Linezolid Euro

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LÍNEZOLID EURO

Composición:

Principio activo: líne­zolid;

1 ml de solución contiene 2 mg de líne­zolid; 300 ml de solución para infusión en bolsa contienen 600 mg de líne­zolid;

Excipientes: glucosa monohidrato; citrato de sodio; ácido cítrico anhidro; ácido clorhídrico concentrado; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para infusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución isotónica, transparente, incolora o ligeramente amarillenta, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.

Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Características generales

La linezolid es un agente antibacteriano sintético que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos: las oxazolidinonas. Muestra actividad in vitro frente a bacterias aerobias grampositivas y microorganismos anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (subunidad 23S de la 50S) e interfiere con la formación del complejo de iniciación funcional 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente para especies específicas, por lo que se recomienda tener en cuenta la información local sobre resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si la prevalencia local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infección, es dudosa, se debe consultar con un especialista.

Microorganismos sensibles

Microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque la linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de la linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a la meticilina, enterococos resistentes a la vancomicina, y estreptococos resistentes a la penicilina y eritromicina) muestran que la linezolid generalmente es activa frente a microorganismos resistentes a una o varias clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a la linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

El medicamento Linezolid Euro contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza en derivados inactivos.

Absorción

La linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del medicamento es aproximadamente del 100 %. Por lo tanto, la linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.

La linezolid puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmax disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada según el AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios farmacocinéticos muestran que la linezolid se distribuye rápidamente a tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de la linezolid se une a proteínas plasmáticas, sin dependencia de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios sanos adultos es en promedio de 40-50 L.

Las concentraciones de linezolid se han medido en diversos fluidos en estudios de fase 1 con un número limitado de participantes tras administración múltiple. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración en sudor y en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

La linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito de ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que la linezolid se metaboliza mínimamente con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de la linezolid no están completamente caracterizadas.

Eliminación

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total de la linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en la orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio de la linezolid es de 40 ml/min, lo que indica reabsorción tubular neta. La linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.

Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de un menor aclaramiento renal y no renal del fármaco a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia en el aclaramiento fue mínima y no afectó significativamente al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de la linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, pero los dos metabolitos principales de la linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación en pacientes con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de la linezolid y sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRTE) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IRTE, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos de acumulación de estos metabolitos. Tanto la linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No hay información disponible sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de la linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de la linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración hepática de leve a moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). Según los datos disponibles, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. La farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes afecciones:

• neumonía nosocomial;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• infecciones complicadas de la piel y sus estructuras, incluyendo infecciones en el pie diabético sin osteomielitis asociada, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linezolid Euro no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión;
• infecciones no complicadas de la piel y sus estructuras, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas con bacteriemia.

Linezolid Euro no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica contra gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al linezolid o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Linezolid Euro no debe administrarse a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la administración de dichos medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa y el monitoreo de la presión arterial, Linezolid Euro no debe administrarse a pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones clínicas concomitantes o que estén tomando simultáneamente los siguientes medicamentos:

• hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma de células cromafines (carcinoide), tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
• inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluidos broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el periodo de tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

El linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la MAO. En estudios de interacción medicamentosa y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso del linezolid en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que presentan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid no se recomienda si no es posible realizar una observación cuidadosa y el monitoreo del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Potenciales interacciones que provocan aumento de la presión arterial

En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid aumenta el incremento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento de la presión arterial sistólica en promedio de 30–40 mm Hg, en comparación con un aumento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solo, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasopresor, incluyendo fármacos dopaminérgicos, para obtener el efecto deseado cuando se usan conjuntamente con linezolid.

Potenciales interacciones serotoninérgicas

Las interacciones potenciales entre linezolid y dextrometorfano se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfano (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfano no se observaron manifestaciones del síndrome serotoninérgico (confusión mental, alucinaciones, agitación, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hipertemia).

