Linezolid Euro

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINEZOLID EURO

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di linezolid; 300 ml di soluzione per infusione in sacca contengono 600 mg di linezolid;

eccipienti: glucosio monoidrato; citrato di sodio; acido citrico anidro; acido cloridrico concentrato; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione isotonica trasparente, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici, gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microorganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (subunità 23S della 50S) e interferisce con la formazione del complesso di inizio funzionale 70S (componente chiave del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile tenere in considerazione informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di resistenza microbica locale è tale da far dubitare dell'utilità terapeutica del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili

Microorganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Streptococcus gruppo C, Streptococcus gruppo G.

Microorganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili secondo le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microorganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Il medicinale Linezolid Euro contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva, che viene metabolizzato in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Studi farmacocinetici hanno mostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione a stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente di 40-50 litri.

Le concentrazioni di linezolid sono state misurate in diversi fluidi corporei in studi di fase 1 con un numero limitato di partecipanti dopo somministrazione ripetuta di linezolid. Il rapporto tra concentrazione di linezolid nella saliva e nel plasma è stato di 1,2:1, mentre il rapporto tra concentrazione di linezolid nel sudore e nel plasma è stato di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid viene principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi ad anello aperto dell'acido carbossilico: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi per via enzimatica, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid viene metabolizzato in misura minima, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene recuperato nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicativa di una riassunzione tubulare netta. Linezolid non è praticamente rilevabile nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata minima e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale, ma i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con disfunzione renale più grave. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché concentrazioni plasmatiche di linezolid simili sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;

• polmonite non ospedaliera;

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusa l'infezione in caso di piede diabetico senza osteomielite concomitante, causata da Staphylococcus aureus (isolati sensibili alla meticillina e isolati resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linezolid Euro non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da pressione;

• infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;

• infezioni resistenti alla vancomicina, causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese infezioni associate a batteriemia.

Linezolid Euro non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o identificazione di un agente patogeno Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Linezolid Euro non deve essere somministrato ai pazienti che assumono farmaci inibitori della monoaminossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isoniazide, selegilina, moclobemide), né entro due settimane dal termine del trattamento con tali farmaci.

A meno che non sia possibile un monitoraggio attento e una sorveglianza della pressione arteriosa, Linezolid Euro non deve essere somministrato ai pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o contemporaneamente all'assunzione dei seguenti medicinali:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigini;
• inibitori del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (epinefrina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il periodo di trattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della MAO. Negli studi sull’interazione tra farmaci e negli studi sulla sicurezza del linezolid, sono stati raccolti dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso del linezolid non è raccomandato se non è possibile effettuare un’osservazione e un monitoraggio attenti del paziente (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid aumenta l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione concomitante di linezolid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica media di 30–40 mmHg, rispetto ad un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti con ipertensione arteriosa. Si raccomanda di titolare con attenzione i dosaggi dei farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in combinazione con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano, non sono stati osservati sintomi da sindrome serotoninergica (confusione mentale, delirio, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)), sono stati riportati casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, anche se la somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali l’uso sia di linezolid che di farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nel paragrafo «Precauzioni per l’uso».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg, non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce l’attività di nessuno degli isoformi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, il linezolid non induce gli isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non si prevede un effetto del linezolid sulla farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in sedici volontari sani di sesso maschile, ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto la Cmax e l’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) del linezolid in media del 21% (IC 90% 15; 27) e del 32% (IC 90% 27; 37), rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid in stato stazionario, si è osservata una riduzione del 10% del valore medio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR), con una contemporanea riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati sui pazienti che assumevano contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico di questi risultati.

Antibiotici

Azetream. La farmacocinetica del linezolid o dell’azetream non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, azetream, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linezolid quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Miélosoppressione

È stato riportato il verificarsi di miélosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti durante il trattamento con linezolid. In tali casi, dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dell'ematogramma in questi pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull'attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento dura più di 10–14 giorni. Il linezolid dovrebbe essere utilizzato per il trattamento di tali pazienti solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell'analisi ematica completa e, se possibile, del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una marcata miélosoppressione, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri dell'analisi ematica completa e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dei parametri dell'analisi ematica completa (inclusi i livelli di emoglobina, il numero di piastrine, il conteggio totale dei leucociti e la formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Negli studi con uso compassionevole di un medicinale non registrato, in un gruppo di pazienti che avevano ricevuto linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un'incidenza maggiore di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti che avevano ricevuto linezolid per oltre 28 giorni.

Sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica nel periodo post-marketing. Tra i casi per cui era noto il momento di insorgenza dell'anemia, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti si è completamente o parzialmente ripresa con il trattamento dell'anemia o anche senza trattamento.

Bilancio delle mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all'uso di catetere e causate da microrganismi Gram-positivi.

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate dall'uso di catetere, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo di pazienti trattati con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore influente sul tasso di mortalità era la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto prevalente 0,96; IC 95 % 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con qualsiasi altro microrganismo aggiuntivo o in assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto prevalente 2,48; IC 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio è stato osservato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate in pazienti con infezione concomitante confermata o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento parallelo per l'infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati riportati casi di diarrea e colite associati all'uso di antibiotici, compreso il colite pseudomembranoso, e diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito letale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento in corso con agenti antibatterici (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le opportune misure terapeutiche. In tali situazioni è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Acidosi lattica

È stato riportato lo sviluppo di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrente, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente a un medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A seguito di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio del paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o con l'assunzione concomitante di farmaci come simpaticomimetici ad azione diretta e indiretta (ad esempio, pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio, epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio, dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninica

Sono stati riportati casi spontanei di sviluppo della sindrome serotoninica in seguito all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come gli SSRI). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia considerato essenziale sia per il linezolid che per i farmaci serotoninergici. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninica, come alterazioni della funzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, è possibile l'insorgenza di sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

È stato riportato lo sviluppo di neuropatia periferica, neuropatia del nervo ottico e neurite ottica, talvolta progredita alla perdita della vista, in pazienti che assumevano Linezolid Euro. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti che avevano assunto il farmaco per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare l'insorgenza di sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, se necessario, si raccomanda di indirizzare tempestivamente il paziente a un oculista per un esame. Se un paziente assume Linezolid Euro per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con Linezolid Euro rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatia può aumentare con l'uso di linezolid in pazienti che ricevono o hanno recentemente ricevuto terapia con agenti antibatterici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti che assumevano Linezolid Euro. Nella maggior parte dei casi, era stato riportato come fattore di rischio la presenza di anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori della MAO

Il linezolid è un inibitore non selettivo della MAO reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetto antidepressivo. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza d'uso del linezolid, sono stati ottenuti dati molto limitati sull'uso del linezolid per il trattamento della malattia di base e/o del trattamento concomitante con farmaci che possono comportare certi rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso del linezolid in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio e sorveglianza del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si deve raccomandare di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipotensione glicemica

Segnalazioni ottenute nel periodo post-marketing indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti con diabete mellito che assumono insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un rapporto causale tra linezolid e ipoglicemia, i pazienti con diabete mellito devono essere avvertiti della potenziale reazione ipoglicemica durante l'uso di linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l'assunzione del farmaco ipoglicemizzante orale, dell'insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing, sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli di sodio nel siero ematico negli anziani, nei pazienti che assumono diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con Linezolid Euro. Se compaiono segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l'assunzione del medicinale e adottare misure di supporto adeguate.

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla microflora normale non è stato studiato durante i trial clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti che hanno ricevuto linezolid alle dosi raccomandate durante studi clinici ha sviluppato candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezioni durante il trattamento, si devono adottare misure adeguate.

Gruppi di pazienti particolari

Il linezolid deve essere utilizzato con cautela per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale e solo in situazioni in cui il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Il linezolid è raccomandato per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica solo in situazioni in cui il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non è necessario un aggiustamento della dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche negli spermatozoi in ratti maschi sani adulti a livelli di esposizione approssimativamente simili a quelli attesi nell'uomo. Tali alterazioni erano reversibili. L'effetto potenziale del linezolid sulla funzione riproduttiva negli uomini non è noto.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza nell'uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Sostanze ausiliarie

1 ml di soluzione contiene 45,7 mg (cioè 13,7 g/300 ml) di glucosio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con diabete mellito o altre condizioni associate a intolleranza al glucosio. 1 ml di soluzione contiene anche 0,38 mg (114 mg/300 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di Linezolid Euro in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Linezolid Euro non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Periodo di allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, si deve interrompere l'allattamento durante il trattamento con il medicinale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

È necessario avvertire i pazienti della possibile insorgenza di capogiri o sintomi di alterazione della vista (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dall'effetto clinico ottenuto.

