Lifelezza

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LIFELLEZA (LIFELEZA)

Composición:

Principios activos: ácido bempedoico, ezetimiba;

Cada comprimido recubierto con película contiene 180 mg de ácido bempedoico y 10 mg de ezetimiba;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina (tipo 102); croscarmelosa sódica (tipo A); povidona K30; laurilsulfato sódio; hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución; magnesio aluminometasilicato (tipo A); estearato magnésico; recubrimiento de película (Opadry AMB II 88A505030: alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), laca de aluminio con indigocarmín (E 132), glicerol monocaprilcaprato, laurilsulfato sódico, laca de aluminio con azul brillante FCF (E 133)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades fisicoquímicas principales: comprimidos ovalados de color azul, con impresión en relieve «B7E» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Agentes hipolipemiantes combinados. Ácido bempedoico y ezetimiba. Código ATC C10BA10.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El medicamento contiene ácido bempedoico y ezetimiba, dos compuestos que reducen el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (cLDL), con mecanismos de acción complementarios. Reduce los niveles elevados de cLDL mediante la doble inhibición de la síntesis hepática de colesterol y la absorción intestinal de colesterol.

Ácido bempedoico: es un inhibidor de la enzima ATP-citrato liasa (ACL), que reduce el nivel de cLDL al inhibir la síntesis de colesterol en el hígado. La ACL es una enzima que actúa antes de la HMG-CoA reductasa en la vía de biosíntesis del colesterol. El ácido bempedoico requiere activación mediante la coenzima A (CoA) por la acil-CoA sintetasa 1 (ACSVL1) de cadena muy larga, convirtiéndose en ETC-1002-CoA. La ACSVL1 se expresa principalmente en el hígado y no en el músculo esquelético. La inhibición de la ACL por ETC-1002-CoA conduce a la reducción de la síntesis de colesterol en el hígado y a la disminución del cLDL en sangre mediante la regulación positiva de los receptores de lipoproteínas de baja densidad. Además, la inhibición de la ACL por ETC-1002-CoA provoca también la inhibición concomitante de la biosíntesis de ácidos grasos en el hígado.

Ezetimiba: reduce el nivel de colesterol en sangre al inhibir su absorción en el intestino delgado. El blanco molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), implicado en la absorción intestinal del colesterol y fitosteroles. La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo que reduce la entrada de colesterol intestinal al hígado.

Efectos farmacodinámicos

El uso del ácido bempedoico y la ezetimiba, por separado y en combinación con otros medicamentos modificadores de lípidos, reduce los niveles de cLDL, colesterol no de lipoproteínas de alta densidad (no-cHDL), apolipoproteína B (apo B), colesterol total (CT) y proteína C reactiva (PCR) en pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta.

Dado que los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, los ensayos clínicos con ácido bempedoico incluyeron pacientes con diabetes. En el subgrupo de pacientes con diabetes, se observaron niveles más bajos de hemoglobina A1c (HbA1c) en comparación con placebo (una reducción media del 0,2 %). En pacientes sin diabetes no se observó diferencia en los niveles de HbA1c entre ácido bempedoico y placebo, ni tampoco diferencias en la frecuencia de hipoglucemia.

Electrofisiología cardíaca

A la dosis de 240 mg (1,3 veces la dosis recomendada aprobada), el ácido bempedoico no prolonga clínicamente de forma significativa el intervalo QT.

No se ha evaluado el efecto de la ezetimiba ni del régimen combinado de ácido bempedoico/ezetimiba sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas

Se ha demostrado que la ezetimiba 10 mg reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares.

Eficacia y seguridad clínicas en hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta

La eficacia del medicamento se evaluó en un análisis de sensibilidad que incluyó a 301 pacientes tratados en el estudio CLEAR Combo (estudio 1002-053). Este análisis excluyó todos los datos de 3 centros (81 pacientes) debido a un incumplimiento sistemático por parte de los pacientes con los 4 tratamientos. El estudio fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, paralelo, de 12 semanas, con cuatro grupos, que incluyó pacientes con alto riesgo cardiovascular y hiperlipidemia. Los pacientes, aleatorizados en una proporción de 2:2:2:1, recibieron ya sea el medicamento por vía oral a una dosis de 180 mg/10 mg al día (n=86), ácido bempedoico 180 mg al día (n=88), ezetimiba 10 mg al día (n=86), o placebo una vez al día (n=41), como complemento a la terapia máxima tolerada con estatinas. La terapia máxima tolerada con estatinas podía incluir regímenes de estatinas distintos de la dosificación diaria, o ausencia de estatinas. Los pacientes fueron estratificados según el riesgo cardiovascular y la intensidad inicial del tratamiento con estatinas. Se excluyeron del estudio los pacientes que tomaban simvastatina 40 mg al día o dosis superiores. Las características demográficas y clínicas al inicio del estudio fueron equilibradas entre los grupos de tratamiento. En general, la edad media al inicio del estudio fue de 64 años (rango: 30 a 87 años), el 50 % tenían ≥65 años, el 50 % eran mujeres, el 81 % eran blancos, el 17 % negros, el 1 % asiáticos y el 1 % otros. En el momento de la aleatorización, el 61 % de los pacientes que recibían ácido bempedoico/ezetimiba, el 69 % de los que recibían ácido bempedoico, el 63 % de los que recibían ezetimiba y el 66 % de los que recibían placebo estaban recibiendo terapia con estatinas; el 36 % de los pacientes que recibían ácido bempedoico/ezetimiba, el 35 % de los que recibían ácido bempedoico, el 29 % de los que recibían ezetimiba y el 41 % de los que recibían placebo estaban recibiendo terapia con estatinas de alta intensidad. El nivel medio inicial de colesterol de LDL fue de 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). La mayoría de los pacientes (94 %) completaron el estudio.

El medicamento redujo significativamente el nivel de cLDL desde el valor basal hasta la semana 12 en comparación con placebo (-38 %; IC 95 %: -46,5 %, -29,6 %; p <0,001). El efecto máximo de reducción del cLDL se observó ya en la semana 4 y se mantuvo durante todo el estudio. El medicamento también redujo significativamente los niveles de colesterol no-HDL, apolipoproteína B y colesterol total (ver Tabla 1).

Tabla 1

Efecto del tratamiento con el medicamento sobre los parámetros lipídicos en pacientes con alto riesgo cardiovascular y hiperlipidemia bajo terapia de fondo con estatinas (cambio porcentual medio desde el valor basal hasta la semana 12)

apo B = apolipoproteína B; IC = intervalo de confianza; Colesterol HDL = colesterol de lipoproteínas de alta densidad; Colesterol LDL = colesterol de lipoproteínas de baja densidad; MM = método de mínimos cuadrados; CT = colesterol total.

Estatinas de fondo: atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina.

Uso de ácido bempedoico concomitante con ezetimiba

CLEAR Tranquility (estudio 1002-048) fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas, de Fase 3, en pacientes con hiperlipidemia primaria, que evaluó la eficacia del ácido bempedoico en comparación con placebo en la reducción del colesterol LDL cuando se añadió a la ezetimiba en pacientes con niveles elevados de colesterol LDL que tenían antecedentes de intolerancia a estatinas y que no podían tolerar más que la dosis inicial más baja aprobada de una estatina. Participaron en el estudio 269 pacientes, aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir ácido bempedoico (n=181) o placebo (n=88) como complemento a ezetimiba 10 mg diarios durante 12 semanas. La edad media al inicio del estudio fue de 64 años (rango: 30 a 86 años), el 55 % tenían ≥65 años, el 61 % eran mujeres, el 89 % eran blancos, el 8 % afroamericanos, el 2 % asiáticos y el 1 % de otros grupos. El nivel medio inicial de colesterol LDL fue de 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). En el momento de la aleatorización, el 33 % de los pacientes que recibieron ácido bempedoico, frente al 28 % de los que recibieron placebo, estaban recibiendo estatinas en dosis menores o iguales a las dosis iniciales más bajas aprobadas. La administración de ácido bempedoico a pacientes que recibían tratamiento de fondo con ezetimiba redujo significativamente los niveles de colesterol LDL desde el valor basal hasta la semana 12 en comparación con placebo más ezetimiba (p <0,001). La administración de ácido bempedoico con tratamiento de fondo con ezetimiba también redujo significativamente los niveles de colesterol no-HDL, apo B y CT.

Eficacia clínica y seguridad en la prevención de eventos cardiovasculares
El estudio CLEAR Outcomes (estudio 1002-043) fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, orientado a eventos, que incluyó a 13970 pacientes adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ECV) (70 %) o con alto riesgo de ECV aterosclerótica (30 %). Los pacientes con ECV establecida tenían antecedentes documentados de enfermedad coronaria isquémica, enfermedad sintomática de las arterias periféricas y/o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica. Los pacientes sin ECV establecida se consideraron con alto riesgo de ECV si cumplían al menos uno de los siguientes criterios: (1) diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 en mujeres de ≥65 años o hombres de ≥60 años, o (2) puntuación de riesgo según la escala de Reynolds >30 % o puntuación de riesgo SCORE >7,5 % a 10 años, o (3) puntuación de calcio coronario >400 unidades de Agatston en cualquier momento previo. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ácido bempedoico 180 mg/día (n = 6992) o placebo (n = 6978), como tratamiento adicional a otros tratamientos hipolipemiantes de fondo, que podían incluir dosis muy bajas de estatinas. En general, más del 95 % de los pacientes fueron seguidos hasta el final del estudio o hasta el fallecimiento, y menos del 1 % se perdieron durante el seguimiento. La mediana de duración del seguimiento fue de 3,4 años.

