Linezolid Euro

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Linezolid Euro

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu; 300 ml roztworu do wlewania w worku zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: glukoza monohydrat; cytrynian sodu; kwas cytrynowy bezwodny; kwas solny stężony; wodorotlenek sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewania.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: roztwór izotoniczny, klarowny, bezbarwny lub żółtawy, bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich beztlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Rozprzestrzenienie nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się uwzględnienie lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Mikroorganizmy wrażliwe

Mikroorganizmy Gram-dodatnie beztlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, baktery Gram-dodatnie koagulazo-ujemne, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Mikroorganizmy oporne: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmu działania innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (gronkowców opornych na metycylinę, enterokoków opornych na wancomycynę, a także paciorkowców opornych na penicylinę i erytromycynę) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych.

Odporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Preparat Linezolid Euro zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie aktywną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Wchłanianie

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność preparatu wynosi około 100%. Dlatego linezolid może być stosowany doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki.

Linezolid może być stosowany niezależnie od przyjmowania pokarmu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wzrasta z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowite narażenie, oceniane na podstawie AUC0–∞, jest podobne w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza krwi, a wiązanie to nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach w ograniczonej liczbie uczestników badań fazy 1 po wielokrotnym podaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego z powstawaniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Zakłada się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B jest pośrednictwem nieenzymatycznego mechanizmu obejmującego utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak drogi metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Wydalanie

Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wykrywa się w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co odpowiada czystej resorpcji kanalikowej. Linezolid w kale praktycznie nie występuje, natomiast około 6% dawki leku wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek, jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta u pacjentów z większym stopniem ciężkości dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linezolidu i dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągane były podobne stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów, ze względu na brak informacji o ich klinicznym znaczeniu. Zarówno linezolid, jak i oba metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia (klasa A lub B według skali Childa–Pugh). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o lekkim i średnim stopniu nasilenia. Farmakokinetyka u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby o ciężkim stopniu nasilenia nie była oceniana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych drobnoustrojów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;

• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;

• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; Linezolid Euro nie był badany w leczeniu ran odleżynowych;

• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• oporne na wancomycynę infekcje wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteremią.

Linezolid Euro nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych drobnoustrojami Gram-ujemnymi. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy niezwłocznie rozpocząć specyficzną terapię przeciwko drobnoustrojom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Linezolid Euro nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Linezolid Euro nie powinien być przepisywany pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednocześnie z przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoma, rakowiak, tarczycy nadczynnej, choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenie schizoaafektywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (tryptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), dopaminergiczne związki (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspiron.

Karmienie piersią należy przerwać w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Linezolid jest niezależnym od czasu, nieselektywnym inhibitory MAO. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię współistniejącą lekami, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić starannego obserwowania i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid zwiększał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę chlorowodorkową. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy chlorowodorkowej prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg tylko pod wpływem linezolidu, o 14–18 mm Hg – tylko pod wpływem pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg – przy stosowaniu placebo. Badania tego typu nie były prowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się staranne dobrać dawki leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy łączonej terapii linezolidem i tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniowego (dezorientacja, zamroczenie, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpirksja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie dotyczące wystąpienia objawów przypominających zespół serotoniowy u pacjenta przyjmującego linezolid i dekstrometorfan; objawy te ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W trakcie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), zgłaszano przypadki rozwoju zespołu serotoniowego. Dlatego, mimo że jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których stosowanie zarówno linezolidu, jak i leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (dojrzałe sery, ekstrakty drożdżowe, niewydestylowane napoje alkoholowe oraz fermentowane produkty sojowe, takie jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym przez enzymatyczny system cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg 2 razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg 1 raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżyła Cmax i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) linezolidu średnio o 21 % (90 % CI 15; 27) i o 32 % (90 % CI 27; 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna. Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem w stanie równowagi zaobserwowano średnie obniżenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) o 10 % przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym zmniejszeniu AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie tych wyników.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklazatydem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Nie zaleca się korekty dawki linezolidu podczas jednoczesnego stosowania z witaminą C lub witaminą E.

Szczególne środki ostrożności.

Zespół mielosupresyjny

Zgłaszano występowanie zespołu mielosupresyjnego (w szczególności anemia, leukopenia, pancytopenia i trombocytopenia) u pacjentów podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia zmian patologicznych we krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są procedurom dializy) możliwe jest zwiększenie częstości występowania trombocytopenii. W związku z tym należy dokładnie monitorować morfologię krwi u następujących pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów przyjmujących leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu u takich pacjentów powinno odbywać się jedynie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów.

W przypadku rozwoju istotnej mielosupresji podczas leczenia linezolidem należy przerwać leczenie. Wyjątek stanowią przypadki, gdy kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie niezbędną. W takich sytuacjach należy dokładnie monitorować parametry morfologii krwi i wprowadzić odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się cotygodniowe monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów i rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych parametrów morfologii krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego środka leczniczego w ramach programu humanitarnego (compassionate use) w grupie pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagano przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie pozarejestracyjnym. Takie przypadki anemii występowały częściej u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zarejestrowano przypadki anemii sieroblastycznej w okresie pozarejestracyjnym. Wśród przypadków, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów przyjmowała linezolid przez ponad 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i bakteriami Gram-dodatnimi.