Le raccomandazioni sulla durata della terapia riportate di seguito sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento nei casi di infezioni associate a batteriemia.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linezolid Euro per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con Linezolid Euro per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

Indicazioni	Dosaggio e modo di somministrazione		Durata del trattamento raccomandata (giorni consecutivi)
	Pazienti pediatrici1 (dalla nascita fino a 11 anni)	Adulti e bambini (da 12 anni in poi)
Pneumonia nosocomiale	10 mg/kg endovena o per os2 ogni 8 ore	600 mg endovena o per os2 ogni 12 ore	10–14
Pneumonia comunitaria (in particolare forme associate a batteriemia)
Infezioni cutanee complicate e dei tessuti molli
Infezioni causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, in particolare infezioni associate a batteriemia	10 mg/kg endovena o per os2 ogni 8 ore	600 mg endovena o per os2 ogni 12 ore	14–28
Infezioni cutanee e dei tessuti molli non complicate	Bambini fino a 5 anni: 10 mg/kg per os2 ogni 8 ore; bambini da 5 a 11 anni: 10 mg/kg per os2 ogni 12 ore	Adulti: 400 mg per os2 ogni 12 ore; bambini da 12 anni: 600 mg per os2 ogni 12 ore	10–14

1Neonati <7 giorni. La maggior parte dei neonati pretermine di età <7 giorni (<34 settimane di gestazione) presenta valori più bassi di clearance sistemica di linezolid e valori più elevati di AUC rispetto alla maggior parte dei neonati a termine e ai bambini di età inferiore a 1 anno. Il trattamento di tali neonati deve essere iniziato con una dose di 10 mg/kg ogni 12 ore. Nei neonati con risposta clinica inadeguata al farmaco, si può prendere in considerazione l'uso di una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore. Tutti i pazienti di età inferiore a 7 giorni devono ricevere una dose di 10 mg/kg ogni 8 ore.

2 Il farmaco è disponibile in un'altra forma farmaceutica con un dosaggio adeguato.

Istruzioni per l'uso

Linezolid Euro per infusione endovenosa è disponibile in sacche per infusione monouso pronte all'uso. Immediatamente prima dell'uso, rimuovere l'involucro di protezione in foglio di alluminio ed eseguire un controllo visivo del medicinale per verificare la presenza di particelle estranee; premere la sacca per circa 1 minuto per assicurarsi della sua integrità. Se la sacca perde, la soluzione non deve essere utilizzata poiché la sterilità potrebbe essere compromessa. Gli scarti di soluzione non utilizzata devono essere smaltiti secondo le normative vigenti.

L'infusione endovenosa deve essere effettuata in un periodo di 30–120 minuti. Non collegare mai in serie le sacche per infusione! Non aggiungere altri farmaci a questa soluzione.

Quando si somministra contemporaneamente Linezolid Euro per infusione endovenosa con altri medicinali, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente, secondo la dose raccomandata e la modalità di somministrazione specifica per ciascun medicinale.

Quando si utilizza un'unica linea endovenosa per la somministrazione sequenziale di più farmaci, la linea deve essere sciacquata con una soluzione per infusione compatibile con Linezolid Euro e con l'altro farmaco somministrato attraverso la stessa linea, sia prima che dopo la somministrazione di Linezolid Euro per infusione endovenosa.

Soluzioni per infusione compatibili: soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9 %, soluzione iniettabile di destrosio 5 %, soluzione iniettabile di Ringer lattato.

Principali casi di incompatibilità

È stata osservata incompatibilità fisica quando Linezolid Euro per infusione endovenosa è stato somministrato attraverso un connettore a Y contemporaneamente ai seguenti farmaci: anfotericina B, clorpromazina cloridrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lattobionato, fenitoina sodica e trimetoprim/sulfametossazolo. Inoltre, Linezolid Euro per infusione endovenosa è risultato chimicamente incompatibile con ceftriaxone sodico.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi di 3 ore, iniziata 3 ore dopo la somministrazione del farmaco, a pazienti sottoposti a tale trattamento il linezolid deve essere somministrato dopo l'emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Può essere utilizzato fin dai primi giorni di vita.

