ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛІМЗЕР (LIMZER)

Состав:

действующие вещества: 1 капсула содержит омепразола 20 мг, домперидона 30 мг;

вспомогательные вещества: нейтральные микрогранулы*, гипромеллоза, тальк, дисперсия сополимера метакриловой кислоты, натрия гидроксид, диоксид кремния коллоидный безводный, этилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, глицерол моностеарат, полисорбаты, стеарат магния, фталат гипромеллозы, дибутилсебацинат, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172);

оболочка капсулы: желатин, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), понсо 4 R (Е 124), желтый краситель FCF (Е 110), диоксид титана (Е 171);

*нейтральные микрогранулы: сахароза, крахмал кукурузный, повидон, гипромеллоза.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «3» с корпусом оранжевого цвета и крышечкой красного цвета, содержащие смесь: гранулы белого или почти белого цвета и гранулы коричневого или желтовато-коричневого цвета, имеющие сферическую или овальную форму.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения кислотозависимых состояний. Код АТС А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированное лекарственное средство, действие которого обусловлено компонентами, входящими в его состав.

Омепразол относится к противоязвенным средствам, подавляющим базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты в париетальных клетках желудка за счёт специфического действия на Н⁺-К⁺-АТФ-азу (протонную помпу). Антисекреторный эффект после приёма омепразола развивается очень быстро — в течение первого часа и сохраняется в течение суток. Благодаря высокой липофильности омепразол легко проникает в париетальные клетки желудка, накапливается в них и оказывает цитопротекторное действие. Ингибирующий эффект нарастает в первые 4 дня приёма. Омепразол не влияет на моторику желудочно-кишечного тракта.

Домперидон блокирует периферические дофаминовые рецепторы, устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию пищеварительного тракта и повышает эвакуаторную и двигательную активность желудка. Оказывает противорвотное действие, устраняет икоту и тошноту. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, практически не влияет на дофаминовые рецепторы головного мозга.

Фармакокинетика.

Не изучалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Функциональная диспепсия, рефлюкс-эзофагит, замедленная эвакуация содержимого желудка и гастропарез.

Противопоказания.

Лимзер противопоказан:

пациентам с установленной повышенной чувствительностью к препарату или к вспомогательным веществам;
пациентам с пролактин-секретирующей опухолью гипофиза (пролактиномой);
пациентам с тяжелыми или умеренными нарушениями функции печени и/или почек (см. раздел «Особенности применения»);
пациентам с известным удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности QTc;
пациентам со значительными нарушениями электролитного баланса или с фоновыми заболеваниями сердца, такими как сердечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»);
пациентам с печеночной недостаточностью;
если стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной, например, при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или перфорации;
противопоказано одновременное применение кетоконазола, эритромицина или других сильнодействующих ингибиторов CYP3A4;
противопоказано одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, таких как флуконазол, эритромицин, итраконазол, пероральный кетоконазол, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол, кларитромицин, амиодарон, телитромицин, за исключением апоморфина (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антацидные препараты замедляют и снижают абсорбцию Лимзера, поэтому их следует применять не ранее чем через 2 часа после его приема.

Омепразол.

Подавление секреции желудочной кислоты при лечении омепразолом и другими препаратами из группы ИПП может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от pH желудка. Как и в случае с другими препаратами, уменьшающими внутрижелудочную кислотность, абсорбция таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может снижаться, тогда как всасывание таких препаратов, как дигоксин, может повышаться при лечении омепразолом.

Омепразол угнетает CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий омепразол. Таким образом, метаболизм сопутствующих препаратов, которые также метаболизируются CYP2C19, таких как диазепам, фенитоин, варфарин (R-варфарин), пропранолол, преднизолон, теофиллин, другие антагонисты витамина К и цилостазол, может замедляться. Рекомендуется мониторинг пациентов, принимающих фенитоин. Может возникнуть необходимость в снижении дозы фенитоина. Рекомендуется мониторинг МНО у пациентов, принимающих варфарин или другие антагонисты витамина К; может потребоваться снижение дозы варфарина (или другого антагониста витамина К).

Омепразол повышает максимальную концентрацию (Сmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазола и его активных метаболитов.

Омепразол частично метаболизируется также CYP3A4, но не угнетает этот фермент. Таким образом, омепразол не влияет на метаболизм препаратов, метаболизирующихся CYP3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.

Сообщалось, что одновременное применение омепразола повышает уровень такролимуса в сыворотке крови.

Сообщалось о повышении уровня метотрексата у некоторых пациентов при одновременном приеме с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости применения метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о временном отмене омепразола.

