Линелид

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИНЕЛИД (LINELID®)

Состав:

действующее вещество: линезолид;

1 мл раствора содержит 2 мг линезолида (в пересчете на 100 % вещество);

вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкоза моногидрат, натрия гидроксид*, кислота соляная*, вода для инъекций.

* корректоры рН.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие свойства

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белка бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S с 50S субъединицами) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического региона и времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Резистентность к линезолиду связана с точковыми мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Препарат Линелід содержит линезолид, являющийся биологически активным веществом и метаболизирующимся до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а Cmax снижается примерно на 17 % при применении линезолида вместе с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.

Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях с участием ограниченного количества участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что свидетельствует о чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с более тяжёлой степенью почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы для пациентов с поражением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым поражением функции печени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• внутрибольничная пневмония;
• внеслужебная пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae. Линезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;
• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• инфекции, устойчивые к ванкомицину, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию против грамотрицательных микроорганизмов.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата.

Линезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые лекарственные препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, Линезолид не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приёмом следующих препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски вследствие подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламина гидрохлоридом. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией не проводилось. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого результата при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: было получено одно сообщение о возникновении симптомов, схожих с проявлениями серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты [такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и опиоиды], сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного употребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (а именно, зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функции каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся СYP450.

Рифампицин

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у шестнадцати здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в день в течение 2,5 дней) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в день в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 2 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин

При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в равновесном состоянии наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения, если оно есть, этих результатов.

Антибиотики

Азтреонам

Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин

Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не рекомендуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о развитии миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов во время применения линезолида. В таких случаях после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или с умеренным или тяжелым нарушением функции печени; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов рекомендуется только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии, требующей переливания крови, также сообщалось в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационный период. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями

В ходе открытого исследования с участием пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение смертности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином [78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)]. Основным фактором влияния на показатель смертности была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожи (отношение рисков 0,96; 95 % доверительный интервал 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных исходов была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (отношение рисков 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом развили грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которой может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждении этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, угнетающих перистальтику.

Лактоацидоз

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий

Линезолид угнетает митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как: прямого и непрямого действия симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (СИОЗС) и опиоиды. Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно с ним серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Периферическая нейропатия и невропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также невропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение препаратом Линелид. Такие сообщения в первую очередь касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает Линелид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или невропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Линелидом и потенциальные риски.

Возможно повышение риска развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Линелид. В большинстве случаев отмечался такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения препаратами, которые могут нести определенные риски в результате угнетения МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, пациентам с сахарным диабетом, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

При возникновении гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ во время применения лекарственного средства Линелид. Если появляются признаки и симптомы гипонатриемии и/или СНСАДГ, необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в ходе клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Нарушения фертильной функции

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения имели обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с синдромом диабетической стопы, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества

1 мл раствора содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл раствора также содержит 0,45 мг (135 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение во время беременности

Данные о применении препарата Линелид беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линелид не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение во время кормления грудью

Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью на период применения лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по продолжительности терапии, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. Для некоторых видов инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения — 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались.

Не требуется увеличение рекомендуемых доз или продолжительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

† Новорожденные < 7 дней. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

‡ Применяют препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Указания по применению

Линелид для внутривенных инъекций выпускается в одноразовых готовых к применению инфузионных пакетах. Непосредственно перед использованием снимите защитную фольгированную упаковку и визуально проверьте лекарственное средство на наличие механических примесей; в течение примерно 1 минуты сжимайте пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, раствор не используют, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями.

Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут. Нельзя подключать инфузионные пакеты последовательно! Не следует добавлять другие препараты в этот раствор.

При одновременном введении препарата Линелид для внутривенных инъекций с другими средствами каждый препарат следует вводить отдельно в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения препарата Линелид для внутривенных инъекций следует промывать инфузионным раствором, совместимым с препаратом Линелид и с другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости

Наблюдалась физическая несовместимость, когда Линелид для внутривенных инъекций вводили через Y-образный соединитель одновременно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидину изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, Линелид для внутривенных инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Нет необходимости в коррекции дозы. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часа после введения препарата, пациентам, получающим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Применяют с первых дней жизни.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, приближающуюся к той, которая достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в расчете на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в первый день после рождения. Однако при таком дозировании в течение первой недели жизни младенца не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме (вследствие быстро растущего клиренса препарата в первые 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

Передозировка.

Специфического антидота нет.

Случаи передозировки зарегистрированы не были.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение вместе с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Приведенная информация основана на данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более чем 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы препарата Линелид в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок, включены в список ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — невозможно установить частоту по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии

Часто: кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции.

Нечасто: антибиотик-ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*, вагинит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения*, анемия*†.

Нечасто: панцитопения*, лейкопения*, нейтропения, эозинофилия.

Редко: сидеробластная анемия*.

Частота неизвестна: миелосупрессия*.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: гипонатриемия.

Редко: лактоацидоз*.

Со стороны психики

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение.

Нечасто: судороги*, периферическая нейропатия*, гипестезия, парестезия.

Частота неизвестна: серотониновый синдром**.

Со стороны органов зрения

Нечасто: зрительная невропатия*, нечеткость зрения*.

Редко: дефект поля зрения*.

Частота неизвестна: неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто: аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, тошнота, рвота, локальная или генерализованная боль в животе, запор, диспепсия.

Нечасто: панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение окраски языка.

Редко: обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы.

Нечасто: повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: зуд, сыпь.

Нечасто: ангионевротический отек, крапивница, буллезные поражения кожи, дерматит, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, гиперчувствительный васкулит.

Частота неизвестна: алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: повышение азота мочевины крови.

Нечасто: почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: лихорадка, локализованная боль.

Нечасто: озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования

Биохимия

Часто: повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната.

Нечасто: повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов.

Гематология

Часто: повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов.

Нечасто: повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, лечившихся в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые в редких случаях оценивались как реакции тяжелой степени: локализованная абдоминальная боль, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте. Вторичную вакуумную упаковку вскрывать непосредственно перед использованием.

Несовместимость.

См. раздел «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 300 мл в контейнере полимерном в вакуумной полимерной упаковке; по 1 полимерному контейнеру в вакуумной полимерной упаковке в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ТОВ «Юрія-Фарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 18030, Черкасская обл., г. Черкассы, ул. Кобзарская, 108. Тел. (044) 281-01-01.