Лифелеза

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛИФЕЛЕЗА (LIFELEZA)

Состав:

действующие вещества: бемпедоевая кислота, эзетимиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 180 мг бемпедоевой кислоты и 10 мг эзетимиба;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); натрия крахмалгликолят (тип А); повидон К30; натрия лаурилсульфат; гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная; магния алюмометасиликат (тип А); магния стеарат; пленочная оболочка (Opadry AMB II 88A505030: спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171), алюминиевый лак с индигокармином (Е 132), глицерин моно-каприлокапрат, натрия лаурилсульфат, алюминиевый лак с драгоценным синим FCF (Е 133)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки синего цвета, с тиснением «В7Е» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Комбинированные гиполипидемические средства. Бемпедоевая кислота и эзетимиб. Код АТХ C10BA10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Лекарственное средство содержит бемпедовую кислоту и эзетимиб — два соединения, снижающие уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), с дополнительными механизмами действия. Оно снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП путем двойного угнетения синтеза холестерина в печени и всасывания холестерина в кишечнике.

Бемпедовая кислота — это ингибитор аденозинтрифосфат-цитрат-лиазы (ACL), который снижает уровень холестерина ЛПНП путем подавления синтеза холестерина в печени. ACL — это фермент, предшествующий 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзиму А (ГМГ-КоА) редуктазе в пути биосинтеза холестерина. Бемпедовая кислота требует активации коэнзимом А (CoA) ацил-КоА-синтетазой 1 (ACSVL1) с очень длинными цепями до ETC-1002-CoA. ACSVL1 экспрессируется преимущественно в печени, а не в скелетных мышцах. Ингибирование ACL с помощью ETC-1002-CoA приводит к снижению синтеза холестерина в печени и уменьшает уровень холестерина ЛПНП в крови путем повышения регуляции рецепторов липопротеинов низкой плотности. Кроме того, ингибирование ACL с помощью ETC-1002-CoA приводит к сопутствующему подавлению биосинтеза жирных кислот в печени. Эзетимиб снижает уровень холестерина в крови, подавляя его всасывание в тонком кишечнике. Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортер стеролов Niemann-Pick C1-подобный 1 (NPC1L1), участвующий в кишечном поглощении холестерина и фитостеролов. Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкого кишечника и подавляет всасывание холестерина, что приводит к уменьшению поступления кишечного холестерина в печень.

Фармакодинамические эффекты

Применение бемпедовой кислоты и эзетимиба по отдельности и в комбинации с другими липидомодифицирующими лекарственными средствами снижает уровень ЛПНП, холестерина нелипопротеинов высокой плотности (не-ЛПВП), аполипопротеина B (апо B), общего холестерина (ОХС) и С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.

Поскольку пациенты с диабетом имеют повышенный риск развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, клинические исследования бемпедовой кислоты включали пациентов с сахарным диабетом. У подгруппы пациентов с диабетом наблюдались более низкие уровни гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) по сравнению с плацебо (в среднем на 0,2 %). У пациентов без диабета различий в уровне HbA1c между бемпедовой кислотой и плацебо не наблюдалось, а также не было различий в частоте гипогликемии.

Электрофизиология сердца

В дозе 240 мг (в 1,3 раза превышающей утвержденную рекомендованную дозу) бемпедовая кислота не удлиняет интервал QT клинически значимым образом.

Влияние эзетимиба или комбинированного режима лечения бемпедовой кислотой / эзетимибом на интервал QT не оценивалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Показано, что эзетимиб 10 мг снижает частоту сердечно-сосудистых событий. Клиническая эффективность и безопасность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии

Эффективность лекарственного средства оценивали в анализе чувствительности с участием 301 пациента, получавших лечение в исследовании CLEAR Combo (исследование 1002-053). Данный анализ исключил все данные из 3 центров (81 пациент) из-за систематического несоблюдения пациентами всех 4 методов лечения. Исследование представляло собой четырехгрупповое, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельное, 12-недельное исследование с участием пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и гиперлипидемией. Пациенты, рандомизированные в соотношении 2:2:2:1, получали либо лекарственное средство перорально в дозе 180 мг/10 мг 1 раз в сутки (n=86), бемпедовую кислоту 180 мг 1 раз в сутки (n=88), эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки (n=86), либо плацебо 1 раз в сутки (n=41) в качестве дополнения к максимально переносимой терапии статинами. Максимально переносимая терапия статинами могла включать режимы приема статинов, отличные от ежедневного дозирования, или отсутствие статинов. Пациенты были стратифицированы по сердечно-сосудистому риску и исходной интенсивности приема статинов. Пациенты, принимавшие симвастатин в дозе 40 мг в сутки или выше, были исключены из исследования. Демографические показатели и характеристики заболеваний на начало исследования были сбалансированы между группами лечения. В целом, средний возраст на начало исследования составил 64 года (диапазон: от 30 до 87 лет), 50 % были в возрасте ≥65 лет, 50 % — женщины, 81 % — белые, 17 % — чернокожие, 1 % — азиаты и 1 % — другие. На момент рандомизации 61 % пациентов, получавших бемпедовую кислоту / эзетимиб, 69 % пациентов, получавших бемпедовую кислоту, 63 % пациентов, получавших эзетимиб, и 66 % пациентов, получавших плацебо, получали терапию статинами; 36 % пациентов, получавших бемпедовую кислоту / эзетимиб, 35 % пациентов, получавших бемпедовую кислоту, 29 % пациентов, получавших эзетимиб, и 41 % пациентов, получавших плацебо, получали высокоинтенсивную терапию статинами. Средний исходный уровень холестерина ЛПНП составил 3,9 ммоль/л (149,7 мг/дл). Большинство пациентов (94 %) завершили исследование.