Отмечалось, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными средствами. Клиническая значимость и механизм такого взаимодействия не всегда известны. Повышение pH желудка при применении омепразола может изменять всасывание антиретровирусных препаратов. Другой механизм взаимодействия возможен через CYP2C19. При применении некоторых антиретровирусных средств, таких как атазанавир и нелфинавир, отмечались снижение их уровней в сыворотке крови при одновременном применении с омепразолом. Поэтому совместное применение омепразола и таких препаратов, как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется. Сообщалось о повышении уровней в сыворотке крови других антиретровирусных средств, таких как саквинавир. Существуют также другие антиретровирусные препараты, уровни которых в сыворотке крови оставались неизменными при одновременном применении с омепразолом.

Поскольку омепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4, препараты, угнетающие CYP2C19, CYP3A4 или оба фермента (такие как кларитромицин и вориконазол), могут приводить к росту уровней омепразола в сыворотке крови за счет замедления его метаболизма. Препараты, индуцирующие CYP2C19, CYP3A4 или оба фермента (такие как рифампицин), могут приводить к снижению уровней омепразола в сыворотке крови за счет ускорения его метаболизма.

Домперидон.

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать антидиспепсическое действие Лимзера. Повышается риск удлинения интервала QT в результате фармакодинамического и/или фармакокинетического взаимодействия.

Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с Лимзером, поскольку они снижают его биодоступность после приема внутрь (см. раздел «Особенности применения»).

Домперидон метаболизируется преимущественно через CYP3A4. По данным исследований in vitro, совместное применение препаратов, значительно угнетающих этот фермент, может привести к повышению уровня домперидона в плазме крови.

При применении домперидона совместно с мощными ингибиторами CYP3A4, способными удлинять интервал QT, наблюдались клинически значимые изменения интервала QT. Поэтому совместное применение домперидона с определенными препаратами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение нижеперечисленных лекарственных средств с домперидоном противопоказано.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств, удлиняющих QTc:

антиаритмические препараты класса IA (например, дизопирамид, хинидин, гидрохинидин);
антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, дофетилид, дронедарон, ибутилид, соталол);
некоторые нейролептические препараты (например, галоперидол, пимозид, сертиндол);
некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам);
некоторые антибиотики (например, левофлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин, спирамицин);
некоторые противогрибковые препараты (например, пентамидин);
некоторые противомалярийные препараты (например, галофантрин, лумефантрин);
некоторые желудочно-кишечные препараты (например, цизаприд, долазетрон, прукаоприд);
некоторые антигистаминные препараты (например, меклизин, мизоластин);
некоторые препараты, применяемые при онкологических заболеваниях (например, торемифен, вандетаниб, винкамин);
некоторые другие препараты (например, бепридил, метадон, дифеманил).

Примеры сильных ингибиторов CYP3A4, с которыми не рекомендуется применять Лимзер:

азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
макролидные антибиотики, такие как кларитромицин* и эритромицин*;
ингибиторы протеазы;
ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил;
амиодарон*;
амрепитант;
нефазодон;
телитромицин*;
апоморфин, за исключением случаев, когда польза от одновременного применения превышает риск, и только при строгом соблюдении рекомендованных мер предосторожности при одновременном применении. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, действующим веществом которого является апоморфин.

* удлиняют интервал QTc.

Одновременное применение следующих веществ требует осторожности.

С осторожностью применять с препаратами, вызывающими брадикардию и гипокалиемию, а также со следующими макролидами, которые могут вызывать удлинение интервала QT: азитромицин и рокситромицин (кларитромицин противопоказан, поскольку это — мощный ингибитор CYP3A4).

Следует с осторожностью применять домперидон совместно с мощными ингибиторами CYP3A4, которые не вызывают удлинения интервала QT, такими как индинавир, и осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций.

Приведенный выше перечень является репрезентативным, но не является исчерпывающим.

Лимзер можно сочетать с:

нейролептиками, действие которых он усиливает;
дофаминергическими агонистами (бромокриптином, L-допой), нежелательные периферические эффекты которых, такие как нарушения пищеварения, тошноту, рвоту, он подавляет, не нейтрализуя основных свойств.