W trakcie otwartego badania klinicznego u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów otrzymujących linezolid w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksyacyliną (78 z 363 (21,5 %) kontra 58 z 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji bakteriami Gram-dodatnimi na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez organizmy Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % CI 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość przypadków śmiertelnych była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % CI: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne lub infekcji polimikrobowych. W związku z tym w przypadku złożonych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją spowodowaną przez bakterie Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie w przypadku braku innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich okolicznościach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykiem, w tym pseudobłoniastego zapalenia okrężnicy oraz biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby uwzględnić możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu wystąpiła biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykiem należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Odkwasica mleczanowa

Zgłaszano rozwój odkwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu występują objawy i objawy kliniczne metabolicznego kwasicy, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się o pomoc medyczną. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane, jak odkwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez dłużej niż 28 dni.

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolid nie powinien być przepisywany pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą toksyczną i/lub przy współistniejącym przyjmowaniu takich leków, jak sympatykomimetyki działające bezpośrednio i pośrednio (np. pseudofedryna), wazopresory (np. adrenalina, noradrenalina), leki dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotonergowy

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotonergowego związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (np. SSRI). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotonergowego, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, nadmierna odruchowość i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego może wystąpić objaw odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano rozwój neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, u pacjentów stosujących lek Linezolid Euro. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów, którzy stosowali lek przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecać zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiana ostrości wzroku, zmiana percepcji barw, nieostrość wzroku lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach, jeśli konieczne, zaleca się pilne skierowanie pacjenta do okulisty w celu badania. Jeśli pacjent przyjmuje Linezolid Euro przez ponad 28 zalecanych dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia Linezolidem Euro i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali leczenie lekami przeciwbakteryjnymi w celu leczenia gruźlicy.

Drżenie mięśni

Zarejestrowano przypadki drgawek u pacjentów stosujących lek Linezolid Euro. W większości przypadków zgłaszano taki czynnik ryzyka, jak drgawki w wywiadzie. Pacjentom należy zalecać informowanie lekarzy, jeśli wcześniej wystąpiły u nich drgawki.

Inhibitory MAO

Linezolid jest nieselektywnym odwracalnym inhibitory MAO. Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnymi ryzykami wynikającymi z hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich okolicznościach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecać unikanie spożywania dużej ilości produktów wzbogaczonych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Doniesienia uzyskane w okresie pozarejestracyjnym wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, nieselektywnego odwracalnego inhibitory MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Przyjmowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Chociaż związek przyczynowo-skutkowy między linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub zaprzestanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie pozarejestrowym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy kliniczne obejmowały dezorientację, senność, ogólne osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku Linezolid Euro. W przypadku pojawienia się objawów i objawów klinicznych hiponatremii i/lub SIADH należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspomagające.

Superinfekcje

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernej proliferacji organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w zalecanych dawkach, podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Specjalne grupy pacjentów

Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się jedynie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych wskaźników jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy stężeniach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, urazami niedokrwiennymi ani gangreną. W związku z tym doświadczenie stosowania linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Składniki pomocnicze

1 ml roztworu zawiera 45,7 mg (czyli 13,7 g/300 ml) glukozy. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy. 1 ml roztworu zawiera również 0,38 mg (114 mg/300 ml) sodu. Zawartość sodu należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o obniżonym spożyciu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania leku Linezolid Euro u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolid Euro nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Okres karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Należy więc przerwać karmienie piersią na czas stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy ostrzec pacjentów o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości zakażenia oraz od odpowiedzi klinicznej.

Poniższe zalecenia dotyczące długości terapii zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W niektórych przypadkach zakażeń może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie przeprowadzono oceny w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia – 28 dni. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania długości leczenia w przypadkach zakażeń towarzyszących bakteriemii.

Pacjenci, u których leczenie rozpoczęto od Linezolidu Euro do wstrzykiwań dożylnych, mogą być przekształceni na leczenie Linezolidem Euro do stosowania doustnego. W takim przypadku nie jest wymagana korekta dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

1Noworodki <7 dni życia. Większość przedwczesnych noworodków w wieku <7 dni (<34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu ogólnoustrojowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość noworodków donoszonych oraz dzieci w wieku do 1 roku. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z nieadekwatną kliniczną odpowiedzią na lek można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

2 Stosuje się lek w innej postaci leczniczej umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Wskazówki dotyczące stosowania

Linezolid Euro do wstrzykiwań dożylnych jest dostarczany w jednorazowych workach infuzyjnych gotowych do użycia. Bezpośrednio przed użyciem należy usunąć opakowanie ochronne z folii i dokonać wizualnej kontroli leku pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych; przez około 1 minutę należy uciskać worek, aby upewnić się o jego integralności. W przypadku przecieku worka roztwór nie powinien być stosowany, ponieważ może być naruszona jego sterylność. Odpady z niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Wlewanie dożylne prowadzi się w ciągu 30–120 minut. Nie wolno podłączać worków infuzyjnych szeregowo! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

W przypadku jednoczesnego podawania leku Linezolid Euro do wstrzykiwań dożylnych z innymi lekami każdy z nich należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego leku.