Лекарственное средство значительно снижало уровень холестерина ЛПНП с исходного уровня к 12-й неделе по сравнению с плацебо (-38 %; 95 % ДИ: -46,5 %, -29,6 %; p <0,001). Максимальный эффект снижения холестерина ЛПНП наблюдался уже на 4-й неделе, и эффективность сохранялась на протяжении всего исследования. Лекарственное средство также значительно снижало уровень холестерина, не входящего в состав ЛПВП, аполипопротеина B и общего холестерина (см. Таблицу 1).

Таблица 1

Влияние применения лекарственного средства на липидные параметры у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и гиперлипидемией на фоне схем лечения статинами (среднее % изменение от исходного уровня к 12-й неделе)

	Лекарственное средство 180 мг/10 мг n=86	Бемпедоевая кислота 180 мг n=88	Эзетимиб 10 мг n=86	Плацебо n=41
ЛПНП-ХС, n	86	88	86	41
Среднее значение по методу наименьших квадратов (SE)	-36,2 (2,6)	-17,2 (2,5)	-23,2 (2,2)	1,8 (3,5)
не-ЛПВП-ХС, n	86	88	86	41
Среднее значение по методу наименьших квадратов (SE)	-31,9 (2,2)	-14,1 (2,2)	-19,9 (2,1)	8 (3.3)
апо B, n	82	85	84	38
Среднее значение по методу наименьших квадратов (SE)	-24,6 (2,4)	-11,8 (2,2)	-15,3 (2,0)	5,5 (3,0)
ТС, n	86	88	86	41
Среднее значение по методу наименьших квадратов (SE)	-26,4 (1,9)	-12,1 (1,8)	-16,0 (1,6)	0,7 (2,5)

апо B = апопротеин B; ДИ = доверительный интервал; ХС ЛПВП = холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП = холестерин липопротеинов низкой плотности; НС = наименьшие квадраты; ОХ = общий холестерин.

Фоновые статины: аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин.

Назначение бемпедоевой кислоты на фоне терапии эзетимибом

CLEAR Tranquility (исследование 1002-048) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное исследование фазы 3 по первичной гиперлипидемии, в котором оценивалась эффективность бемпедоевой кислоты по сравнению с плацебо в снижении уровня ХС ЛПНП при добавлении к эзетимибу у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛПНП, имеющих в анамнезе непереносимость статинов и неспособных переносить более чем самую низкую одобренную начальную дозу статина. В исследовании приняли участие 269 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения бемпедоевой кислоты (n=181) или плацебо (n=88) в качестве дополнения к эзетимибу 10 мг ежедневно в течение 12 недель. В среднем возраст на начало исследования составлял 64 года (диапазон: от 30 до 86 лет), 55 % были в возрасте ≥65 лет, 61 % — женщины, 89 % — белые, 8 % — чернокожие, 2 % — азиаты и 1 % — другие. Средний исходный уровень ХС ЛПНП составлял 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомизации 33 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и 28 % пациентов, получавших плацебо, принимали статины в дозах, не превышающих самые низкие утвержденные. Назначение бемпедоевой кислоты пациентам, получавшим фоновую терапию эзетимибом, значительно снижало уровень ХС ЛПНП от исходного значения к 12-й неделе по сравнению с плацебо и эзетимибом (p <0,001). Назначение бемпедоевой кислоты на фоне терапии эзетимибом также значительно снижало уровни нек-ХС ЛПВП, апо B и ОХ.

Клиническая эффективность и безопасность в профилактике сердечно-сосудистых событий

Исследование CLEAR Outcomes (исследование 1002-043) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, ориентированное на события, с участием 13970 взрослых пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) (70 %) или с высоким риском атеросклеротического ССЗ (30 %). Пациенты с установленным ССЗ имели в анамнезе документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца, симптоматическое заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное атеросклеротическое заболевание. Пациенты без установленного ССЗ считались имеющими высокий риск ССЗ, если соответствовали по меньшей мере одному из следующих критериев: (1) сахарный диабет (1 или 2 типа) у женщин в возрасте 65 лет и старше или у мужчин в возрасте 60 лет и старше, или (2) балл риска по шкале Рейнольдса >30 % или балл риска SCORE >7,5 % в течение 10 лет, или (3) балл кальция коронарных артерий >400 единиц Агатстона в любой момент в прошлом. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо бемпедоевой кислоты 180 мг один раз в сутки (n = 6992), либо плацебо (n = 6978) отдельно или в качестве дополнения к другим фоновым липидснижающим средствам, которые могли включать очень низкие дозы статинов. В целом более 95 % пациентов оставались под наблюдением до конца исследования или до летального исхода, и менее 1 % были потеряны для последующего наблюдения. Медиана продолжительности наблюдения составила 3,4 года.

