Linelid

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LİNELID (LINELID®)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu (w przeliczeniu na substancję 100 %);

substancje pomocnicze: cytrynian sodu, kwas cytrynowy bezwodny, glukoza jednowodna, wodorotlenek sodu*, kwas solny*, woda do wstrzykiwań.

* środki modyfikujące pH.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty, bezbarwny lub nieco żółtawy płyn.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne właściwości

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich tlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid selektywnie hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważny składnik procesu translacji).

Rozprzestrzenienie się oporności nabytej może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zalecane jest korzystanie z lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia się oporności mikroorganizmów na poziomie lokalnym jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Mikroorganizmy Gram-dodatnie tlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, koagulazo-negatywne bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, paciorkowce grupy C, paciorkowce grupy G.

Mikroorganizmy Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych bakterii z rodzaju Staphylococcus, enterokoków opornych na wancomycynę, oraz paciorkowców opornych na penicylinę i erytromycynę) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych.

Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Preparat Linelid zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność preparatu wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax obniża się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowita ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0–∞, jest podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza krwi, niezależnie od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie równowagi u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników badań fazy I po wielokrotnym podawaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potu do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenienie pierścienia morfolinowego, z utworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksooctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przewiduje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą chemiczne utlenienie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwym udziale systemu cytochromu P450 człowieka. Jednak szlaki metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Wydalanie

Niepochodne nerkowe stanowią około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie równowagi około 30% dawki leku wykrywa się w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co odpowiada czystej resorpcji kanalikowej. Linezolid praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% dawki leku wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej wynika z niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica w klirensie była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek w dowolnym stopniu; jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z cięższym stopniem dysfunkcji nerek. Farmakokinetykę linezolidu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym (NNT), poddawanych hemodializie. W badaniu NNT 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano podobne stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę brak informacji na temat klinicznego znaczenia kumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć stosowność stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek oraz potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A lub B według skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Farmakokinetyka u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby w ciężkim stopniu nie była oceniana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte w szpitalu;
• zapalenie płuc nabyte poza szpitalem;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje związane z cukrzycowym stopą bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae. Linelid nie był badany w leczeniu trądzików;
• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• oporne na wancomycynę infekcje wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Linelid nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię skierowaną przeciwko bakteriom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik leku.

Linelid nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksazyd, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania tych leków.

Z wyjątkiem sytuacji, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Linelid nie powinien być przepisywany pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednocześnie z przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, feochromocytoma, karcynoid, tarczycyca, choroba dwubiegunowa, zaburzenie schizofreniczno-afektywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), związki dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspiron.

Karmienie piersią należy przerwać w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu zgromadzono bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego spowodowany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę hydrochloran. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy hydrochloranu prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mmHg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mmHg tylko pod wpływem linezolidu, o 14–18 mmHg tylko pod wpływem pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mmHg przy stosowaniu placebo. Analogiczne badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie były prowadzone. Zaleca się ostrożne dozowanie leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, w celu osiągnięcia pożądanego efektu przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (dezorientacja, wahania psychiczne, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nadmierna potliwość, hiperpiręksja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno zgłoszenie wystąpienia objawów podobnych do zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dekstrometorfan; objawy te ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W okresie klinycznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów [takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i opioidy], zgłaszano przypadki zespołu serotoniny. Dlatego, mimo że jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie linezolidem i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce poniżej 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie indukuje izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450.

Ryfampicyna

Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którym podawano linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 2% (90% CI 15, 27) i średnio o 32% (90% CI 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna

Podczas równowagi stężenia, przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny i linezolidu, zaobserwowano 10% spadek średniego maksymalnego INR, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5%. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić potencjalne znaczenie kliniczne tych wyników.

Antybiotyki

Aztreonom

Farmakokinetyka linezolidu ani aztreonomu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna

Farmakokinetyka linezolidu ani gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonom, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Przy jednoczesnym stosowaniu z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki linezolidu.

Szczególne środki ostrożności.

