Linezolid
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LÍNELID (LINELID®)
Composición:
Principio activo: linezolid;
1 ml de solución contiene 2 mg de linezolid (en cálculo sobre sustancia al 100 %);
Sustancias auxiliares: citrato sódico, ácido cítrico anhidro, glucosa monohidrato, hidróxido sódico*, ácido clorhídrico*, agua para inyección.
* agentes reguladores del pH.
Forma farmacéutica. Solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.
Código ATC J01X X08.
Propiedades farmacodinámicas.
Propiedades generales
La linezolid es un agente antimicrobiano sintético que pertenece a una nueva clase de antimicrobianos denominada oxazolidinonas. Muestra actividad in vitro frente a bacterias grampositivas aerobias y microorganismos anaerobios. La linezolid inhibe selectivamente la síntesis proteica bacteriana mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de la subunidad 50S) e interfiere con la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).
La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas, por lo que es recomendable consultar información local sobre resistencia microbiana, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si la prevalencia local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, resulta dudosa, se debe consultar con un especialista.
Microorganismos sensibles
Microorganismos grampositivos aerobios: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos grupo C, estreptococos grupo G.
Microorganismos grampositivos anaerobios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.
Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.
* La eficacia clínica ha sido demostrada para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.
Aunque la linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.
Resistencia cruzada
El mecanismo de acción de la linezolid difiere del de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina, así como estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) muestran que la linezolid generalmente es activa frente a microorganismos resistentes a uno o varios otros agentes antimicrobianos.
La resistencia a la linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.
Farmacocinética.
El medicamento Linelid contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y se metaboliza a derivados inactivos.
Absorción
La linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del medicamento es de aproximadamente el 100 %. Por lo tanto, la linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis.
La linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas, y la Cmax disminuye aproximadamente un 17 % cuando se administra linezolid con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0‑∞, es similar en ambos casos.
Distribución
Los estudios de farmacocinética muestran que la linezolid se distribuye rápidamente en tejidos con buena perfusión. Aproximadamente el 31 % de la linezolid se une a las proteínas plasmáticas, y esta unión no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio en voluntarios adultos sanos es de aproximadamente 40–50 L.
Las concentraciones de linezolid se han medido en diversos fluidos en estudios de fase 1 con un número limitado de participantes tras administraciones múltiples de linezolid. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y la concentración en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración de linezolid en sudor y la concentración en plasma fue de 0,55:1.
Metabolismo
La linezolid se metaboliza principalmente mediante oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico con anillo abierto: el metabolito del ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito de la hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química in vitro. Estudios in vitro han demostrado que la linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de la linezolid no están completamente elucidadas.
Eliminación
La depuración no renal representa aproximadamente el 65 % de la depuración total de la linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se recupera en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. La depuración renal media de la linezolid es de 40 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular neta. La linezolid apenas se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se recupera en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A.
Se observó una ligera no linealidad en la depuración al aumentar la dosis de linezolid, lo que parece ser consecuencia de una menor depuración renal y no renal del fármaco a concentraciones más elevadas. Sin embargo, esta diferencia en la depuración fue mínima y no afectó al periodo aparente de semivida.
Pacientes con insuficiencia renal
La farmacocinética de la linezolid no se modifica en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos principales de la linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, aumentando su acumulación en pacientes con mayor gravedad de disfunción renal. La farmacocinética de la linezolid y de sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET) en hemodiálisis. En un estudio con IRET, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzaron concentraciones plasmáticas de linezolid similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia del uso de linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos derivados de la acumulación de estos metabolitos. Tanto la linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No existe información sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de la linezolid.
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética de la linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración hepática de leve a moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). Basándose en los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes condiciones:
- Neumonía nosocomial;
- Neumonía adquirida en la comunidad;
- Infecciones complicadas de la piel y estructuras adyacentes, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. Linelid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión;
- Infecciones no complicadas de la piel y estructuras adyacentes, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
- Infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.
Linelid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica para gramnegativos.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad conocida al linezolid o a cualquier otro componente del medicamento.
Linelid no debe administrarse a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida), ni durante las dos semanas posteriores a la administración de tales medicamentos.
Salvo en casos en los que sea posible una observación cuidadosa y monitorización de la presión arterial, Linelid no debe administrarse a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concurrentes ni simultáneamente con los medicamentos siguientes:
- Hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
- Inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores 5-HT1 de serotonina (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, noradrenalina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.
Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Inhibidores de la monoaminooxidasa
El linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción medicamentosa y estudios de seguridad del linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso del linezolid en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso del linezolid en tales circunstancias no se recomienda a menos que sea posible una observación cuidadosa y monitorización del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial
En voluntarios sanos con presión arterial normal, el linezolid aumenta el incremento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración concomitante de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento medio de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg, en comparación con un aumento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con pseudoefedrina o fenilpropanolamina solos, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión arterial. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de medicamentos con efecto vasoconstrictor, incluyendo fármacos dopaminérgicos, para lograr el efecto deseado cuando se usan en combinación con linezolid.
Potenciales interacciones serotoninérgicas
Las posibles interacciones entre el linezolid y la dextrometorfina se estudiaron en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfina (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfina no se observaron manifestaciones del síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, agitación, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).
Experiencia postcomercialización: se ha recibido un informe sobre la aparición de síntomas similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfina; estos síntomas desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.
Durante el uso clínico de linezolid junto con medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos [como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y opioides], se han notificado casos de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes el tratamiento tanto con linezolid como con medicamentos serotoninérgicos es esencial se describe en la sección «Precauciones de uso».
Uso combinado con alimentos ricos en tiramina
En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg no se observó un efecto vasoconstrictor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (es decir, quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja como la salsa de soja).
Fármacos metabolizados por el citocromo P450
El linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 ni inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, el linezolid no induce isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que el linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP450.
Rifampicina
El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética del linezolid se estudió en dieciséis voluntarios sanos adultos masculinos que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días) en combinación con rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días) y sin ella. La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC del linezolid en promedio un 2 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significado clínico son desconocidos.
Warfarina
Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción del 10 % en el valor medio máximo de INR con administración concomitante, mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. No hay datos suficientes en pacientes que recibieron simultáneamente warfarina y linezolid para evaluar el significado clínico, si lo hubiera, de estos resultados.
Antibióticos
Aztreonam
La farmacocinética del linezolid o del aztreonam no cambia con la administración concomitante de estos medicamentos.
Gentamicina
La farmacocinética del linezolid o de la gentamicina no cambia con la administración concomitante de estos medicamentos.
Estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre el linezolid y la vancomicina, la gentamicina, la rifampicina, el imipenem-cilastatina, el aztreonam, la ampicilina y la estreptomicina.
Antioxidantes
No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administre simultáneamente con vitamina C o vitamina E.
Características de uso.
Miéloresupresión
Se han notificado casos de miéloresupresión (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en pacientes durante el tratamiento con linezolid. En tales casos, tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos alterados regresaron a los niveles previos al inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están o no en diálisis) y en pacientes con disfunción hepática moderada o grave, puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del perfil sanguíneo en estos pacientes: pacientes con anemia preexistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formes de la sangre o afectar negativamente el número o la función de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave o disfunción hepática moderada o grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El linezolid debe usarse para tratar a estos pacientes solo si se combina con un control riguroso de los niveles de hemoglobina, hemograma completo y, si es posible, conteo de plaquetas.
Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una miéloresupresión significativa, el tratamiento debe interrumpirse. La excepción son los casos en los que se considere absolutamente necesario continuar el tratamiento. En tales situaciones, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del hemograma completo y se deben implementar estrategias terapéuticas adecuadas.
Además, se recomienda realizar un monitoreo semanal del hemograma completo (incluyendo niveles de hemoglobina, conteo de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores basales de los análisis sanguíneos.
En estudios con uso compasivo de medicamentos no autorizados, en el grupo de pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días (la duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Tales pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones de sangre. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión sanguínea en el período poscomercialización. Esta anemia se presentó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.
Se han notificado casos de anemia sideroblástica en el período poscomercialización. Entre los casos con información disponible sobre el momento de aparición de la anemia, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente o parcialmente con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.
Desbalance en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo asociadas con catéteres y causadas por microorganismos grampositivos
Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves asociadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo que recibió linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina [78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)]. El principal factor que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio.
Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgo predominante 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro patógeno adicional o sin patógenos detectados al inicio (razón de riesgo predominante 2,48; intervalo de confianza del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desbalance se observó durante el tratamiento y dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo si no hay otras opciones terapéuticas disponibles (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento concomitante contra la infección por gramnegativos.
Diárea y colitis asociadas con el uso de antibióticos
Con el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad puede variar desde diarrea leve hasta colitis con desenlace letal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. Si se sospecha o confirma diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe interrumpirse el tratamiento antibacteriano actual (incluyendo el linezolid) y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.
Acidosis láctica
Se han notificado casos de acidosis láctica con el uso de linezolid. Los pacientes que presenten síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con linezolid frente a los riesgos potenciales.