На начало исследования средний возраст составлял 65,5 лет, 48 % — женщины, 91 % — белые. Отобранные дополнительные исходные характеристики включали артериальную гипертензию (85 %), сахарный диабет (46 %), преддиабет (42 %), курение (22 %), СКФ <60 мл/мин на 1,73 м² (21 %) и средний индекс массы тела 29,9 кг/м². Средний исходный уровень ХС ЛПНП составлял 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На начало исследования 41 % пациентов принимали по меньшей мере одну липидмодифицирующую терапию, включая эзетимиб (12 %) и очень низкие дозы статинов (23 %). Бемпедоевая кислота значительно снизила риск первичной комбинированной конечной точки основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE-4), включающей сердечно-сосудистую смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или коронарную реваскуляризацию, на 13 % по сравнению с плацебо (отношение рисков: 0,87; 95 % ДИ: 0,79; 0,96; p = 0,0037); риск ключевой вторичной комбинированной конечной точки MACE-3 (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт) был значительно снижен на 15 % по сравнению с плацебо (отношение рисков: 0,85; 95 % ДИ: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Результат по первичной комбинированной конечной точке был в целом согласованным в заранее определенных подгруппах (включая исходный возраст, расу, этническую принадлежность, пол, категорию ЛПНП, применение статинов, применение эзетимиба и диабет). Точечная оценка коэффициента риска MACE-4 составила 0,94 (95 % ДИ: 0,74; 1,20) в подгруппе пациентов, принимавших эзетимиб на начало исследования. Для ограниченной подгруппы пациентов, принимавших эзетимиб на начало исследования и имевших высокий сердечно-сосудистый риск (n=335), снижение уровня ЛПНП составило -26,7 % (95 % ДИ: -30,9 %; -22,4 %), однако оценить снижение сердечно-сосудистого риска не удалось.

Влияние бемпедоевой кислоты на отдельные компоненты первичной конечной точки включало снижение риска нелетального инфаркта миокарда на 27 % и снижение риска коронарной реваскуляризации на 19 % по сравнению с плацебо. Статистически значимых различий в снижении частоты нелетального инсульта и риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с плацебо выявлено не было. Результаты по первичным и ключевым вторичным конечным точкам эффективности представлены в таблице 2. Оценки кривой Каплана-Мейера по кумулятивной частоте первичной и вторичной конечных точек MACE-3 приведены на рисунках 1 и 2 ниже. Кумулятивная частота первичной конечной точки MACE-4 разделилась через 6 месяцев. Кроме того, разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении уровня ЛПНП от исходного значения к 6-му месяцу составила -20 % (95 % ДИ: -21 %; -19 %).

Таблица 2

Влияние бемпедоевой кислоты на серьезные сердечно-сосудистые события

Конечная точка	Бемпедоевая кислота N=6992	Плацебо N=6978	Бемпедоевая кислота против плацебо
	n (%)	n (%)	Коэффициент риска a (95% ДИ) p-значение b
Первичная составная конечная точка
Летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, коронарная реваскуляризация (MACE-4)	819 (11,7)	927 (13,3)	0,87 (0,79; 0,96) 0,0037
Компоненты первичной конечной точки
Нелетальный инфаркт миокарда	236 (3,4)	317 (4,5)	0,73 (0,62; 0,87)
Коронарная реваскуляризация	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92)
Нелетальный инсульт	119 (1,7)	144 (2,1)	0,82 (0,64; 1,05)
Летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний	269 (3,8)	257 (3,7)	04 (0,88; 1,24)
Ключевые вторичные конечные точки
Летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт (MACE-3)	575 (8,2)	663 (9,5)	0,85 (0,76; 0,96) 0,0058
Летальный и нелетальный инфаркт миокарда	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66; 0,91) 0,0016
Коронарная реваскуляризация	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92) 0,0013
Летальный и нелетальный инсульт	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67; 1,07) НС

ДИ = доверительный интервал; MACE = серьёзное неблагоприятное сердечно-сосудистое событие; NS = несущественно.

a. Коэффициент риска и соответствующий 95 % ДИ основывались на пропорциональной модели рисков Кокса, использованной как объясняющая переменная.

b. p-значение было рассчитано на основе логарифмического рангового теста.

Примечание: в данной таблице также приведено время до первого возникновения каждого из компонентов MACE; пациенты могут быть включены более чем в 1 категорию.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства представлять результаты исследований лекарственного средства во всех подгруппах детского населения при лечении повышенного уровня холестерина (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у детей).

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность таблеток бемпедоевой кислоты / эзетимиба была схожей по сравнению с биодоступностью отдельных таблеток, принимаемых одновременно. Значения максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) для бемпедоевой кислоты и её активного метаболита (ESP15228) были схожими между различными лекарственными формами, однако значения Cmax эзетимиба и эзетимиба глюкуронида были приблизительно на 13 % и 22 % ниже соответственно для бемпедоевой кислоты / эзетимиба по сравнению с отдельными таблетками, принимаемыми одновременно. Учитывая схожую общую экспозицию эзетимиба и эзетимиба глюкуронида (измеренную по AUC), снижение Cmax на 22 % вряд ли будет клинически значимым. При одновременном применении эзетимиба с бемпедоевой кислотой клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. AUC и Cmax общего эзетимиба (эзетимиба и его глюкуронидной формы) и эзетимиба глюкуронида увеличивались приблизительно в 1,6 и 1,8 раза соответственно при приёме однократной дозы эзетимиба вместе с бемпедоевой кислотой в стационарном состоянии. Это увеличение, вероятно, связано с ингибированием OATP1B1 бемпедоевой кислотой, что приводит к снижению печеночного поглощения и, как следствие, к снижению выведения эзетимиба-глюкуронида. Увеличение AUC и Cmax для эзетимиба составило менее 20 %.