Al inicio del estudio, la edad media fue de 65,5 años, el 48 % eran mujeres, el 91 % eran blancos. Entre otras características basales seleccionadas destacaron: hipertensión (85 %), diabetes mellitus (46 %), prediabetes (42 %), tabaquismo (22 %), TFGe <60 ml/min/1,73 m² (21 %) e índice de masa corporal medio de 29,9 kg/m². El nivel medio inicial de colesterol LDL fue de 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Al inicio del estudio, el 41 % de los pacientes estaban recibiendo al menos un tratamiento modificador de lípidos, incluyendo ezetimiba (12 %) y estatinas en dosis muy bajas (23 %). El ácido bempedoico redujo significativamente el riesgo del punto final compuesto primario de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE-4), definido como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal o revascularización coronaria, en un 13 % en comparación con placebo (razón de riesgos: 0,87; IC 95 %: 0,79; 0,96; p = 0,0037); asimismo, el riesgo del punto final compuesto clave secundario MACE-3 (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal) se redujo significativamente en un 15 % en comparación con placebo (razón de riesgos: 0,85; IC 95 %: 0,76; 0,96; p = 0,0058). El resultado del punto final compuesto primario fue generalmente consistente en las subpoblaciones preespecificadas (incluyendo edad basal, raza, etnia, sexo, categoría de LDL, uso de estatinas, uso de ezetimiba y diabetes). La estimación puntual del coeficiente de riesgo para MACE-4 fue de 0,94 (IC 95 %: 0,74; 1,20) en el subgrupo de pacientes que usaban ezetimiba al inicio del estudio. Para el subgrupo limitado de pacientes que usaban ezetimiba al inicio del estudio y tenían alto riesgo cardiovascular (n=335), la reducción del LDL fue del -26,7 % (IC 95 %: -30,9 %, -22,4 %), pero no fue posible evaluar la reducción del riesgo cardiovascular.

El efecto del ácido bempedoico sobre los componentes individuales del punto final primario incluyó una reducción del 27 % en el riesgo de infarto de miocardio no fatal y una reducción del 19 % en el riesgo de revascularización coronaria en comparación con placebo. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del ictus no fatal ni en el riesgo de muerte cardiovascular en comparación con placebo. Los resultados de los puntos finales primarios y secundarios clave de eficacia se presentan en la Tabla 2. Las estimaciones de las curvas de Kaplan-Meier para la frecuencia acumulada de los puntos finales primarios y secundarios MACE-3 se muestran en las Figuras 1 y 2 a continuación. La frecuencia acumulada del punto final primario MACE-4 se separó a partir del sexto mes. Además, la diferencia entre ácido bempedoico y placebo en el porcentaje medio de cambio del nivel de LDL desde el valor basal hasta el sexto mes fue del -20 % (IC 95 %: -21 %, -19 %).

Tabla 2

Efecto del ácido bempedoico sobre eventos cardiovasculares graves

CI = intervalo de confianza; MACE = evento cardiovascular adverso grave; NS = no significativo.

a. El coeficiente de riesgo y el CI del 95 % correspondiente se basaron en un modelo de riesgos proporcionales de Cox utilizado como variable explicativa.

b. El valor de p se calculó según la prueba logarítmica de rangos.