Disfunción mitocondrial
El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos eventos son más frecuentes con el uso del medicamento durante más de 28 días.
Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial
Salvo en casos en los que sea posible la supervisión del paciente respecto al posible aumento de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o tratamiento concomitante con tipos de medicamentos tales como simpaticomiméticos de acción directa e indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, norepinefrina) y agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).
Síndrome serotoninérgico
Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (ISRS) y opioides. Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver «Contraindicaciones»), salvo en casos en los que el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, tales como alteraciones cognitivas, hiperpirexia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de suspender uno u otro medicamento. Tras la suspensión del medicamento serotoninérgico, puede ocurrir síndrome de abstinencia.
Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico
Se han notificado casos de neuropatía periférica, neuropatía del nervio óptico y neuritis óptica, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión, en pacientes que recibieron tratamiento con Linelid. Tales notificaciones se referían principalmente a pacientes que recibieron tratamiento durante más de 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).
A todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre la aparición de síntomas de alteración visual, tales como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de partes del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar una evaluación oftalmológica urgente, si es necesario. Si un paciente toma Linelid durante más de los 28 días recomendados, debe realizarse un examen visual regular.
En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuado con Linelid frente a los riesgos potenciales.
El riesgo de desarrollar neuropatías puede aumentar con el uso de linezolid en pacientes que reciben o han recibido recientemente tratamiento antibacteriano para la tuberculosis.
Convulsiones
Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con Linelid. En la mayoría de los casos, se informó sobre factores de riesgo como antecedentes de convulsiones. Los pacientes deben informar a sus médicos si han tenido convulsiones previamente.
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)
El linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la monoaminooxidasa (MAO). Sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción de fármacos y estudios de seguridad del uso de linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid para el tratamiento de enfermedades subyacentes y/o tratamiento concomitante con medicamentos que podrían conllevar ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda si no es posible realizar una supervisión y monitoreo cuidadosos del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso combinado con alimentos ricos en tiramina
Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo de grandes cantidades de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Hipoglucemia
Los informes poscomercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo y reversible de la MAO, en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, los pacientes diabéticos deben advertirse sobre la posible reacción hipoglucémica durante el tratamiento con linezolid.
En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del agente hipoglucemiante oral, o suspender el agente hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.
Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)
En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Se recomienda un control regular del nivel de sodio en suero en personas mayores, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH durante el tratamiento con Linelid. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe interrumpirse el medicamento y deben tomarse medidas de soporte adecuadas.
Superinfección
El efecto del linezolid sobre la microflora normal no se estudió durante los ensayos clínicos.
El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante los estudios clínicos, se observó candidiasis asociada al medicamento. En caso de superinfección durante el tratamiento, deben tomarse las medidas adecuadas.
Grupos de pacientes especiales
El uso de linezolid para tratar pacientes con insuficiencia renal grave debe hacerse con precaución y solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Vía de administración y dosis»).
El uso de linezolid para tratar pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Vía de administración y dosis»).
No hay necesidad de ajustar la dosis del medicamento según el sexo del paciente.
Alteraciones en la función reproductiva
El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles. El posible efecto del linezolid sobre la función reproductiva en hombres es desconocido.
Ensayos clínicos
La seguridad y eficacia del linezolid con un uso superior a 28 días no han sido establecidas.
Los ensayos clínicos controlados no incluyeron pacientes con pie diabético, úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.
Sustancias auxiliares
1 ml de solución contiene 45,7 mg (es decir, 13,7 g/300 ml) de glucosa. Esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes con diabetes mellitus u otras condiciones relacionadas con la intolerancia a la glucosa. 1 ml de solución también contiene 0,45 mg (135 mg/300 ml) de sodio. El contenido de sodio debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta baja en sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Uso durante el embarazo
Los datos sobre el uso de Linelid en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. Linelid no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos en los que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.
Uso durante la lactancia
Los estudios en animales indican que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o síntomas de alteración visual (ver sección «Características de uso» y «Reacciones adversas») durante el tratamiento con linezolid y se les debe recomendar no conducir automóviles ni operar maquinaria si aparecen estos síntomas.
Vía de administración y dosis.
La duración del tratamiento depende del microorganismo causante, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica.
Las recomendaciones sobre la duración de la terapia que se indican a continuación se basan en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.
La duración máxima del tratamiento es de 28 días. La seguridad y eficacia del uso de linezolid más allá de los 28 días no han sido estudiadas.
No se requiere un aumento de las dosis recomendadas ni de la duración del tratamiento en casos de infecciones acompañadas de bacteriemia.