Бемпедоевая кислота

Фармакокинетические данные указывают на то, что бемпедоевая кислота абсорбируется со средним временем достижения максимальной концентрации 3,5 часа при применении в виде таблеток по 180 мг. Фармакокинетические параметры бемпедоевой кислоты представлены как среднее значение [стандартное отклонение (SD)], если не указано иное. Бемпедоевую кислоту можно рассматривать как пролекарство, активирующееся внутриклеточно с помощью ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Стационарные значения Cmax и AUC после многократного применения пациентам с гиперхолестеринемией составляли 24,8 (6,9) мкг/мл и 348 (120) мкг∙ч/мл соответственно. Фармакокинетика бемпедоевой кислоты в стационарном состоянии была в целом линейной в диапазоне от 120 мг до 220 мг. Не наблюдалось изменений фармакокинетики бемпедоевой кислоты, зависящих от времени, после повторного применения в рекомендованной дозе, и стационарное состояние бемпедоевой кислоты достигалось через 7 дней. Средний коэффициент накопления бемпедоевой кислоты составлял приблизительно 2,3-кратный.

Эзетимип

После перорального применения эзетимип быстро абсорбируется и экстенсивно конъюгируется до фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя Cmax достигается в течение 1–2 часов для эзетимиба-глюкуронида и от 4 до 12 часов для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку соединение практически нерастворимо в водных средах, пригодных для инъекций. Эзетимип подвергается значительному энтерогепатическому циклу, могут наблюдаться множественные пики эзетимиба.

Влияние пищи

После приёма бемпедоевой кислоты / эзетимиба с завтраком с высоким содержанием жира и калорий у здоровых лиц AUC для бемпедоевой кислоты и эзетимиба была сопоставима с показателями натощак. По сравнению с состоянием натощак, состояние после завтрака привело к снижению Cmax бемпедоевой кислоты и эзетимиба на 30 % и 12 % соответственно. По сравнению с состоянием натощак, состояние после завтрака привело к снижению AUC и Cmax эзетимиба глюкуронида на 12 % и 42 % соответственно. Это влияние пищи не считается клинически значимым. Распределение

Бемпедоевая кислота

Видимый объём распределения (V/F) бемпедоевой кислоты составлял 18 л. Связывание бемпедоевой кислоты, её глюкуронида и её активного метаболита ESP15228 с белками плазмы крови составляло 99,3 %, 98,8 % и 99,2 % соответственно. Бемпедоевая кислота не проникает в эритроциты.

Эзетимип

Эзетимип и эзетимип-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и от 88 % до 92 % соответственно.

Биотрансформация

Бемпедоевая кислота

Исследования метаболической взаимодействия in vitro показывают, что бемпедоевая кислота, а также её активный метаболит и глюкуронидные формы не метаболизируются ферментами цитохрома P450 и не ингибируют их и не индуцируют.

Основным путём выведения бемпедоевой кислоты является метаболизм до ацилглюкуронида. Бемпедоевая кислота также обратимо превращается в активный метаболит (ESP15228) на основе активности альдо-кеторедуктазы, наблюдаемой in vitro в печени человека. Среднее соотношение AUC метаболита / исходного средства в плазме крови для ESP15228 после повторного введения составляло 18 % и оставалось неизменным во времени. Как бемпедоевая кислота, так и ESP15228 превращаются в неактивные глюкуронидные конъюгаты in vitro с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы-2B7 (UGT2B7). Бемпедоевая кислота, ESP15228 и их соответствующие конъюгированные формы были обнаружены в плазме крови, причём бемпедоевая кислота составляла большинство (46 %) AUC 0–48 ч, а её глюкуронид был следующим по распространённости (30 %). ESP15228 и его глюкуронид составляли 10 % и 11 % AUC 0–48 ч плазмы крови соответственно. Стационарные значения Cmax и A游戏副本

Клинические характеристики

Показания

Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Лекарственное средство показано взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнительной терапии к диете:

• в комбинации со статином для пациентов, которые не способны достичь требуемого уровня холестерина ЛПНП при применении максимальной переносимой дозы статина в дополнение к эзетимибу;
• отдельно для пациентов, которые либо не переносят статины, либо для которых статины противопоказаны, и которые не могут достичь требуемых показателей уровня холестерина ЛПНП только с помощью эзетимиба;
• для пациентов, которые уже получают комбинацию бемпедовой кислоты и эзетимиба в виде отдельных лекарственных средств со статином или без него.

Сердечно-сосудистые заболевания

Лекарственное средство показано взрослым с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или с высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений за счёт снижения уровня холестерина ЛПНП, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска:

• для пациентов, принимающих максимальную переносимую дозу статина и не имеющих адекватного контроля при дополнительном лечении эзетимибом;
• для пациентов с непереносимостью статинов или для которых статины противопоказаны, и которые не контролируются адекватно при помощи лечения эзетимибом;
• для пациентов, которые уже получают комбинацию бемпедовой кислоты и эзетимиба в виде отдельных лекарственных средств, в качестве дополнительного средства для достижения адекватного уровня холестерина.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Период беременности или грудного вскармливания.

Одновременное применение с симвастатином >40 мг в сутки.

Лекарственное средство Лифелеза в комбинации со статином противопоказано пациентам с активным заболеванием печени или неясным стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований фармакокинетического взаимодействия лекарственного средства не проводилось. Лекарственные взаимодействия, выявленные в исследованиях с бемпедовой кислотой или эзетимибом, определяют взаимодействия, которые могут возникать с лекарственным средством.