Nota: en esta tabla también se muestra el tiempo hasta la primera aparición de cada uno de los componentes de MACE; los pacientes pueden incluirse en más de una categoría.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios con el medicamento en todas las subpoblaciones pediátricas para el tratamiento del colesterol elevado (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad de los comprimidos de ácido bempedoico/ezetimiba fue similar a la de los comprimidos individuales tomados simultáneamente. Los valores de concentración máxima en suero (Cmax) para el ácido bempedoico y su metabolito activo (ESP15228) fueron similares entre las diferentes formas farmacéuticas, pero los valores de Cmax de ezetimiba y ezetimiba glucurónido fueron aproximadamente un 13 % y un 22 % más bajos, respectivamente, para el ácido bempedoico/ezetimiba en comparación con los comprimidos individuales tomados simultáneamente. Dado el grado similar de exposición total a ezetimiba y ezetimiba glucurónido (medida por el AUC), es improbable que la reducción del 22 % en Cmax sea clínicamente significativa. No se observó interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se administró ezetimiba junto con ácido bempedoico. El AUC y la Cmax de ezetimiba total (ezetimiba y su forma glucurónida) y de ezetimiba glucurónido aumentaron aproximadamente 1,6 y 1,8 veces, respectivamente, tras la administración de una dosis única de ezetimiba junto con ácido bempedoico en estado de equilibrio. Este aumento probablemente se deba a la inhibición de OATP1B1 por el ácido bempedoico, lo que conduce a una menor captación hepática y, como consecuencia, a una menor eliminación de ezetimiba-glucurónido. El aumento del AUC y la Cmax para ezetimiba fue inferior al 20 %.

Ácido bempedoico

Los datos farmacocinéticos indican que el ácido bempedoico se absorbe con una mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de 3,5 horas tras la administración en forma de comprimidos de 180 mg. Los parámetros farmacocinéticos del ácido bempedoico se presentan como media [desviación estándar (DE)], salvo que se indique lo contrario. El ácido bempedoico puede considerarse un profármaco que se activa intracelularmente mediante ACSVL1 a ETC-1002-CoA. Los valores en estado de equilibrio de Cmax y AUC tras la administración múltiple a pacientes con hipercolesterolemia fueron de 24,8 (6,9) µg/ml y 348 (120) µg·h/ml, respectivamente. La farmacocinética del ácido bempedoico en estado de equilibrio fue generalmente lineal en el rango de 120 mg a 220 mg. No se observaron cambios en la farmacocinética del ácido bempedoico dependientes del tiempo tras la administración repetida en la dosis recomendada, y se alcanzó el estado de equilibrio tras 7 días. El coeficiente medio de acumulación del ácido bempedoico fue aproximadamente 2,3 veces.

Ezetimiba

Tras la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga extensamente a su glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La Cmax media se alcanza entre 1 y 2 horas para el ezetimiba-glucurónido y entre 4 y 12 horas para la ezetimiba. No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, ya que el compuesto es prácticamente insoluble en medios acuosos adecuados para inyección. La ezetimiba sufre un importante ciclo enterohepático, y pueden observarse picos múltiples de ezetimiba.

Efecto de los alimentos

Tras la administración de ácido bempedoico/ezetimiba con un desayuno rico en grasas y calorías en sujetos sanos, el AUC para el ácido bempedoico y la ezetimiba fue comparable con los valores en ayunas. En comparación con el estado de ayunas, el estado tras el desayuno provocó una reducción del 30 % y del 12 % en la Cmax del ácido bempedoico y la ezetimiba, respectivamente. En comparación con el estado de ayunas, el estado tras el desayuno provocó una reducción del 12 % y del 42 % en el AUC y la Cmax de ezetimiba glucurónido, respectivamente. Este efecto de los alimentos no se considera clínicamente significativo. Distribución

Ácido bempedoico

El volumen aparente de distribución (V/F) del ácido bempedoico fue de 18 l. La unión del ácido bempedoico, su glucurónido y su metabolito activo ESP15228 a las proteínas plasmáticas fue del 99,3 %, 98,8 % y 99,2 %, respectivamente. El ácido bempedoico no penetra en los eritrocitos.

Ezetimiba

La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y entre un 88 % y un 92 %, respectivamente.

Metabolismo

Ácido bempedoico

Los estudios de interacción metabólica in vitro indican que el ácido bempedoico, así como su metabolito activo y sus formas glucurónidas, no son metabolizados por las enzimas del citocromo P450, ni los inhiben ni los inducen.

La vía principal de eliminación del ácido bempedoico es el metabolismo a acilglucurónido. El ácido bempedoico también se transforma reversiblemente en su metabolito activo (ESP15228) mediante la actividad de aldorreductasa de ceto, observada in vitro en hígado humano. La relación media AUC metabolito/compuesto original en plasma para ESP15228 tras la administración repetida fue del 18 % y permaneció constante con el tiempo. Tanto el ácido bempedoico como ESP15228 se transforman en conjugados glucurónidos inactivos in vitro mediante la UDP-glucuronosiltransferasa-2B7 (UGT2B7). El ácido bempedoico, ESP15228 y sus formas conjugadas correspondientes se detectaron en plasma, siendo el ácido bempedoico el que más contribuyó (46 %) al AUC 0-48 h, seguido por su glucurónido (30 %). ESP15228 y su glucurónido representaron el 10 % y el 11 % del AUC 0-48 h en plasma, respectivamente. Los valores en estado de equilibrio de Cmax y AUC del metabolito activo equivalente (ESP15228) del ácido bempedoico en pacientes con hipercolesterolemia fueron de 3,0 (1,4) µg/ml y 54,1 (26,4) µg·h/ml, respectivamente. ESP15228 probablemente contribuye de forma mínima a la actividad clínica total del ácido bempedoico, basándose en la exposición sistémica y las propiedades farmacocinéticas.