Nei bambini di età compresa tra 1 settimana e 12 anni, la somministrazione del farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore assicura un'esposizione simile a quella ottenuta negli adulti con una dose di 600 mg due volte al giorno.

Nei neonati di età inferiore a 1 settimana, la clearance sistemica del linezolid (per kg di peso corporeo) aumenta rapidamente durante la prima settimana di vita. Di conseguenza, nei neonati che ricevono il farmaco alla dose di 10 mg/kg ogni 8 ore, si osserva un'esposizione sistemica più elevata nel primo giorno di vita. Tuttavia, a causa dell'aumento rapido della clearance del farmaco nei primi 7 giorni di vita, non ci si aspetta un'eccessiva cumulazione del farmaco nell'organismo con questo regime posologico durante la prima settimana di vita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, la farmacocinetica del linezolid è simile a quella degli adulti con una dose di 600 mg. Pertanto, negli adolescenti che ricevono il farmaco alla dose di 600 mg ogni 12 ore, l'esposizione sarà la stessa osservata negli adulti trattati con la stessa dose.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico associato a misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose somministrata viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non ci sono dati sull'eliminazione del linezolid durante procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. I due principali metaboliti del linezolid vengono eliminati anche mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti durante studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di Linezolid Euro per un periodo fino a 28 giorni.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state diarrea (8,4%), cefalea (6,5%), nausea (6,3%) e vomito (4,0%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di reazioni avverse correlate al medicinale.

Le reazioni avverse segnalate dopo l’immissione in commercio del medicinale sono elencate di seguito con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Le reazioni avverse segnalate durante il trattamento sono riportate di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune – candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni micotiche; non comune – vaginite; raro – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico: comune – anemia*3; non comune – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Metabolismo e nutrizione: non comune – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici: comune – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non comune – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Organi di senso: non comune – offuscamento della vista*; raro – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della sensazione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: non comune – acufene.

Apparato cardiaco: non comune – aritmia (tachicardia).

Apparato vascolare: comune – ipertensione arteriosa; non comune – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stipsi, dispepsia; non comune – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: comune – alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non comune – aumento della bilirubina totale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – prurito, eruzione cutanea; non comune – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della pelle, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Apparato urinario e renale: comune – aumento dell’azoto ureico nel sangue; non comune – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – alterazioni vulvovaginali.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: comune – febbre, dolore localizzato; non comune – brividi, affaticamento, dolore nel sito di iniezione, sete.

Esami di laboratorio

Chimica clinica: comune – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinina chinasi, della lipasi, dell’amilasi o del livello postprandiale (non a digiuno) di glucosio, diminuzione delle proteine totali, dell’albumina, del sodio e del calcio, aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato; non comune – aumento del sodio o del calcio, diminuzione del glucosio non a digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri.

Ematologia: comune – aumento del numero di neutrofili o di eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o di leucociti; non comune – aumento del numero di reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego».

** Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

3 Negli studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Nel programma di utilizzo compassionevole con pazienti affetti da infezioni potenzialmente letali e patologie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo l’assunzione di linezolid entro ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per >28 giorni. Il rapporto tra i casi registrati di anemia grave indotta dal medicinale che ha richiesto trasfusione di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per >28 giorni.

Le reazioni avverse associate all’uso di linezolid che sono state valutate come gravi in casi rari includono dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati episodi di ipoglicemia sintomatica in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali, a seguito dell’uso di linezolid, un inibitore non selettivo e reversibile della MAO. L’assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. Nei casi riportati, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, hanno portato a insufficienza respiratoria e persino alla morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza.

Consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare, prima dell’uso, nella confezione originale al riparo dalla luce. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il contenuto della busta deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

Incompatibilità. Vedi sezione «Modalità e posologia».

Confezione.

300 ml di soluzione, confezionati in un sacca per infusione multistrato in poliolefina senza lattice, dotata di un sistema a connessione girevole; la sacca è contenuta in un imballaggio protettivo in alluminio; 10 sacche in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Infomed Fluids S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Bulevardul Theodor Pallady, nr. 50, sector 3, Bucarest, 032266, Romania.