Experiencia postcomercialización: se ha recibido un informe sobre la aparición de manifestaciones similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfano; estas manifestaciones desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid junto con medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]), se han notificado casos de desarrollo del síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos es esencial, se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg, no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo es necesario evitar el consumo excesivo de alimentos y bebidas con alto contenido en tiramina (quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, el linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos que se metabolizan mediante CYP450.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en dieciséis voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo la Cmáx y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del linezolid en un 21 % (IC del 90 %: 15; 27) y en un 32 % (IC del 90 %: 27; 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significado clínico son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción del 10 % en el valor medio máximo del cociente internacional normalizado (INR) durante la administración concomitante, mientras que el AUC del INR disminuyó en un 5 %. Los datos sobre pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid son insuficientes para evaluar el significado clínico de estos resultados.

Antibióticos

Aztreonam. La farmacocinética del linezolid o del aztreonam no cambia cuando se administran conjuntamente.

Gentamicina. La farmacocinética del linezolid o de la gentamicina no cambia cuando se administran conjuntamente.

Estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre el linezolid y la vancomicina, la gentamicina, la rifampicina, el imipenem-cilastatina, el aztreonam, la ampicilina y la estreptomicina.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administre simultáneamente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Mielsupresión

Se han notificado casos de mielsupresión (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes durante el tratamiento con linezolid. En tales casos, tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos alterados volvieron al nivel observado antes del inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están o no en diálisis), puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del hemograma en estos pacientes: pacientes con anemia preexistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formados de la sangre o afectar negativamente el número o la función de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10-14 días. El uso de linezolid para tratar a estos pacientes debe considerarse únicamente en combinación con un control riguroso de los niveles de hemoglobina, análisis sanguíneo completo y, si es posible, conteo de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una mielsupresión significativa, el tratamiento debe interrumpirse. La excepción son los casos en los que se considere absolutamente necesario continuar el tratamiento. En tales situaciones, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del análisis sanguíneo completo y aplicar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un monitoreo semanal del análisis sanguíneo completo (incluyendo determinación de hemoglobina, conteo de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores basales del análisis sanguíneo.

En estudios con uso compasivo de un medicamento no autorizado, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes con mayor frecuencia requirieron transfusiones sanguíneas. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Se han notificado casos de anemia sideroblástica en el período poscomercialización. Entre los casos con información sobre el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la suspensión del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron total o parcialmente con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desbalance de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos.

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo tratado con linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva basal.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgo predominante 0,96; IC del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p = 0,0162) en pacientes con cualquier otro patógeno adicional o ausencia de patógenos basal (razón de riesgo predominante 2,48; IC del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y hasta 7 días después de la interrupción del medicamento en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse únicamente cuando no existan otras opciones terapéuticas (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento paralelo para la infección por gramnegativos.

Diárea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace fatal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo el linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica durante el uso de linezolid. Los pacientes que presenten síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos eventos son más comunes con el uso del medicamento durante más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Excepto en casos donde sea posible la observación del paciente por posible aumento de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o con el uso concomitante de medicamentos como simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) o agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de desarrollo de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como ISRS). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), excepto en casos donde el uso tanto del linezolid como de medicamentos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hipertemia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de suspender uno u otro medicamento. Tras la suspensión del medicamento serotoninérgico, puede ocurrir síndrome de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, en pacientes que usaron el medicamento Linezolid Euro. Estos informes se refieren principalmente a pacientes que usaron el medicamento durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre la aparición de síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, cambios en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda derivar urgentemente al paciente al oftalmólogo para evaluación. Si un paciente toma Linezolid Euro durante más de los 28 días recomendados, debe realizarse evaluación visual periódica.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con Linezolid Euro frente a los riesgos potenciales.

Puede aumentar el riesgo de neuropatía con el uso de linezolid en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento antibacteriano para la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que usaron el medicamento Linezolid Euro. En la mayoría de los casos, se informó de antecedentes de convulsiones como factor de riesgo. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la MAO

El linezolid es un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. Sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción y seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre su uso para tratar la enfermedad principal y/o el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan conllevar ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda si no es posible una observación y monitoreo estrechos del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo excesivo de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

Los informes del período poscomercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible, en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de algunos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucemiantes en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, los pacientes diabéticos deben advertirse sobre la posible reacción hipoglucemiante durante el tratamiento con linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o suspender el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)

En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Se recomienda un control regular de los niveles séricos de sodio en personas mayores, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH durante el tratamiento con el medicamento Linezolid Euro. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el medicamento y deben tomarse medidas de soporte adecuadas.