В отдельных исследованиях фармакодинамического/фармакокинетического взаимодействия in vivo при одновременном пероральном применении кетоконазола или эритромицина у здоровых добровольцев было подтверждено, что эти препараты значительно угнетают пресистемный метаболизм домперидона, опосредованный CYP3A4. При совместном применении 10 мг домперидона перорально 4 раза в сутки и 200 мг кетоконазола перорально 2 раза в сутки в период наблюдения отмечалось удлинение интервала QTc в среднем на 9,8 мсек; отдельные значения колебались от 1,2 до 17,5 мсек. При совместном применении 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 500 мг эритромицина перорально 3 раза в сутки интервал QTc в период наблюдения удлинялся в среднем на 9,9 мсек, интервал отдельных значений составлял от 1,6 до 14,3 мсек. Равновесные значения Cmax и AUC домперидона возрастали примерно втрое в каждом из этих исследований взаимодействия. Вклад повышенных плазменных концентраций домперидона на наблюдаемый эффект на QTc неизвестен. В этих исследованиях при монотерапии домперидоном (10 мг перорально 4 раза в сутки) интервал QTc удлинялся в среднем на 1,6 мсек (исследование кетоконазола) и 2,5 мсек (исследование эритромицина), в то время как применение только кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки) или эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) приводило к увеличению интервала QTc в период наблюдения на 3,8 и 4,9 мсек соответственно.

Теоретически, поскольку Лимзер оказывает прокинетическое действие на желудок, это может влиять на всасывание пероральных препаратов, применяемых совместно, в частности на лекарственные формы с пролонгированным высвобождением или кишечнорастворимые. Однако у пациентов, состояние которых уже стабилизировалось на фоне применения дигоксина или парацетамола, совместное применение домперидона не влияло на уровни этих препаратов в крови.

Особенности применения.

Перед началом и после завершения терапии препаратом Лимзер необходимо провести эндоскопическое исследование для исключения случаев недиагностированного злокачественного процесса, поскольку лечение препаратом может маскировать симптомы и отсрочить правильную диагностику злокачественного процесса. Значительная потеря массы тела, которую нельзя объяснить, рвота, дисфагия, рвота кровью или мелена могут быть признаками злокачественного процесса.

Пациентам с хроническими заболеваниями печени необходимо постоянно (не реже 1 раза в 2 недели) проводить лабораторное исследование крови на содержание печеночных ферментов. При любых количественных или качественных изменениях этих показателей необходимо немедленно прекратить прием препарата Лимзер.

Пациентам с повышенной чувствительностью или непереносимостью глютена не следует принимать этот лекарственный препарат, поскольку в состав вспомогательных веществ входит кукурузный крахмал.

В состав препарата входит сахароза. Пациентам с такими редкими заболеваниями, как непереносимость фруктозы или недостаточность сахарозы-изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять этот препарат.

Лимзер не рекомендуется при захворюванні.

Лимзер следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста или пациентам с наличием заболевания сердца или с заболеванием сердца в анамнезе.

Сердечно-сосудистые эффекты. Домперидон был связан с удлинением интервала QT на ЭКГ. Наблюдались очень редкие случаи удлинения QT и трепетания/мерцания желудочков у пациентов, принимавших домперидон. Эти сообщения включали информацию о пациентах с другими неблагоприятными факторами риска, электролитными нарушениями и сопутствующей терапией, которые могут быть способствующими факторами.

В соответствии с руководством ICH-E14 было проведено исследование с тщательным изучением интервала QT у здоровых добровольцев. Удлинение интервала QT, наблюдавшееся в исследовании при применении домперидона в соответствии с рекомендованным режимом дозирования в обычных терапевтических дозах (по 10 или 20 мг 4 раза в сутки), не имеет клинического значения.

Применение с апоморфином: домперидон противопоказан к одновременному применению с препаратами, удлиняющими интервал QT, включая апоморфин, за исключением случаев, когда польза от одновременного применения с апоморфином превышает риск, и только при условии строгого соблюдения рекомендованных предостережений относительно одновременного применения, указанных в инструкции по медицинскому применению апоморфина. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, действующим веществом которого является апоморфин.

Предостережения. Домперидон следует с осторожностью применять пациентам с легким нарушением функции печени и/или почек.

Из-за повышенного риска желудочковой аритмии Лимзер противопоказан к применению пациентам с удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности QTc, пациентам со значительными нарушениями баланса электролитов (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) или брадикардией, а также пациентам с фоновыми заболеваниями сердца, такими как хроническая сердечная недостаточность. Известно, что нарушения баланса электролитов (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) и брадикардия являются состояниями, повышающими проаритмогенный риск.

В случае появления признаков или симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, применение Лимзер необходимо прекратить, и пациенту следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Нарушение функции почек. Период полувыведения домперидона при тяжелом нарушении функции почек удлинен. При длительном применении частоту дозирования домперидона следует снизить до 1 раза в сутки в зависимости от тяжести нарушения. Также может возникнуть необходимость в снижении дозы.

Антацидные или антисекреторные препараты не следует принимать одновременно с пероральными формами препарата Лимзер, поскольку они снижают пероральную биодоступность домперидона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При совместном применении препарат Лимзер следует принимать до еды, а антацидные или антисекреторные препараты — после еды.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) наблюдался у пациентов, принимавших омепразол, и может возникнуть в любой момент во время терапии омепразолом (см. раздел «Побочные реакции»). Острый тубулоинтерстициальный нефрит может прогрессировать до почечной недостаточности.

