Limzer

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LIMZER (LIMZER)

Composizione:

Principi attivi: 1 capsula contiene omeprazolo 20 mg, domperidone 30 mg;

Eccipienti: microperle neutre*, ipromellosa, talco, dispersione di copolimero metacrilico, idrossido di sodio, biossido di silicio colloidale anidro, etilcellulosa, biossido di titanio (E 171), triacetina, monostearato di glicerolo, polisorbati, stearato di magnesio, ftalato di ipromellosa, dibutilsebacato, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

Capsula: gelatina, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), Ponceau 4R (E 124), giallo FCF (E 110), biossido di titanio (E 171);

*microperle neutre: saccarosio, amido di mais, povidone, ipromellosa.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di dimensione «3» con corpo arancione e cappuccio rosso, contenenti una miscela: perle di colore bianco o quasi bianco e perle di colore marrone o marrone-giallastro, di forma sferica o ovale.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dei disturbi da acidità. Codice ATC A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Medicinale combinato le cui proprietà terapeutiche sono determinate dai componenti che ne fanno parte.

Omeprazolo appartiene ai farmaci antiulcera che inibiscono la secrezione basale e stimolata di acido cloridrico nelle cellule parietali dello stomaco, agendo in modo specifico sulla H+-K+-ATPasi (pompa protonica). L'effetto antisecretoio si manifesta rapidamente entro la prima ora dall'assunzione e persiste per 24 ore. Grazie alla sua elevata lipofilia, l'omeprazolo penetra facilmente nelle cellule parietali gastriche, dove si concentra esercitando un'azione citoprotettiva. L'effetto inibitorio aumenta nei primi 4 giorni di trattamento. L'omeprazolo non influenza la motilità del tratto gastrointestinale.

Domperidone blocca i recettori dopaminergici periferici, elimina l'effetto inibitorio della dopamina sulla funzione motoria del tratto digerente e aumenta la motilità e l'attività evacuativa dello stomaco. Esplica un effetto antiemetico, calma il singhiozzo e allevia la nausea. Penetra scarsamente attraverso la barriera ematoencefalica e pertanto non influisce praticamente sui recettori dopaminergici del cervello.

Farmacocinetica.

Non studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dispepsia funzionale, reflusso esofageo, evacuazione ritardata del contenuto gastrico e gastroparesi.

Controindicazioni.

Limzer è controindicato:

• in pazienti con accertata ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti;
• in pazienti con tumore prolattinosecreto dell’ipofisi (prolattinoma);
• in pazienti con compromissione epatica o renale moderata o grave (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• in pazienti con noto allungamento degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc;
• in pazienti con gravi squilibri elettrolitici o con patologie cardiache di base, come scompenso cardiaco congestizio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• in pazienti con insufficienza epatica;
• quando la stimolazione della motilità gastrica può essere pericolosa, ad esempio in caso di emorragia gastrointestinale, ostruzione meccanica o perforazione;
• è controindicata l’associazione contemporanea con chetoconazolo, eritromicina o altri potenti inibitori del CYP3A4;
• è controindicata l’associazione contemporanea con medicinali che prolungano l’intervallo QT, come fluconazolo, eritromicina, itraconazolo, chetoconazolo orale, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo, claritromicina, amiodarone, telitromicina, ad eccezione dell’apomorfina (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I farmaci antiacidi rallentano e riducono l’assorbimento di Limzer; pertanto devono essere assunti almeno 2 ore dopo il suo utilizzo.

Omeprazolo.

L’inibizione della secrezione acida gastrica durante il trattamento con omeprazolo e altri farmaci inibitori della pompa protonica (IPP) può ridurre o aumentare l’assorbimento di medicinali il cui assorbimento è dipendente dal pH gastrico. Come per altri farmaci che riducono l’acidità intragastrica, l’assorbimento di farmaci come chetoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di farmaci come digossina può aumentare durante il trattamento con omeprazolo.

Omeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Di conseguenza, il metabolismo di farmaci concomitanti metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, fenitoina, warfarin (warfarin R), propranololo, prednisolone, teofillina, altri antagonisti della vitamina K e cilostazolo, può essere rallentato. Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti in trattamento con fenitoina. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione del dosaggio della fenitoina. Si raccomanda il monitoraggio del tempo di protrombina (INR) nei pazienti in trattamento con warfarin o altri antagonisti della vitamina K; potrebbe rendersi necessaria una riduzione del dosaggio di warfarin (o di un altro antagonista della vitamina K).

Omeprazolo aumenta la concentrazione massima (Cmax) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del cilostazolo e dei suoi metaboliti attivi.

Omeprazolo è parzialmente metabolizzato anche dal CYP3A4, ma non inibisce questo enzima. Pertanto, omeprazolo non influenza il metabolismo di farmaci metabolizzati dal CYP3A4, come ciclosporina, lidocaina, chinidina, estradiolo, eritromicina e budenoside.

È stato riportato che l’assunzione concomitante di omeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus.

Sono stati riportati aumenti dei livelli di metotrexato in alcuni pazienti durante l’assunzione concomitante con inibitori della pompa protonica. In caso di necessità di trattamento con metotrexato ad alte dosi, si dovrà considerare la sospensione temporanea di omeprazolo.

È stato osservato che omeprazolo interagisce con alcuni agenti antiretrovirali. L’importanza clinica e il meccanismo di tale interazione non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l’assorbimento di farmaci antiretrovirali. Un altro meccanismo di interazione potrebbe coinvolgere il CYP2C19. Quando vengono utilizzati alcuni agenti antiretrovirali, come atazanavir e nelfinavir, sono stati osservati livelli ridotti di questi ultimi nel siero durante l’assunzione concomitante con omeprazolo. Pertanto, l’uso concomitante di omeprazolo con farmaci come atazanavir e nelfinavir non è raccomandato. Sono stati riportati aumenti dei livelli nel siero di altri agenti antiretrovirali, come saquinavir. Esistono anche altri farmaci antiretrovirali i cui livelli sierici rimangono invariati quando assunti con omeprazolo.

Poiché omeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4, farmaci che inibiscono il CYP2C19, il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come claritromicina e voriconazolo) possono causare un aumento dei livelli sierici di omeprazolo rallentandone il metabolismo. Farmaci che inducono il CYP2C19, il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come la rifampicina) possono causare una riduzione dei livelli sierici di omeprazolo accelerandone il metabolismo.

Dominidone.

I farmaci anticolinergici possono neutralizzare l’effetto antidispeptico di Limzer. Il rischio di allungamento dell’intervallo QT aumenta a causa di interazioni farmacodinamiche e/o farmacocinetiche.

Non si devono assumere contemporaneamente farmaci antiacidi e antisecretori con Limzer, poiché riducono la sua biodisponibilità dopo somministrazione orale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il domperidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4. Dati da studi in vitro indicano che l’assunzione concomitante di farmaci che inibiscono fortemente questo enzima può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di domperidone.

Durante l’uso concomitante di domperidone con potenti inibitori del CYP3A4 in grado di prolungare l’intervallo QT, sono state osservate variazioni clinicamente significative dell’intervallo QT. Pertanto, l’associazione concomitante di domperidone con determinati farmaci è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L’uso concomitante dei seguenti medicinali con domperidone è controindicato.

È controindicata l’assunzione concomitante dei seguenti medicinali che prolungano l’intervallo QTc:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio, disopiramide, chinidina, idrochinidina);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo);
• alcuni neurolettici (ad esempio, aloperidolo, pimozide, sertindolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram);
• alcuni antibiotici (ad esempio, levofloxacina, moxifloxacina, eritromicina, spiramicina);
• alcuni antimicotici (ad esempio, pentamidina);
• alcuni antimalarici (ad esempio, halofantrina, lumefantrina);
• alcuni farmaci gastrointestiniali (ad esempio, cisapride, dolasetrone, prucalopride);
• alcuni antistaminici (ad esempio, mequitazina, mizolastina);
• alcuni farmaci utilizzati in oncologia (ad esempio, toremifene, vandetanib, vincamina);
• alcuni altri farmaci (ad esempio, bepridile, metadone, difemanile).