Влияние других лекарственных средств на отдельные компоненты лекарственного средства

Фибраты

Совместное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повышало общую концентрацию эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно). Фенофибрат может увеличивать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В доклинических исследованиях на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчи пузыря. Нельзя исключить литогенный риск, связанный с терапевтическим применением лекарственного средства.

Если у пациента, получающего лекарственное средство и фенофибрат, подозревается желчнокаменная болезнь, показаны исследования желчного пузыря и следует рассмотреть альтернативную гиполипидемическую терапию (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин

В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки со скоростью клиренса креатинина >50 мл/мин, получавших стабильную дозу циклоспорина, однократная доза эзетимиба 10 мг привела к 3,4-кратному (диапазон от 2,3 до 7,9-кратного) увеличению средней площади под кривой (AUC) для общего эзетимиба по сравнению со здоровой контрольной популяцией, получавшей только эзетимиб, согласно другому исследованию (n=17). В другом исследовании пациент с трансплантацией почки и тяжелой почечной недостаточностью, получавший циклоспорин и несколько других лекарственных средств, продемонстрировал в 12 раз большую экспозицию общего эзетимиба по сравнению с одновременной контрольной группой, получавшей только эзетимиб. В двупериодном перекрестном исследовании с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное применение эзетимиба 20 мг в течение 8 дней с однократной дозой циклоспорина 100 мг на 7-й день привело к среднему увеличению AUC циклоспорина на 15 % (диапазон снижения от 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с однократной дозой циклоспорина 100 мг отдельно. Контролируемое исследование влияния одновременного применения эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантацией почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность при начале применения лекарственного средства одновременно с циклоспорином. Концентрации циклоспорина следует контролировать у пациентов, получающих лекарственное средство и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).

Холестирамин

Совместное применение холестирамина уменьшило среднюю площадь под кривой (AUC) общего эзетимиба (эзетимиб плюс эзетимиб глюкуронид) приблизительно на 55 %. Постепенное снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в результате добавления лекарственного средства к холестирамину может быть уменьшено вследствие этого взаимодействия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие лекарственных средств, опосредованное транспортерами

Исследования взаимодействия лекарственных средств in vitro показывают, что бемпедовая кислота, а также её активный метаболит и глюкуронидная форма не являются субстратами общепринятых транспортеров лекарств, за исключением глюкуронида бемпедовой кислоты, который является субстратом OAT3.

Пробенецид

Пробенецид, ингибитор глюкуронидной конъюгации, исследовался для оценки потенциального влияния этих ингибиторов на фармакокинетику бемпедовой кислоты. Введение 180 мг бемпедовой кислоты вместе с пробенецидом в стационарном состоянии привело к увеличению AUC бемпедовой кислоты в 1,7 раза и увеличению AUC активного метаболита бемпедовой кислоты (ESP15228) в 1,9 раза. Это повышение не является клинически значимым и не влияет на рекомендации по дозировке.

Влияние отдельных компонентов лекарственного средства на другие средства

Статины

Фармакокинетические взаимодействия между бемпедовой кислотой 180 мг и симвастатином 40 мг, аторвастатином 80 мг, правастатином 80 мг и розувастатином 40 мг оценивались в клинических исследованиях. Прием однократной дозы симвастатина 40 мг вместе со стационарной бемпедовой кислотой 180 мг привел к двукратному увеличению экспозиции симвастатина. При одновременном применении с бемпедовой кислотой 180 мг наблюдалось увеличение AUC в 1,4–1,5 раза для аторвастатина, правастатина и розувастатина (принимались однократно) и/или их основных метаболитов. Более значительное повышение наблюдалось при одновременном применении этих статинов с супратерапевтической дозой бемпедовой кислоты 240 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Взаимодействие лекарственных средств, опосредованное транспортерами

Бемпедовая кислота и её глюкуронид слабо ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лекарственного средства с препаратами, которые являются субстратами OATP1B1 или OATP1B3 (т.е. бозентан, фимасартан, асунапревир, глекапревир, гразопревир, воксилапревир и статины, такие как аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и симвастатин [см. раздел «Особенности применения»]), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови. Бемпедовая кислота подавляет OAT2 in vitro, что может быть механизмом, ответственным за незначительное повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови (см. раздел «Побочные реакции»). Ингибирование OAT2 бемпедовой кислотой также может потенциально повышать концентрации в плазме лекарственных средств, которые являются субстратами OAT2. Бемпедовая кислота также может слабо подавлять OAT3 в клинически значимых концентрациях.

Антикоагулянты

Совместное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало существенного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании двенадцати здоровых взрослых мужчин. Однако в постмаркетинговый период поступали сообщения о повышении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуйндилону. Если лекарственное средство добавлять к варфарину, другим кумариновым антикоагулянтам или флуйндилону, следует надлежащим образом контролировать МНО (см. раздел «Особенности применения»).

Другие исследованные взаимодействия

Бемпедовая кислота не влияла на фармакокинетику пероральных контрацептивов норэтистерона / этинилэстрадиола. В клинических исследованиях взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела. Бемпедовая кислота не влияла на фармакокинетику или фармакодинамику метформина. В клинических исследованиях взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама при их одновременном применении.