При подозрении на ОТИН следует прекратить прием омепразола и немедленно начать соответствующее лечение.

Применение с кетоконазолом. В исследованиях взаимодействия с пероральной формой кетоконазола отмечалось удлинение интервала QT. Хотя значение этого исследования точно не установлено, следует выбрать альтернативное лечение, если показана противогрибковая терапия кетоконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует учитывать следующую информацию относительно риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных лекарственными средствами, содержащими домперидон:

Некоторые эпидемиологические исследования показали, что домперидон может ассоциироваться с повышенным риском серьезных желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти.
Риск серьезных желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти может быть выше у пациентов в возрасте от 60 лет или при пероральном применении доз препарата более 30 мг в сутки. Поэтому Лимзер следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 60 лет перед приемом препарата Лимзер следует проконсультироваться с врачом.
Домперидон следует назначать взрослым и детям в минимальной эффективной дозе.

Соотношение риска и пользы домперидона остается благоприятным.

Применение в период беременности или лактации.

Препарат противопоказан в период беременности или лактации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы принимают внутрь целиком, не разламывая и не разжёвывая. Рекомендуемая доза и курс лечения зависят от течения заболевания и устанавливаются врачом индивидуально. Средняя рекомендуемая доза – 1 капсула 1 раз в сутки за 10–15 минут до приёма пищи, запивая стаканом воды.

Дозы для пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью.

Требуется индивидуальный подход при определении дозы, однако во многих случаях коррекция дозы не требуется.

Курс лечения определяет врач в зависимости от характера и течения заболевания и обычно составляет 4–8 недель.

Дети.

Препарат не применяют у детей.

Передозировка.

Симптомы: возбуждение, нарушение сознания, судороги, дезориентация, апатия, головная боль, сонливость и экстрапирамидные реакции, рвота, тошнота, метеоризм, диарея, тахикардия.

Лечение. Специфического антидота нет, однако в случае передозировки рекомендуется промывание желудка и применение активированного угля, а также тщательное наблюдение за пациентом и поддерживающая, симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Омепразол.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек, анафилаксия, анафилактические реакции/шок.

Со стороны обмена веществ: гипонатриемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: бессонница, возбуждение, агрессия, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, изменение вкуса.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, сухость во рту, стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта, микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит с желтухой или без нее, печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с уже существующими заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности).

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия.

Общие расстройства: недомогание, усиленное потоотделение, периферические отеки.

Домперидон.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина.

Со стороны психики: нервозность, раздражительность, ажитация, возбуждение, депрессия, тревожность, снижение или отсутствие либидо.

Со стороны нервной системы: сухость во рту, бессонница, головокружение, жажда, судороги, вялость, головная боль, сонливость, акатазия, экстрапирамидные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отек, ощущение сердцебиения, нарушения частоты и ритма сердечных сокращений, удлинение интервала QT (частота неизвестна), серьезные желудочковые аритмии, желудочковые аритмии типа torsade de pointes, внезапная сердечная смерть.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, включая абдоминальную боль, регургитацию, рвоту, изменение аппетита, тошноту, изжогу, запор; сухость во рту, кратковременные кишечные спазмы, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы: галакторея, увеличение молочных желез/гинекомастия, чувствительность молочных желез, выделения из молочных желез, аменорея, отек молочных желез, боль в области молочных желез, нарушение лактации, нерегулярный менструальный цикл.

Со стороны опорно-двигательной системы: боль в ногах.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, дизурия, частое мочеиспускание.

Общие расстройства: астения.

Со стороны органов зрения: окулогирные кризы.

Другие: конъюнктивит, стоматит.

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ, АСТ и холестерина; отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровня пролактина в крови.

Поскольку гипофиз расположен вне гематоэнцефалического барьера, домперидон может вызывать повышение уровня пролактина. В отдельных случаях такая гиперпролактинемия может приводить к нейроэндокринным побочным эффектам, таким как галакторея, гинекомастия и аменорея.

В период постмаркетингового применения препарата у взрослых и детей отмечены случаи, за исключением экстрапирамидных расстройств, связанных с центральной нервной системой, которые наблюдались преимущественно у детей.

Срок годности.

2,5 года.

Условия хранения.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в стрипе; по 3 или по 10 стрипов в картонной коробке;

по 14 капсул в стрипе; по 1 стрипу в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Инвентиа Хелскеа Лтд, Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ф1-Ф1/1-Ф75/1, Эдишенел Амбернатх, Эм.Ай.Ди.Си., Амбернатх (Ист), 421506, Дистрикт Тхане, штат Махараштра, Индия.