Esempi di potenti inibitori del CYP3A4 con cui non è raccomandato l’uso concomitante di Limzer:

• antimicotici azolici, come fluconazolo*, itraconazolo, chetoconazolo* e voriconazolo*;
• antibiotici macrolidi, come claritromicina* ed eritromicina*;
• inibitori della proteasi;
• inibitori della proteasi dell’HIV, come amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir;
• antagonisti del calcio, come diltiazem e verapamil;
• amiodarone*;
• amripitant;
• nefazodone;
• telitromicina*;
• apomorfina, ad eccezione dei casi in cui il beneficio dell’uso concomitante superi il rischio, e solo se seguite rigorosamente le raccomandazioni precauzionali per l’uso concomitante. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo del medicinale contenente apomorfina.

* prolungano l’intervallo QTc.

L’uso concomitante delle seguenti sostanze richiede cautela.

Usare con cautela con farmaci che causano bradicardia e ipokaliemia, nonché con i seguenti macrolidi che possono causare prolungamento dell’intervallo QT: azitromicina e roxitromicina (la claritromicina è controindicata poiché è un potente inibitore del CYP3A4).

Si raccomanda di usare con cautela il domperidone in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 che non causano prolungamento dell’intervallo QT, come indinavir, e di effettuare un attento monitoraggio dei pazienti per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse.

L’elenco sopra riportato è rappresentativo, ma non esaustivo.

Limzer può essere associato con:

• neurolettici, il cui effetto viene potenziato;
• agonisti dopaminergici (bromocriptina, L-dopa), i cui effetti periferici indesiderati, come disturbi digestivi, nausea e vomito, viene inibito senza neutralizzare le proprietà principali.

In studi specifici di interazione farmacodinamica/farmacocinetica in vivo, l’assunzione orale concomitante di chetoconazolo o eritromicina in volontari sani ha confermato che questi farmaci inibiscono significativamente il metabolismo presistemico del domperidone mediato dal CYP3A4. Nell’associazione di 10 mg di domperidone per via orale 4 volte al giorno e 200 mg di chetoconazolo per via orale 2 volte al giorno, durante il periodo di osservazione è stato osservato un allungamento medio dell’intervallo QTc di 9,8 ms; i valori individuali variavano da 1,2 a 17,5 ms. Nell’associazione di 10 mg di domperidone 4 volte al giorno e 500 mg di eritromicina per via orale 3 volte al giorno, l’intervallo QTc si è allungato in media di 9,9 ms, con valori individuali compresi tra 1,6 e 14,3 ms. I valori di equilibrio di Cmax e AUC del domperidone sono aumentati di circa tre volte in ciascuno di questi studi di interazione. Il contributo delle elevate concentrazioni plasmatiche di domperidone all’effetto osservato sull’intervallo QTc non è noto. In questi studi, durante la monoterapia con domperidone (10 mg per via orale 4 volte al giorno), l’intervallo QTc si è allungato in media di 1,6 ms (studio con chetoconazolo) e 2,5 ms (studio con eritromicina), mentre l’assunzione di solo chetoconazolo (200 mg due volte al giorno) o eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha causato un aumento dell’intervallo QTc durante il periodo di osservazione rispettivamente di 3,8 e 4,9 ms.