Особенности применения

Потенциальный риск миопатии при одновременном применении статинов

Бемпедоевая кислота повышает концентрацию статинов в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Статины иногда вызывают миопатию. В редких случаях миопатия может проявляться в виде рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью с миоглобинурией или без неё и может привести к летальному исходу. В постмаркетинговый период применения эзетимиба сообщалось о очень редких случаях миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Пациентов, получающих лекарственное средство в качестве дополнительной терапии к статинам, следует контролировать на предмет побочных реакций, связанных с применением высоких доз статинов. Всех пациентов, получающих лекарственное средство в дополнение к статинам, следует предупредить о потенциально повышенном риске миопатии и о необходимости немедленно сообщать о любых необъяснимых болях в мышцах, чувствительности или слабости. Если такие симптомы возникают во время применения пациентом лекарственного средства и статина, следует рассмотреть возможность снижения максимальной дозы того же статина или альтернативного статина, либо прекращения приёма лекарственного средства и начала альтернативной гиполипидемической терапии под тщательным мониторингом уровня липидов и побочных реакций. Если миопатия подтверждена уровнем креатинфосфокиназы (КФК) >10 × верхняя граница нормы (ВГН), приём лекарственного средства и любого статина, который пациент принимает одновременно, следует немедленно прекратить. Миозит с уровнем КФК >10 × ВГН редко наблюдался при применении бемпедоевой кислоты и фоновой терапии симвастатином 40 мг. Дозы симвастатина >40 мг не следует применять одновременно с этим лекарственным средством (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови

Бемпедоевая кислота может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови за счёт подавления ОАТ2 почечных канальцев и может вызвать или усугубить гиперурикемию и спровоцировать подагру у пациентов с анамнезом подагры или склонных к подагре (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства следует прекратить, если развивается гиперурикемия, сопровождающаяся симптомами подагры.

Разрыв сухожилий

Применение лекарственного средства связано с повышенным риском разрыва или травмы сухожилий. В клинических исследованиях разрыв сухожилий наблюдался у 0,5 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, по сравнению с 0 % пациентов, получавших плацебо, и затрагивал вращательную манжету плеча, сухожилие двуглавой мышцы плеча или ахиллово сухожилие. Разрыв сухожилий происходил в течение недель или месяцев после начала применения лекарственного средства и может чаще встречаться у пациентов старше 60 лет, у тех, кто принимает кортикостероиды или фторхинолоны, у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с предшествующими заболеваниями сухожилий. Рекомендуется немедленно прекратить приём бемпедоевой кислоты, если у пациента произойдёт разрыв сухожилий, а также необходимо рассмотреть возможность прекращения приёма лекарственного средства, если у пациента появится боль в суставах, отёк или воспаление. Пациентам следует обеспечить покой при первых признаках тендинита или разрыва сухожилий и обратиться к врачу, если возникнут симптомы тендинита или разрыва сухожилий. Необходимо рассмотреть альтернативную терапию для пациентов с заболеваниями сухожилий или разрывом сухожилий в анамнезе.

Повышенные печеночные ферменты

В клинических исследованиях сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов аланин-аминотрансферазы (АЛТ) и аспартат-аминотрансферазы (АСТ) >3 × ВГН при применении бемпедоевой кислоты. Это повышение было бессимптомным и не связано с повышением уровня билирубина ≥2 × ВГН или с холестазом, и возвращалось к исходному уровню при продолжении лечения или после прекращения терапии. В контролируемых исследованиях совместного применения у пациентов, получавших эзетимиб со статином, наблюдалось последовательное повышение уровня трансаминаз (≥3 × ВГН). В начале терапии следует проводить печеночные пробы. Применение лекарственного средства следует прекратить, если повышение уровня трансаминаз >3 × ВГН сохраняется (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Нарушение функции почек

Опыт применения бемпедоевой кислоты пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (определённой как КК <30 мл/мин/1,73 м²) ограничен, а пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, не изучались с применением бемпедоевой кислоты (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении лекарственного средства у этих пациентов может потребоваться дополнительный мониторинг на предмет побочных реакций.

Нарушение функции печени

Из-за неизвестных последствий повышенного влияния эзетимиба на пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени (класс B и C по классификации Child-Pugh) применение лекарственного средства этим пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фибраты

Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлены. Если у пациента, получающего лекарственное средство и фенофибрат, подозревается желчнокаменная болезнь, показаны исследования желчного пузыря, а эту терапию следует прекратить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Циклоспорин

Следует соблюдать осторожность при начале применения лекарственного средства одновременно с циклоспорином. Концентрации циклоспорина следует контролировать у пациентов, получающих лекарственное средство и циклоспорин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антикоагулянты

Если лекарственное средство добавляется к варфарину, другим кумариновым антикоагулянтам или флудиону, следует надлежащим образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контрацептивные меры у женщин репродуктивного возраста

Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о соответствующих рекомендациях по эффективным методам контрацепции и начать эффективную контрацепцию.