Los pacientes cuyo tratamiento se inició con linezolid para infusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con linezolid por vía oral. En tal caso, no es necesario ajustar la dosis, ya que la biodisponibilidad oral del linezolid es casi del 100 %.
A continuación se muestra en la tabla las recomendaciones de dosificación según la indicación.
| Indicaciones |
Dosis y vía de administración |
Duración del tratamiento recomendada (días consecutivos) |
|
| Pacientes pediátricos† (desde el nacimiento hasta 11 años) |
Adultos y niños (a partir de 12 años) |
||
| Neumonía hospitalaria |
10 mg/kg por vía intravenosa |
600 mg por vía intravenosa |
10–14 |
| Neumonía adquirida en la comunidad (incluidas las formas asociadas con bacteriemia) |
|||
| Infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas |
|||
| Infecciones causadas por Enterococcus faecium resistente a vancomicina, incluidas las infecciones asociadas con bacteriemia |
10 mg/kg por vía intravenosa |
600 mg por vía intravenosa |
14–28 |
| Infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas |
Niños menores de 5 años: 10 mg/kg vía oral‡ cada 8 horas. Niños de 5 a 11 años: 10 mg/kg vía oral‡ cada 12 horas |
Adultos: 400 mg vía oral‡ cada 12 horas. Niños a partir de 12 años: 600 mg vía oral‡ cada 12 horas |
10–14 |
† Recién nacidos < 7 días. La mayoría de los recién nacidos prematuros menores de 7 días de edad (< 34 semanas de gestación) presentan valores más bajos de aclaramiento sistémico de linezolid y valores más altos de AUC que la mayoría de los recién nacidos a término y niños menores de 1 año. El tratamiento de estos recién nacidos debe iniciarse con una dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. En recién nacidos con respuesta clínica insuficiente al medicamento, puede considerarse la posibilidad de administrar una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas. Todos los pacientes menores de 7 días de edad deben recibir una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.
‡ El medicamento se administra en otra forma farmacéutica que permita una dosificación adecuada.
Instrucciones de uso
Linezolid para inyección intravenosa se presenta en bolsas de infusión desechables, listas para usar. Inmediatamente antes de su uso, retire el envase de aluminio y realice una inspección visual del medicamento para detectar partículas mecánicas; presione la bolsa durante aproximadamente 1 minuto para verificar su integridad. Si la bolsa presenta fugas, no utilice la solución, ya que podría haberse comprometido su esterilidad. Los residuos de solución no utilizada deben eliminarse de acuerdo con los requisitos vigentes.
La infusión intravenosa debe administrarse durante 30–120 minutos. No conecte las bolsas de infusión en serie. No añada otros medicamentos a esta solución.
Cuando se administre simultáneamente linezolid para inyección intravenosa con otros medicamentos, cada uno debe administrarse por separado, según la dosis recomendada y la vía de administración de cada fármaco.
Si se utiliza un mismo sistema intravenoso para la administración secuencial de varios medicamentos, el sistema debe lavarse con una solución de infusión compatible con linezolid y con el otro medicamento administrado, tanto antes como después de la administración de linezolid para inyección intravenosa.
Soluciones de infusión compatibles: solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, solución inyectable de dextrosa al 5 %, solución inyectable de Ringer lactato.
Casos principales de incompatibilidad
Se observó incompatibilidad física cuando linezolid para inyección intravenosa se administró a través de un conector en Y junto con los siguientes medicamentos: anfotericina B, clorpromacina clorhidrato, diazepam, pentamidina isotionato, eritromicina lactobionato, fenitoína sódica y trimetoprim/sulfametoxazol. Además, linezolid para inyección intravenosa fue químicamente incompatible con ceftriaxona sódica.
Uso en pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste de la dosis. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas iniciada 3 horas después de la administración del medicamento, a los pacientes sometidos a este tratamiento se les debe administrar linezolid después de la hemodiálisis (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de la dosis (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).
Pacientes pediátricos
Puede administrarse desde los primeros días de vida.
En niños de 1 semana a 12 años de edad, la administración del medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas proporciona una exposición similar a la alcanzada en adultos con una dosis de 600 mg dos veces al día.
En recién nacidos menores de 1 semana de edad, el aclaramiento sistémico del linezolid (por kg de peso corporal) aumenta rápidamente durante la primera semana de vida. Por lo tanto, en recién nacidos que reciben el medicamento a una dosis de 10 mg/kg cada 8 horas, se observa una exposición sistémica más alta durante el primer día tras el nacimiento. Sin embargo, no se espera una acumulación excesiva del medicamento con este régimen de dosificación durante la primera semana de vida del lactante (debido al aumento rápido del aclaramiento del fármaco durante los primeros 7 días de vida) (ver sección «Posología y forma de administración»).