Teoricamente, poiché Limzer esercita un’azione procinetica sullo stomaco, ciò potrebbe influire sull’assorbimento di farmaci orali assunti contemporaneamente, in particolare quelli con formulazioni a rilascio prolungato o a rilascio gastroresistente. Tuttavia, in pazienti già stabilizzati con digossina o paracetamolo, l’assunzione concomitante di domperidone non ha influenzato i livelli ematici di questi farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Prima dell’inizio e dopo il completamento della terapia con Limzer è necessario effettuare un esame endoscopico per escludere eventuali casi di processi maligni non diagnosticati, poiché il trattamento con il medicinale potrebbe mascherare i sintomi e ritardare la corretta diagnosi di un processo maligno. Una perdita significativa di peso corporeo non spiegabile, vomito, disfagia, emesi di sangue o melena possono essere segni di un processo maligno.

Nei pazienti affetti da malattie epatiche croniche è necessario effettuare periodicamente (non meno di una volta ogni 2 settimane) esami ematici di laboratorio per valutare i livelli degli enzimi epatici. In caso di qualsiasi variazione quantitativa o qualitativa di questi parametri, il trattamento con Limzer deve essere immediatamente interrotto.

I pazienti con ipersensibilità o intolleranza al glutine non devono assumere questo medicinale poiché tra gli eccipienti è presente amido di mais.

Il medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al fruttosio, carenza di saccarasi-isomaltasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Limzer non è raccomandato in caso di vertigini.

Limzer deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani o nei pazienti con patologie cardiache in atto o anamnestici.

Effetti cardiovascolari. Il domperidone è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG. Sono stati riportati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di fibrillazione/tachicardia ventricolare in pazienti che assumevano domperidone. Queste segnalazioni comprendevano pazienti con altri fattori di rischio concomitanti, alterazioni elettrolitiche e terapie associate che potrebbero rappresentare fattori predisponenti.

Secondo le linee guida ICH-E14, è stato condotto uno studio con attenta valutazione dell'intervallo QT in volontari sani. L'allungamento dell'intervallo QT osservato nello studio con l'uso di domperidone, alle dosi terapeutiche raccomandate (10 o 20 mg quattro volte al giorno), non ha rilevanza clinica.

Uso concomitante con apomorfina: il domperidone è controindicato in associazione con medicinali che prolungano l'intervallo QT, inclusa l'apomorfina, salvo nei casi in cui il beneficio derivante dall'associazione superi il rischio e solo se vengono rigorosamente rispettate le precauzioni raccomandate per l'uso concomitante indicate nel foglio illustrativo dell'apomorfina. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo del medicinale contenente apomorfina come principio attivo.

Avvertenze. Il domperidone deve essere usato con cautela nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica e/o renale.

A causa dell'aumentato rischio di aritmia ventricolare, Limzer è controindicato nei pazienti con prolungamento degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, nei pazienti con gravi squilibri elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) o bradicardia, o nei pazienti con patologie cardiache di base come scompenso cardiaco congestizio. È noto che gli squilibri elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) e la bradicardia sono condizioni che aumentano il rischio proaritmogeno.

In caso di comparsa di segni o sintomi che potrebbero essere correlati ad aritmia cardiaca, il trattamento con Limzer deve essere interrotto e il paziente deve consultare immediatamente un medico.

Compromissione della funzionalità renale. L'emivita di eliminazione del domperidone è prolungata in caso di grave compromissione della funzionalità renale. Nell'uso prolungato, la frequenza di somministrazione del domperidone deve essere ridotta a una volta al giorno, in base alla gravità della compromissione. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una riduzione del dosaggio.

I medicinali antiacidi o antisecretori non devono essere assunti contemporaneamente alle formulazioni orali di Limzer poiché riducono la biodisponibilità orale del domperidone (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di associazione, Limzer deve essere assunto prima dei pasti, mentre gli antiacidi o i medicinali antisecretori devono essere assunti dopo i pasti.

È stato osservato nefrite tubulo-interstiziale acuta (NTIA) in pazienti che assumevano omeprazolo e può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia con omeprazolo (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può evolvere verso insufficienza renale.