Zespół mielosupresyjny

Zgłaszano występowanie mielosupresji (w szczególności anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów podczas stosowania linezolidu. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu zaburzone parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia tych efektów związane jest z długością trwania leczenia. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian krwi w porównaniu z młodszymi pacjentami. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) oraz u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów otrzymujących leki współdziałające, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność płytek krwi; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu u takich pacjentów powinno odbywać się wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, o ile to możliwe, liczby płytek krwi.

W przypadku rozwoju znacznej mielosupresji podczas leczenia linezolidem należy przerwać leczenie. Wyjątek stanowią przypadki, gdy kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie konieczną. W takich sytuacjach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wprowadzenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto zaleca się tygodniowe monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego (compassionate use) w grupie pacjentów otrzymujących linezolid przez ponad 28 dni (maksymalny zalecany czas leczenia) obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Pacjenci ci częściej wymagali przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie po rejestracji. Anemia taka częściej występowała u pacjentów otrzymujących linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sidersoblastycznej w okresie po rejestracji. W przypadkach, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po przerwaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i bakterie Gram-dodatnie

W otwartym badaniu u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów otrzymujących linezolid w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dykloksacyną/oksykloksacyną [78 na 363 (21,5 %) kontra 58 na 363 (16,0 %)]. Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % przedział ufności 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość przypadków śmiertelnych była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % przedział ufności: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni po odstawieniu badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła na infekcje spowodowane przez bakterie Gram-ujemne lub infekcje polimikrobowe. W związku z tym linezolid powinien być stosowany u pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją spowodowaną przez bakterie Gram-ujemne tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem

Podczas stosowania prawie wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano występowanie biegunki i zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykiem, w tym zapalenia błony śluzowej okrężnicy, oraz biegunki związaną z Clostridium difficile (CDAD), których nasilenie może wahać się od umiarkowanej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zastosowaniu linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykiem należy przerwać aktualne leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Acidoza mleczanowa

Zgłaszano rozwój acydozy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu występują objawy i objawy metabolicznego kwasicy, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadwentylowanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyko.

Disfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak acidoza mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez ponad 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest obserwowanie pacjenta pod kątem możliwego podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolid nie powinien być przepisywany pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytomą, tarczycą nadczynną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: sympatykomimetyków o działaniu bezpośrednim i pośrednim (np. pseudofedryna), środków wazopresyjnych (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotoniny

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (SSRI) i opioidów. Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, nadreaktywność i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego może wystąpić objawienie odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

Zgłaszano rozwój neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku u pacjentów leczonych lekiem Linelid. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów leczonych przez ponad 28 dni (maksymalny zalecany czas leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się natychmiastowe badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje Linelid przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia Linelidem i potencjalne ryzyko.

Możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali terapię antybakteryjną w leczeniu gruźlicy.

Drżenie mięśniowe

Zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów leczonych lekiem Linelid. W większości przypadków zgłaszano czynnik ryzyka, jakim była drgawka w wywiadzie. Pacjenci powinni informować lekarzy, jeśli wcześniej wystąpiły u nich drgawki.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest niezaznaczonym odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii antybakteryjnej nie wykazuje działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnym ryzykiem związanym z hamowaniem MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można zapewnić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów bogatych w tyraminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Doniesienia z okresu po rejestracji wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezaznaczonego odwracalnego inhibitora MAO, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązane jest z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub środki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został ustalony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub przerwanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD)

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie postmarketingowym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób starszych, pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub ZNSHAD podczas stosowania leku Linelid. W przypadku wystąpienia objawów hiponatremii i/lub ZNSHAD należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany podczas badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów otrzymujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano rozwój kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobne grupy pacjentów

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić z ostrożnością i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.