En niños de 12 a 17 años de edad, la farmacocinética del linezolid es similar a la de los adultos con una dosis de 600 mg. Por lo tanto, en adolescentes que reciben el medicamento a una dosis de 600 mg cada 12 horas, se observará la misma exposición que en pacientes adultos que reciben la misma dosis.
Sobredosis.
No existe antídoto específico.
No se han registrado casos de sobredosis.
En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático junto con medidas para mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no hay datos sobre la eliminación del linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos principales del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.
Reacciones adversas.
La información indicada se basa en datos obtenidos durante estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas del medicamento Linelid durante un período de hasta 28 días.
Las reacciones más frecuentemente notificadas fueron diarrea (8,4 %), cefalea (6,5 %), náuseas (6,3 %) y vómitos (4,0 %). Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas relacionadas con el medicamento.
Las reacciones adversas notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen a continuación, indicando su frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse con los datos disponibles.
Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida: no puede determinarse la frecuencia con los datos disponibles.
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas.
Poco frecuentes: colitis asociada a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*, vaginitis.
Sistema sanguíneo y linfático
Frecuentes: trombocitopenia*, anemia*†.
Poco frecuentes: pancitopenia*, leucopenia*, neutropenia, eosinofilia.
Raras: anemia sideroblástica*.
Frecuencia desconocida: mielosupresión*.
Sistema inmunitario
Raras: anafilaxia.
Trastornos del metabolismo y nutrición
Poco frecuentes: hiponatremia.
Raras: acidosis láctica*.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: insomnio.
Sistema nervioso
Frecuentes: cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo.
Poco frecuentes: convulsiones*, neuropatía periférica*, hipestesia, parastesia.
Frecuencia desconocida: síndrome serotoninérgico**.
Órganos de la vista
Poco frecuentes: neuropatía óptica*, visión borrosa*.
Raras: defecto del campo visual*.
Frecuencia desconocida: neuritis óptica*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.
Órganos del oído y del equilibrio
Poco frecuentes: acúfenos.
Corazón
Poco frecuentes: arritmia (taquicardia).
Vasos sanguíneos
Frecuentes: hipertensión arterial.
Poco frecuentes: accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.
Aparato gastrointestinal
Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia.
Poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad bucal, glossitis, evacuaciones líquidas frecuentes, estomatitis, trastornos o cambios en el color de la lengua.
Raras: decoloración de la superficie dental.
Sistema hepatobiliar
Frecuentes: alteraciones en los valores normales de las pruebas funcionales hepáticas, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina.
Poco frecuentes: aumento de la bilirrubina total.
Piel y tejido subcutáneo
Frecuentes: prurito, erupción cutánea.
Poco frecuentes: angioedema, urticaria, lesiones cutáneas bullosas, dermatitis, sudoración excesiva.
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis por hipersensibilidad.
Frecuencia desconocida: alopecia.
Riñón y sistema urinario
Frecuentes: aumento de la urea en sangre.
Poco frecuentes: insuficiencia renal, aumento de la creatinina, poliuria.
Sistema reproductor y glándulas mamarias
Poco frecuentes: trastornos vulvovaginales.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Frecuentes: fiebre, dolor localizado.
Poco frecuentes: escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.
Pruebas de laboratorio
Química sanguínea
Frecuentes: aumento de la lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o glucosa posprandial (no en ayunas), disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato.
Poco frecuentes: aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros.
Hematología
Frecuentes: aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos.
Poco frecuentes: aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.
* Véase la sección «Precauciones de uso».
** Véase las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
† En estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, el 2,0 % de los pacientes presentaron anemia. En un programa de uso compasivo con medicamentos no registrados, que incluyó pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia inducida por el medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.
Las reacciones adversas relacionadas con el uso de linezolid que se evaluaron como reacciones graves en casos raros incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio y hipertensión arterial.
Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en pacientes con diabetes mellitus que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales, al utilizar linezolid, un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible. El uso de ciertos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.
En pacientes que recibieron linezolid durante el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.
Periodo de validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. No congelar.
Mantener fuera del alcance de los niños. Abrir el envase secundario al vacío inmediatamente antes de su uso.
Incompatibilidades.
Véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase.
300 ml en un recipiente polimérico, en un envase polimérico al vacío; 1 recipiente polimérico en envase polimérico al vacío, en una caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
TOV «Yuria-Farm».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Ucrania, 18030, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel. (044) 281-01-01.