек, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида у пациентов с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с поражением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым поражением функции печени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

госпитальная пневмония;
внебольничная пневмония;
осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; Линезолид Евро не изучался при лечении язвенных пролежней;
неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
инфекции, устойчивые к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид Евро не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию, направленную на грамотрицательные микроорганизмы.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Линезолид Евро не следует применять пациентам, которые принимают любые препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, Линезолид Евро не следует назначать пациентам со следующими сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приёмом нижеперечисленных препаратов:

неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспион.

Следует прекратить грудное вскармливание в период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности линезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида не рекомендуется, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременный приём линезолида с псевдоэфедрином или гидрохлоридом фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под действием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. — под действием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. — при приёме плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: было получено одно сообщение о развитии симптомов, схожих с проявлениями серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида в сочетании с серотонинергическими препаратами, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых применение как линезолида, так и серотонинергических препаратов имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значимого вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (зрелые сыры, дрожжевые экстракты, недистиллированные алкогольные напитки и ферментированные соевые продукты, такие как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому ожидаемое влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся с участием СYP450, не предполагается.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у шестнадцати здоровых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15; 27) и на 32 % (90 % ДИ 27; 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 10 % при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения этих результатов.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о развитии миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов во время применения линезолида. В таких случаях после отмены линезолида гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала применения препарата. Вероятно, что риск развития этих эффектов связан с продолжительностью лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более чем 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более чем 28 дней.

Зарегистрированы случаи сидеробластной анемии в пострегистрационный период. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали вследствие проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями.

В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрипросветными инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение смертности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель смертности была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожи (преобладающее соотношение 0,96; 95 % ДИ 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преобладающее соотношение 2,48; 95 % ДИ: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции во время исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждения этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, которые угнетают перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более чем 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами на предмет возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или при одновременном приеме таких типов лекарственных средств, как симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, принимавших препарат Линезолид Евро. Такие сообщения касались в первую очередь пациентов, принимавших препарат более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях, при необходимости, рекомендуется срочно направить пациента к офтальмологу для обследования. Если пациент принимает Линезолид Евро более 28 рекомендованных дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линезолидом Евро и потенциальные риски.

Возможно повышение риска развития нейропатии при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Зарегистрированы случаи судорог у пациентов, принимавших препарат Линезолид Евро. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы МАО

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски вследствие ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, пациентам с сахарным диабетом, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинно-следственная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

При возникновении гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ во время применения лекарственного средства Линезолид Евро. При появлении признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушения фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету со сниженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данные о применении препарата Линезолид Евро беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолид Евро не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью на период применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по длительности терапии, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется повышение рекомендуемых доз или увеличение длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения Линезолида Евро для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение Линезолидом Евро для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

Показания	Доза и способ применения		Рекомендуемая продолжительность лечения (суток подряд)
	Дети (от рождения до 11 лет)	Взрослые и дети (с 12 лет)
Госпитальная пневмония	10 мг/кг внутривенно или перорально² каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально² каждые 12 часов	10–14
Внебольничная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложнённые инфекции кожи и её структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, устойчивым к ванкомицину, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией	10 мг/кг внутривенно или перорально² каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально² каждые 12 часов	14–28
Неосложнённые инфекции кожи и её структур	Дети до 5 лет: 10 мг/кг перорально² каждые 8 часов; дети 5–11 лет: 10 мг/кг перорально² каждые 12 часов	Взрослые: 400 мг перорально² каждые 12 часов; дети с 12 лет: 600 мг перорально² каждые 12 часов	10–14

1Новорожденные <7 дней. У большинства недоношенных новорожденных в возрасте <7 дней (<34 недели гестации) системный клиренс линезолида ниже, а показатели AUC выше, чем у большинства доношенных новорожденных и детей в возрасте до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. У новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

2 Применяют препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующей дозировки.

Указания по применению

Линезолид Евро для внутривенных инъекций выпускается в одноразовых готовых к применению инфузионных пакетах. Непосредственно перед использованием необходимо снять защитную фольгированную упаковку и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение примерно 1 минуты сжать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не используют, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут. Нельзя последовательно подключать инфузионные пакеты! Не следует добавлять другие препараты к данному раствору.

При одновременном введении препарата Линезолид Евро для внутривенных инъекций с другими лекарственными средствами каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов систему до и после введения препарата Линезолид Евро для внутривенных инъекций следует промывать инфузионным раствором, совместимым с препаратом Линезолид Евро и с другим препаратом, вводимым через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости

Наблюдалась физическая несовместимость, когда Линезолид Евро для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель одновременно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидин изотионат, эритромицин лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, Линезолид Евро для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часа после введения препарата, линезолид следует назначать пациентам, получающим такое лечение, после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Применяют с первых дней жизни.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, близкую к той, которая достигается у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в пересчете на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. В связи с быстрым увеличением клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни ребенка не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при таком дозировании в течение первой недели его жизни (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

Передозировка.

Специфического антидота нет.

Случаев передозировки зарегистрировано не было.

При передозировке показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако отсутствуют данные о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Указанная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более чем 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы препарата Линезолид Евро в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в список ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто – вагинит; редко – антибиотик-ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия*3; нечасто – лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко – панцитопения*; частота неизвестна – миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – гипонатриемия; частота неизвестна – лактоацидоз*.

Со стороны психики: часто – бессонница.

Неврологические расстройства: часто – головная боль, нарушение вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто – судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.

Со стороны органов зрения: нечасто – нечеткость зрения*; редко – дефект поля зрения*; частота неизвестна – зрительная нейропатия*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного восприятия*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто – шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто – аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипертензия; нечасто – транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованный болевой синдром в животе, запор, диспепсия; нечасто – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение окраски языка; редко – обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто – повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд, сыпь; нечасто – крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; частота неизвестна – буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – повышение уровня азота мочевины в крови; нечасто – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – лихорадка, локализованный болевой синдром; нечасто – озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования

Биохимия: часто – повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто – повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов.

Гематология: часто – повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

3 В ходе контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились >28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, потребовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение >28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованный абдоминальный болевой синдром, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение.

Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного

лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их

законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить до использования в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Содержимое пакета необходимо использовать сразу после вскрытия.

Несовместимость. См. раздел «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 300 мл раствора, упакованного в безлатексный многослойный полиолефиновый инфузионный пакет, оснащенный поворотным разъемом порт-системы; пакет в защитной упаковке из фольги; по 10 пакетов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Инфомед Флюидс С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Теодора Паллади, №50, сектор 3, Бухарест, 032266, Румыния.