In caso di sospetto di NTIA, l'assunzione di omeprazolo deve essere interrotta e deve essere iniziato immediatamente un trattamento adeguato.

Uso concomitante con ketoconazolo. Negli studi sull'interazione con la formulazione orale di ketoconazolo è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Benché il significato clinico di questo dato non sia chiaramente definito, si raccomanda di considerare un trattamento alternativo qualora fosse indicata una terapia antifungina con ketoconazolo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve considerare la seguente informazione riguardo al rischio di complicanze cardiovascolari indotte da medicinali contenenti domperidone:

• Alcuni studi epidemiologici hanno mostrato che il domperidone può essere associato a un aumento del rischio di aritmie ventricolari gravi o di morte cardiaca improvvisa.
• Il rischio di aritmie ventricolari gravi o di morte cardiaca improvvisa può essere maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni o con dosi orali superiori a 30 mg/die. Pertanto, Limzer deve essere usato con cautela nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 60 anni devono consultare il medico prima di assumere Limzer.
• Il domperidone deve essere prescritto agli adulti e ai bambini alla dose efficace più bassa.

Il rapporto rischio/beneficio del domperidone rimane favorevole.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Durante il trattamento con il medicinale è necessario prestare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Le capsule vanno assunte per via orale intere, senza spezzarle né masticarle. La dose raccomandata e la durata del trattamento dipendono dall'andamento della malattia e vengono stabilite dal medico in modo individuale. La dose media raccomandata è di 1 capsula al giorno, assunta 10-15 minuti prima dei pasti con un bicchiere d'acqua.

Dosi per pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale.

È necessario un approccio individuale nella determinazione della dose, ma in molti casi non è richiesta alcuna correzione del dosaggio.

La durata del trattamento viene stabilita dal medico in base alla natura e all'andamento della malattia ed è generalmente compresa tra 4 e 8 settimane.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi: agitazione, alterazioni della coscienza, convulsioni, disorientamento, apatia, cefalea, sonnolenza e reazioni extrapiramidali, vomito, nausea, meteorismo, diarrea, tachicardia.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico; in caso di sovradosaggio si raccomandano lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo, oltre a un'osservazione accurata del paziente e un trattamento di supporto e sintomatico.

Effetti indesiderati.

Omeprazolo.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, come febbre, angioedema, anafilassi, reazioni anafilattiche/shock anafilattico.

Dal punto di vista del metabolismo: iponatriemia, ipomagnesemia.

Dal punto di vista psichico: insonnia, eccitazione, aggressività, confusione mentale, depressione, allucinazioni.

Dal punto di vista del sistema nervoso: cefalea, capogiri, parestesia, sonnolenza, alterazione del gusto.

Dal punto di vista degli organi della vista: visione offuscata.

Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'equilibrio: vertigini.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: broncospasmo.

Dal punto di vista dell'apparato gastrointestinale: dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, secchezza orale, stomatite, candidosi gastrointestinale, colite microscopica.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: aumento dei livelli degli enzimi epatici, epatite con o senza ittero, insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con patologie epatiche preesistenti.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: dermatite, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, alopecia, fotosensibilità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, debolezza muscolare.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: nefrite interstiziale, nefrite tubulointerstiziale (con possibile progressione verso insufficienza renale).

Dal punto di vista del sistema riproduttivo: ginecomastia.

Disturbi generali: malessere, sudorazione eccessiva, edema periferico.

Dometidone.

Dal punto di vista del sistema immunitario: reazioni allergiche, compresa anafilassi, shock anafilattico, ipersensibilità.

Dal punto di vista del sistema endocrino: aumento del livello di prolattina.

Dal punto di vista psichico: nervosismo, irritabilità, agitazione, eccitazione, depressione, ansia, riduzione o assenza di libido.

Dal punto di vista del sistema nervoso: secchezza orale, insonnia, capogiri, sete, crampi, debolezza, cefalea, sonnolen游戏副本