Пациенток, принимающих пероральные контрацептивы на основе эстрогена, следует предупредить о возможной потере эффективности вследствие диареи и/или рвоты. Пациенткам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу и прекратить лечение, если они планируют беременность или если они забеременели (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний

Данные по применению фиксированной комбинированной лекарственной формы бемпедоевой кислоты с эзетимибом у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний доступны только в отношении гиполипидемического эффекта при отсутствии каких-либо оценок снижения сердечно-сосудистого риска для эзетимиба у пациентов с первичной профилактикой (см. раздел «Фармакодинамика»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Лекарственное средство противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Данные по применению лекарственного средства у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования влияния бемпедоевой кислоты на животных показали репродуктивную токсичность. Поскольку бемпедоевая кислота снижает синтез холестерина и, возможно, синтез других производных холестерина, необходимых для нормального развития плода, лекарственное средство может нанести вред плоду при применении у беременных женщин. Приём лекарственного средства следует прекратить до зачатия или как только беременность планируется или диагностируется (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бемпедоевая кислота или её метаболиты, или эзетимиб/метаболиты в грудное молоко. Из-за потенциальной возможности серьёзных побочных реакций женщинам, принимающим лекарственное средство, следует прекратить грудное вскармливание. Лекарственное средство противопоказано в период лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Данные по влиянию лекарственного средства на фертильность человека отсутствуют. На основании исследований на животных не ожидается влияния лекарственного средства на репродуктивную функцию или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что при применении бемпедоевой кислоты и эзетимиба сообщалось о головокружении (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Способ применения

Каждую таблетку, покрытую пленочной оболочкой, следует принимать перорально независимо от еды. Таблетку следует глотать целиком.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства составляет 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 180 мг/10 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки.

Совместное применение с сеquestрантами желчных кислот

Дозу лекарственного средства следует принимать не менее чем за 2 часа до или не менее чем через 4 часа после приема сеquestранта желчных кислот.

Сопутствующая терапия симвастатином

При одновременном применении лекарственного средства и симвастатина дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки (или до 40 мг в сутки для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения при более низких дозах, и когда ожидается, что польза превышает потенциальные риски) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции почек (определенным как расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] <30 мл/мин/1,73 м²) ограничены, а пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на диализе, не изучались. Для таких пациентов может потребоваться дополнительный мониторинг побочных реакций при применении лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (по шкале Child-Pugh A или B) коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени следует периодически проводить определение печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность лекарственного средства для применения у детей в возрасте до 18 лет еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и при необходимости применять поддерживающие мероприятия.

Бемпедоевая кислота

В клинических исследованиях применяли дозы до 240 мг/сут (что в 1,3 раза превышает утвержденную рекомендуемую дозу) без признаков токсичности. В исследованиях на животных при экспозиции, превышавшей экспозицию у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту в дозе 180 мг 1 раз в сутки, в 14 раз, побочных эффектов не наблюдалось.

Эзетимиб

В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сут в течение до 14 дней 15 здоровым лицам или 40 мг/сут в течение до 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией не привело к увеличению частоты побочных эффектов. У животных токсичность не наблюдалась после однократного перорального применения эзетимиба в дозе 5000 мг/кг крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщали о побочных реакциях при применении лекарственного средства, в частности о гиперурикемии (4,7 %) и запоре (4,7 %).

В плацебо-контролируемых исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3 с применением бемпедовой кислоты больше пациентов, получавших бемпедовую кислоту по сравнению с плацебо, прекратили лечение из-за мышечных спазмов (0,7 % против 0,3 %), диареи (0,5 % против <0,1 %), разрыва сухожилия (0,5 % против 0 %), боли в конечностях (0,4 % против 0 %) и тошноты (0,3 % против 0,2 %), хотя разница между бемпедовой кислотой и плацебо не была существенной.

Серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось при применении эзетимиба, были миопатия, рабдомиолиз, гепатит, гиперчувствительность, анафилаксия, ангионевротический отек, многоформная эритема, желчнокаменная болезнь, холецистит, панкреатит и тромбоцитопения.

Таблица побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении лекарственного средства, на основе показателей заболеваемости, полученных в исследованиях первичной гиперлипидемии фазы 3, и скорректированных по экспозиции показателей заболеваемости, полученных в исследовании CLEAR Outcomes или при применении эзетимиба, с целью обеспечения более полного профиля побочных реакций лекарственного средства.

Все побочные реакции указаны по классам и органам систем и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Побочные реакции

Класс системы органов (СОК)	Побочные реакции	Категории частоты
Побочные реакции при применении лекарственного средства
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия, снижение гемоглобина	Часто
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Гиперурикемия а	Часто
	Снижение аппетита	Часто
Со стороны нервной системы	Головокружение, головная боль	Часто
Сосудистые нарушения	Гипертония	Часто
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель	Часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта:	Запор, диарея, боль в животе, тошнота, сухость во рту, метеоризм, гастрит	Часто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышенные показатели функции печени b	Часто
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Боль в спине, мышечные спазмы, миалгия, боль в конечностях, артралгия	Часто
	Разрыв сухожилия*	Частота неизвестна
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Повышенный уровень креатинина в крови	Часто
Общие нарушения и реакции в месте введения	Утомление, астения	Часто
Дополнительные побочные реакции, связанные с бемпедоевой кислотой
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Подагра	Часто
	Снижение массы тела d	Нечасто
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение аспартатаминотрансферазы	Часто
	Повышение аланин-аминотрансферазы	Нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Снижение скорости клубочковой фильтрации	Часто
	Повышение уровня мочевины в крови	Нечасто
Дополнительные побочные реакции при применении эзетимиба
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек	Неизвестно
Со стороны психики	Депрессия	Неизвестно
Со стороны нервной системы	Парестезия c	Неизвестно
Сосудистые нарушения	Приливы	Нечасто
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка	Неизвестно
Со стороны желудочно-кишечного тракта:	Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Нечасто
	Панкреатит	Неизвестно
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение аланин-аминотрансферазы (АЛТ), повышение гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)	Нечасто
	Гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит	Неизвестно
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Зуд c	Нечасто
	Многоформная эритема	Неизвестно
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови	Часто
	Боль в шее, мышечная слабость c	Нечасто
	Миопатия / рабдомиолиз	Неизвестно
Общие нарушения и реакции в месте введения	Боль в груди, боль, периферические отеки c	Нечасто

a Гиперурикемия включает гиперурикемию и повышение уровня мочевой кислоты в крови.