Przy stosowaniu jednego układu dożylnego do sekwencyjnego podawania kilku leków układ ten należy przemyć roztworem do infuzji, zgodnym zarówno z lekiem Linezolid Euro, jak i z innym lekiem podawanym przez ten układ, zarówno przed, jak i po podaniu leku Linezolid Euro do wstrzykiwań dożylnych.

Roztwory do infuzji zgodne: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringer’a laktatowy do wstrzykiwań.

Główne przypadki niezgodności

Stwierdzono niezgodność fizyczną, gdy Linezolid Euro do wstrzykiwań dożylnych podawano przez rozgałęzienie typu Y razem z następującymi lekami: amfoterycyna B, chloropromazyna hydrochloran, diazepan, pentamidyna izotyonian, erytromycyna laktojonian, fenytoina sodowa oraz trimetoprim/sulfametoksazol. Ponadto Linezolid Euro do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niezgodny z ceftriaksonem sodowym.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby korygowania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby korygowania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest wydalanej podczas 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy przepisać pacjentom po hemodializie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby korygowania dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosuje się od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 roku życia stosowanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg 2 razy na dobę.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia ogólnoustrojowy klirens linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ogólnoustrojową ekspozycję na lek w pierwszym dniu po urodzeniu. Ze względu na szybko rosnący klirens leku w pierwszych 7 dniach życia niemowlęcia nie przewiduje się nadmiernej kumulacji leku w organizmie przy takim dawkowaniu w pierwszym tygodniu życia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 roku życia farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin będzie obserwowana taka sama ekspozycja, jak u pacjentów dorosłych przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydotum.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem działań wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest wydalanej w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących wydalania linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również wydalane podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Podana informacja opiera się na danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych, podczas których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki leku Linezolid Euro przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) i wymioty (4,0%). Najczęstsze reakcje uboczne prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia powikłań wywołanych przez lek.

Reakcje uboczne zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej z określeniem częstości występowania jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można jej ustalić na podstawie dostępnych danych.

Poniżej wymieniono reakcje uboczne zgłaszane podczas leczenia, sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – zapalenie pochwy; bardzo rzadko – kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudomembranozną*.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: często – anemia*3; rzadko – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; bardzo rzadko – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia siederoblastyczna*.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana – anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (metaliczny smak), zawroty głowy; rzadko – drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Zaburzenia oka: rzadko – zamazanie widzenia*; bardzo rzadko – zaburzenia pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zmiany percepcji koloru*.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach.

Zaburzenia serca: rzadko – arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyń: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – przejściowy napad niedokrwienia, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, wzdęcia, suchość w ustach, glosyt, częste rzadkie stolce, stomatyt, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadko – wybielanie powierzchni zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – swędzenie, wysypka; rzadko – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana – pęcherzowe zmiany skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz, obrzęk naczyniowy, łysienie.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – podwyższenie poziomu mocznika we krwi; rzadko – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia pochwowo-wzgórzowe.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – gorączka, ból lokalny; rzadko – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania

Chemia kliniczna: często – wzrost stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, wzrost lub spadek potasu lub bikarbonianu; rzadko – wzrost sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, wzrost lub spadek chlorków.

Hematologia: często – wzrost liczby neutrofili lub eozynofili, spadek hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, wzrost lub spadek liczby płytek krwi lub leukocytów; rzadko – wzrost liczby retikulocytów, spadek liczby neutrofili.

* Zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

** Zob. sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”.

3 W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W programie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach programu humanitarnego (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjmowaniu linezolidu przez ≤ 28 dni, wynosił 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) wśród pacjentów leczonych >28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wynosił 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤28 dni i 15% (8 na 53) u tych leczonych przez >28 dni.

Reakcje uboczne związane ze stosowaniem linezolidu, które rzadko oceniano jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienia i nadciśnienie tętnicze.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą stosujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne, którzy otrzymywali linezolid, nieselektywny inhibitor MAO działający odwracalnie. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązano z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów otrzymujących linezolid w okresie pogwarancyjnym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie.

Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać przed użyciem w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Zawartość worka należy użyć natychmiast po otwarciu.

Niezgodność. Zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

300 ml roztworu, zapakowanego w wielowarstwowy poliolefinowy worek infuzyjny bez lateksu, wyposażony w złączkę obrotową portu systemu; worek w osłonie foliowej; 10 worków w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Infomed Fluids S.R.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącego działalność.

Bulevardul Teodoru Palladi nr 50, sector 3, Bukareszt, 032266, Rumunia.