Superinfección

El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado durante los ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede ocasionalmente provocar el crecimiento excesivo de organismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis relacionada con el medicamento. En caso de superinfección durante el tratamiento, deben tomarse medidas adecuadas.

Grupos de pacientes especiales

El uso de linezolid para tratar pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). El uso de linezolid para tratar pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo del paciente.

Alteraciones de la función reproductiva

El linezolid redujo la fertilidad y causó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente comparables a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva masculina es desconocido.

Ensayos clínicos

La seguridad y eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas.

En ensayos clínicos controlados no se incluyeron pacientes con úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Sustancias auxiliares

1 ml de solución contiene 45,7 mg (es decir, 13,7 g/300 ml) de glucosa. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes con diabetes mellitus u otras condiciones relacionadas con intolerancia a la glucosa. 1 ml de solución también contiene 0,38 mg (114 mg/300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos sobre el uso del medicamento Linezolid Euro en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. Linezolid Euro no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Lactancia. Los estudios en animales han demostrado que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o síntomas de alteración visual (ver secciones «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante el tratamiento con linezolid y se les debe recomendar no conducir vehículos ni operar maquinaria si aparecen estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

La duración del tratamiento depende del microorganismo implicado, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica.

Las recomendaciones sobre la duración de la terapia que se indican a continuación se utilizaron en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días.

No es necesario aumentar las dosis recomendadas ni la duración del tratamiento en casos de infecciones asociadas con bacteriemia.

Los pacientes cuyo tratamiento se inició con Linezolid Euro para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con Linezolid Euro para administración oral. En tal caso, no se requiere ajuste posológico, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

A continuación, en la tabla se indican las recomendaciones de dosificación según la indicación.

Indicaciones	Dosis y vía de administración		Duración recomendada del tratamiento (días consecutivos)
	Pacientes pediátricos1 (desde el nacimiento hasta 11 años)	Adultos y niños (a partir de 12 años)
Neumonía hospitalaria	10 mg/kg por vía intravenosa u oral2 cada 8 horas	600 mg por vía intravenosa u oral2 cada 12 horas	10–14
Neumonía adquirida en la comunidad (incluidas las formas asociadas con bacteriemia)
Infecciones complicadas de la piel y sus estructuras adyacentes
Infecciones causadas por Enterococcus faecium resistente a la vancomicina, incluidas las infecciones asociadas con bacteriemia	10 mg/kg por vía intravenosa u oral2 cada 8 horas	600 mg por vía intravenosa u oral2 cada 12 horas	14–28
Infecciones no complicadas de la piel y sus estructuras adyacentes	Niños hasta 5 años: 10 mg/kg por vía oral2 cada 8 horas; niños de 5 a 11 años: 10 mg/kg por vía oral2 cada 12 horas	Adultos: 400 mg por vía oral2 cada 12 horas; niños a partir de 12 años: 600 mg por vía oral2 cada 12 horas	10–14

1Recién nacidos <7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días de edad (<34 semanas de gestación) presentan menores índices de aclaramiento sistémico de linezolid y mayores valores de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños menores de 1 año. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica inadecuada al fármaco, puede considerarse la posibilidad de administrar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días de edad deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.

2 El medicamento se administra en otra forma farmacéutica que permita una dosificación adecuada.

Instrucciones de uso

Linezolid Euro para inyecciones intravenosas se presenta en bolsas de infusión monodosis, listas para usar. Inmediatamente antes de su uso, debe retirarse el envoltorio protector de aluminio y realizar una inspección visual del medicamento para detectar la presencia de partículas extrañas; comprimir la bolsa durante aproximadamente 1 minuto para verificar su integridad. Si la bolsa presenta fugas, no se debe utilizar la solución, ya que podría haberse comprometido su esterilidad. Los residuos de solución no utilizada deben eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes.