b. Повышение показателей функции печени включает повышение показателей функции печени и отклонение от нормы.

c. Побочные реакции при одновременном применении эзетимиба со статинами.

d. (Исследование CLEAR Outcomes) Снижение массы тела наблюдалось только у пациентов с исходным индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м², со средним снижением массы тела на -2,28 кг на 36-м месяце. Среднее снижение массы тела составляло ≤0,5 кг у пациентов с исходным ИМТ от 25 до <30 кг/м². Бемпедоевая кислота не была связана со средним изменением массы тела у пациентов с исходным ИМТ <25 кг/м².

Описание отдельных побочных реакций

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови

Лекарственное средство повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, возможно, из-за подавления почечного канальцевого транспортера OAT2 бемпедоевой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Среднее увеличение уровня мочевой кислоты на 35,7 мкмоль/л (0,6 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем наблюдалось при применении препарата на 12-й неделе. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии. Сообщений о случаях подагры при применении препарата не поступало. В исследованиях фазы 3 при первичной гиперлипидемии с применением бемпедоевой кислоты подагра отмечалась у 1,4 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, наблюдалось среднее увеличение уровня мочевой кислоты на 47,6 мкмоль/л (0,8 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем на 3-м месяце, а подагра также чаще регистрировалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (3,1 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (2,1 %). В обеих группах лечения пациенты, у которых сообщалась подагра, чаще имели в анамнезе подагру и/или исходный уровень мочевой кислоты выше верхней границы нормы (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови

Лекарственное средство повышает уровень креатинина в сыворотке крови и азота мочевины крови (АМК). На 12-й неделе применения препарата наблюдалось среднее увеличение уровня креатинина в сыворотке крови на 1,8 мкмоль/л (0,02 мг/дл) и среднее увеличение АМК на 1 ммоль/л (2,7 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и АМК обычно происходило в течение первых 4 недель лечения, оставалось стабильным и возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии. Подобное среднее увеличение уровня креатинина в сыворотке крови (5,8 мкмоль/л (0,066 мг/дл)) и АМК (0,82 ммоль/л (2,3 мг/дл)) наблюдалось при применении бемпедоевой кислоты в исследовании CLEAR Outcomes. Наблюдаемое повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть связано с подавлением бемпедоевой кислотой OAT2-зависимой канальцевой секреции креатинина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что представляет собой взаимодействие препарата с эндогенным субстратом, и, по-видимому, не свидетельствует об ухудшении функции почек. Этот эффект следует учитывать при интерпретации изменений расчетного клиренса креатинина у пациентов, получающих терапию данным препаратом, особенно у пациентов с заболеваниями или у тех, кто получает лекарственные средства, требующие мониторинга расчетного клиренса креатинина.

Повышение уровня печеночных ферментов

Повышение уровня печеночных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) ≥3 × ВГН было зарегистрировано у 2,4 % пациентов, получавших препарат, по сравнению с отсутствием случаев у пациентов, получавших плацебо. В 4 исследованиях фазы 3 при первичной гиперлипидемии с применением бемпедоевой кислоты частота повышения (≥3 × ВГН) уровня печеночных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) составляла 0,7 % для пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и 0,3 % для плацебо. В контролируемых клинических комбинированных исследованиях эзетимиба, начатых одновременно со статинами, частота последовательного повышения (≥3 × ВГН) уровня печеночных трансаминаз составляла 1,3 % для пациентов, получавших эзетимиб вместе со статинами, и 0,4 % для пациентов, получавших только статины. В исследовании CLEAR Outcomes частота повышения уровня печеночных трансаминаз >3 × ВГН также чаще наблюдалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (1,6 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1 %). Повышение уровня трансаминаз при применении бемпедоевой кислоты или эзетимиба не было связано с другими признаками нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сниженный гемоглобин

В исследованиях фазы 3 при первичной гиперлипидемии с применением бемпедоевой кислоты снижение уровня гемоглобина от исходного уровня на ≥20 г/л и < нижней границы нормы (НГН) наблюдалось у 4,6 % пациентов в группе бемпедоевой кислоты по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Снижение уровня гемоглобина более чем на 50 г/л и < НГН наблюдалось с одинаковой частотой в группах бемпедоевой кислоты и плацебо (0,2 % против 0,2 % соответственно). Снижение уровня гемоглобина обычно происходило в течение первых 4 недель лечения и возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии. Среди пациентов, у которых в начале лечения были нормальные значения гемоглобина, у 1,4 % в группе бемпедоевой кислоты и 0,4 % в группе плацебо наблюдались значения гемоглобина ниже НГН в ходе лечения. В исследованиях фазы 3 при первичной гиперлипидемии о развитии анемии сообщалось у 2,5 % пациентов, получавших бемпедоевую кислоту, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании CLEAR Outcomes наблюдалось схожее снижение уровня гемоглобина, а анемия также чаще сообщалась у пациентов, получавших бемпедоевую кислоту (4,7 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,9 %).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

2 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Синтон Испания, С.Л.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Улица К/Кастелло, n°1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.