Zaburzenia funkcji rozrodczych

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych samców szczurów przy stężeniach ekspozycji przybliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z zespołem stopy cukrzycowej, odleżynami, ciężkimi oparzeniami lub gangreną. W związku z tym doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Substancje pomocnicze

1 ml roztworu zawiera 45,7 mg (czyli 13,7 g/300 ml) glukozy. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy. 1 ml roztworu zawiera również 0,45 mg (135 mg/300 ml) sodu. Zawartość sodu należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonym spożyciu sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży

Dane dotyczące stosowania leku Linelid u ciężarnych kobiet są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linelid nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy ostrzec pacjentów przed możliwym wystąpieniem zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od odpowiedzi klinicznej.

Poniżej przedstawione rekomendacje dotyczące długości terapii zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie była ona oceniana w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez okres dłuższy niż 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania długości leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, u których leczenie zostało rozpoczęte od wlewu dożylnego linezolidu, można przełożyć na leczenie linezolidem doustnym. W takim przypadku dobór dawki nie jest wymagany, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Rekomendacje dotyczące dawkowania według wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

† Noworodki < 7 dni. Większość przedwczesnych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu ogólnoustrojowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość dojrzałych noworodków i dzieci poniżej 1 roku życia. Leczenie takich noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą kliniczną odpowiedzią na lek można rozważyć dawkowanie 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

‡ Stosować lek w innej postaci farmaceutycznej umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Wskazówki dotyczące stosowania

Linelid do wstrzykiwań dożylnych jest dostarczany w jednorazowych, gotowych do użycia workach do infuzji. Bezpośrednio przed użyciem należy usunąć opakowanie foliowe i dokonać wizualnej kontroli leku pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych; przez około 1 minutę należy uciskać worek, aby upewnić się o jego integralności. W przypadku przecieku worka roztwór nie powinien być stosowany, ponieważ może być naruszona jego sterylność. Odpady nierozpuszczonego roztworu należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Wlewanie dożylne prowadzi się w ciągu 30–120 minut. Nie wolno podłączać worków do infuzji szeregowo! Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu.

W przypadku jednoczesnego podawania Linelidu do wstrzykiwań dożylnych z innymi lekami każdy lek należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego środka leczniczego.

W przypadku stosowania jednego przewodu dożylnego do kolejnego podawania kilku leków przewód ten należy przemyć roztworem do infuzji, zgodnym z Linelidem oraz z innym lekiem podawanym przez ten przewód, zarówno przed jak i po podaniu Linelidu do wstrzykiwań dożylnych.

Roztwory do infuzji zgodne: 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringer’a laktyczny do wstrzykiwań.

Główne przypadki niezgodności

Zaobserwowano niezgodność fizyczną, gdy Linelid do wstrzykiwań dożylnych podawano przez rozgałęźnik typu Y razem z następującymi lekami: amfoterycyną B, chlorkiem chloropromazyny, diazepamem, izotionianem pentamidyny, laktojonianem erytromycyny, fenytyną sodową oraz trimetoprimem/sulfametoksazolem. Ponadto Linelid do wstrzykiwań dożylnych był chemicznie niezgodny z ceftryaksonem sodowym.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest wydalane w ciągu 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać pacjentom po hemodializie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosować od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do tej osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg dwa razy dziennie.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia ogólnoustrojowy klirens linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ogólnoustrojową ekspozycję na lek w pierwszym dniu po porodzie. Nie oczekuje się jednak nadmiernej akumulacji leku przy takim dawkowaniu w ciągu pierwszego tygodnia życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących lek w dawce 600 mg co 12 godzin codziennie obserwuje się taką samą ekspozycję jak u dorosłych pacjentów przy tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Nie istnieje specyficzny antydot.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem działań wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. W ciągu 3 godzin hemodializy wydala się około 30 % podanej dawki leku, jednak nie ma danych dotyczących wydalania linezolidu podczas zabiegów dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również wydalane podczas hemodializy.

Niepożądane reakcje.

Podana informacja opiera się na danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych, podczas których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki leku Linelid przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) oraz wymioty (4,0%). Najczęstsze niepożądane reakcje prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia niepożądanych reakcji związanych z lekiem.

Niepożądane reakcje zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek są wymienione poniżej z oznaczeniem częstości występowania jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości występowania na podstawie dostępnych danych.