La infusión intravenosa debe administrarse durante 30-120 minutos. No se deben conectar bolsas de infusión en serie. No se deben añadir otros medicamentos a esta solución.

Cuando se administre simultáneamente Linezolid Euro para inyecciones intravenosas con otros medicamentos, cada uno debe administrarse por separado, según la dosis recomendada y la vía de administración de cada fármaco.

Cuando se utilice un mismo sistema intravenoso para la administración secuencial de varios medicamentos, el sistema debe lavarse con una solución de infusión compatible con Linezolid Euro y con el otro medicamento que se administre a través del mismo sistema, antes y después de la administración de Linezolid Euro para inyecciones intravenosas.

Soluciones de infusión compatibles: solución inyectable al 0,9 % de cloruro de sodio, solución inyectable al 5 % de dextrosa, solución inyectable de Ringer con lactato.

Casos principales de incompatibilidad

Se ha observado incompatibilidad física cuando Linezolid Euro para inyecciones intravenosas se administró a través de un conector en Y junto con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina clorhidrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim/sulfametoxazol. Además, Linezolid Euro para inyecciones intravenosas fue químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.

Uso en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas iniciada 3 horas después de la administración del medicamento, a los pacientes sometidos a este tratamiento se les debe administrar linezolid después de la hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

Puede administrarse desde los primeros días de vida.

En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición sistémica similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.

En recién nacidos menores de 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, se observa una exposición sistémica más alta durante el primer día de vida. Debido al rápido aumento del aclaramiento del fármaco durante los primeros 7 días de vida, no se espera una acumulación excesiva del medicamento en el organismo con esta pauta de dosificación durante la primera semana de vida (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben 600 mg cada 12 horas, se observará una exposición similar a la de los pacientes adultos que reciben la misma dosis.

Sobredosis.

No existe antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas de apoyo para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid durante diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La información indicada se basa en datos obtenidos durante estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas del medicamento Linezolid Euro durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,4 %), cefalea (6,5 %), náuseas (6,3 %) y vómitos (4,0 %). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el medicamento.

Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen a continuación, indicando su frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes – vaginitis; raras – colitis asociadas con antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia*3; poco frecuentes – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raras – pancitopenia*; frecuencia desconocida – mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes – hiponatremia; frecuencia desconocida – acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes – convulsiones*, hipestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Trastornos oculares: poco frecuentes – visión borrosa*; raras – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuropatía óptica*, neuritis del nervio óptico*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes – arritmia (taquicardia).

Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, estomatitis, trastornos o cambio de color de la lengua; raras – decoloración de la superficie dental.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento de la bilirrubina total.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – urticaria, dermatitis, sudoración excesiva; frecuencia desconocida – lesiones cutáneas bullosas, como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – aumento de la urea en sangre; poco frecuentes – insuficiencia renal, aumento de la creatinina, poliuria.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – trastornos vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – fiebre, dolor localizado; poco frecuentes – escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Estudios

Biología clínica: frecuentes – aumento de la lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o del nivel postprandial (no en ayunas) de glucosa, disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato; poco frecuentes – aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros.

Hematología: frecuentes – aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes – aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

** Véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

3 Durante estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, el 2,0 % de los pacientes presentaron anemia. En un programa de uso compasivo con pacientes con infecciones que ponían en peligro la vida y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante >28 días. La proporción de casos graves de anemia inducida por el medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante >28 días.

Las reacciones adversas relacionadas con el uso de linezolid que se consideraron graves en casos aislados incluyeron dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en pacientes diabéticos que recibían insulina o agentes hipoglucemiantes orales, al usar linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. Algunos inhibidores de la MAO se han asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid durante el periodo poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar antes de su uso en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

El contenido de la bolsa debe usarse inmediatamente después de su apertura.

Incompatibilidades. Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

300 ml de solución, envasados en una bolsa de infusión multilaminada de poliolefina sin látex, equipada con un conector giratorio del sistema de puerto; la bolsa está en un envase protector de aluminio; 10 bolsas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Infomed Fluids S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevardul Teodor Pallady, 50, sector 3, Bucarest, 032266, Rumanía.