Niepożądane reakcje zgłaszane podczas leczenia są wymienione poniżej według następującej klasyfikacji częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana – nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych.

Zakażenia i inwazje

Często: kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze.

Rzadko: zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem, w tym zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste*, zapalenie pochwy.

Z układu krwi i układu chłonnego

Często: trombocytopenia*, anemia*†.

Rzadko: pancytopenia*, leukopenia*, neutropenia, eozynofilia.

Niezbyt często: anemia sidersoblastyczna*.

Częstość nieznana: mielosupresja*.

Z układu odpornościowego

Niezbyt często: anafilaksja.

Z metabolizmu i odżywiania

Rzadko: hiponatremia.

Niezbyt często: kwasica mleczanowa*.

Z układu psychicznego

Często: bezsenność.

Z układu nerwowego

Często: ból głowy, zaburzenia smaku (przykry smak metaliczny), zawroty głowy.

Rzadko: drgawki*, neuropatia obwodowa*, hipestezja, parestezje.

Częstość nieznana: zespół serotoniny**.

Z narządu wzroku

Rzadko: neuropatia wzrokowa*, zamazane widzenie*.

Niezbyt często: defekt pola widzenia*.

Częstość nieznana: zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zaburzenia wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia postrzegania kolorów*.

Z narządu słuchu i równowagi

Rzadko: szumy w uszach.

Z układu sercowo-naczyniowego

Rzadko: zaburzenia rytmu serca (tachykardia).

Z układu naczyniowego

Często: nadciśnienie tętnicze.

Rzadko: przejściowy napad niedokrwienny, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Z układu pokarmowego

Często: biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, niestrawność.

Rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie języka, częste rzadkie wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku lub zmiana koloru języka.

Niezbyt często: wybielanie powierzchni zębów.

Z układu wątrobowo-żółciowego

Często: odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby, wzrost stężenia ALT, AST lub fosfatazy zasadowej.

Rzadko: podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Z skóry i tkanki podskórnej

Często: swędzenie, wysypka.

Rzadko: naczyniowy obrzęk, pokrzywka, pęcherzyce skóry, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się.

Niezbyt często: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, nadwrażliwość z torem wazkalnym.

Częstość nieznana: łysienie.

Z układu nerek i układu moczowego

Często: podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi.

Rzadko: niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny, poliuria.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: zaburzenia pochwy i pochwy.

Stan ogólny i reakcje w miejscu podania

Często: gorączka, ból lokalny.

Rzadko: dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania

Biokemia

Często: podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie stężenia potasu lub wodorowęglanu.

Rzadko: podwyższenie stężenia sodu lub wapnia, obniżenie stężenia glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie stężenia chlorków.

Hematologia

Często: podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu lub liczby czerwonych krwinek, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub białych krwinek.

Rzadko: podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

** Zob. sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid był stosowany przez okres do 28 dni, anemia wystąpiła u 2,0% pacjentów. W programie stosowania leku niezarejestrowanego w ramach programu humanitarnego (compassionate use) wśród pacjentów z infekcjami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u tych leczonych > 28 dni.

Niepożądane reakcje związane ze stosowaniem linezolidu, które w rzadkich przypadkach oceniano jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy napad niedokrwienny i nadciśnienie tętnicze.

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmowali insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe, podczas stosowania linezolidu, nieselektywnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązano z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę, którzy otrzymywali insulinę lub leki przeciwcukrzycowe.

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie postmarketingowym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych reakcji po rejestracji leku jest ważnym procederem. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane niepożądane reakcje za pośrednictwem krajowego systemu farmakologii.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Otwierać drugą opakowanie próżniowe bezpośrednio przed użyciem.

Niezgodność.

Zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 300 ml w pojemniku polimerowym w polimerowym opakowaniu próżniowym; po 1 pojemniku polimerowym w polimerowym opakowaniu próżniowym w kartonie.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „Yuria-Farm”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 18030, obwód czercieski, miasto Czerciszki, ul. Kozarska 108. Tel. (044) 281-01-01.