Ezetimiba

En estudios preclínicos se demostró que la ezetimiba no induce las enzimas del citocromo P450 que metabolizan los fármacos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la ezetimiba y los medicamentos que se sabe son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. La ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónido (reacción de fase II), con posterior eliminación biliar. En todas las especies estudiadas se observó un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I). La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son las principales sustancias derivadas del medicamento detectadas en plasma, representando aproximadamente del 10 % al 20 % y del 80 % al 90 % de la cantidad total del fármaco en plasma, respectivamente. Tanto la ezetimiba como el ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma con signos de una marcada recirculación enterohepática.

Eliminación

Ácido bempedoico

El aclaramiento en estado de equilibrio (CL/F) del ácido bempedoico, determinado mediante análisis farmacocinético (FK) poblacional en pacientes con hipercolesterolemia, fue de 12,1 ml/min tras la administración oral única diaria; el aclaramiento renal de ácido bempedoico sin cambios fue inferior al 2 % del aclaramiento total. El periodo medio (DE) de semivida del ácido bempedoico en humanos fue de 19 (10) horas en estado de equilibrio. Tras una dosis oral única de 240 mg de ácido bempedoico (1,3 veces la dosis recomendada aprobada), el 62,1 % de la dosis total (ácido bempedoico y sus metabolitos) se excretó por orina, principalmente como conjugado acilglucurónido del ácido bempedoico, y el 25,4 % por heces. Menos del 5 % de la dosis administrada se excretó sin cambios en heces y orina combinadas.

Ezetimiba

Tras la administración oral de ezetimiba marcado con 14C (20 mg) a humanos, el ezetimiba total (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) representó aproximadamente el 93 % de la radiactividad total en plasma. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la radiactividad administrada se recuperó en heces y orina, respectivamente, durante un período de recogida de 10 días. A las 48 horas, los niveles de radiactividad en plasma no fueron detectables. El periodo de semivida de la ezetimiba y del ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Grupos poblacionales especiales

Alteración de la función renal

Ácido bempedoico

La farmacocinética del ácido bempedoico se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional basado en datos combinados de todos los ensayos clínicos (n=2261) para evaluar la función renal según el AUC del ácido bempedoico en estado de equilibrio y en un estudio farmacocinético con dosis única en pacientes con diferentes grados de función renal. En comparación con pacientes con función renal normal, la exposición media al ácido bempedoico fue 1,4 veces (IC del 90 %: 1,3, 1,4) y 1,9 veces (IC del 90 %: 1,7, 2,0) mayor en pacientes con alteración renal leve o moderada, respectivamente (véase la sección «Posología y forma de administración»). La información sobre pacientes con alteración renal grave es limitada; en un estudio con dosis única, el AUC del ácido bempedoico aumentó 2,4 veces en pacientes (n=5) con alteración renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m²) en comparación con pacientes con función renal normal. Los estudios clínicos del medicamento no incluyeron pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en diálisis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Ezetimiba

Tras la administración única de ezetimiba a una dosis de 10 mg a pacientes con enfermedad renal grave (n=8; aclaramiento medio de creatinina ≤30 ml/min/1,73 m²), el área media bajo la curva (AUC) para el ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con sujetos sanos (n=9). Este resultado no se considera clínicamente significativo. Un paciente adicional en este estudio (tras un trasplante renal y con varios medicamentos, incluida ciclosporina) tuvo una exposición al ezetimiba total 12 veces mayor.

Alteración de la función hepática

El medicamento no se recomienda en pacientes con alteración hepática moderada o grave debido a los efectos desconocidos de una mayor exposición a ezetimiba. Ácido bempedoico

La farmacocinética del ácido bempedoico y su metabolito (ESP15228) se estudió en pacientes con función hepática normal o con alteración hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh) tras una dosis única (n=8/grupo). En comparación con pacientes con función hepática normal, los valores medios de Cmax y AUC del ácido bempedoico disminuyeron un 11 % y un 22 %, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve y un 14 % y un 16 %, respectivamente, en pacientes con alteración hepática moderada. No se espera que esto reduzca la eficacia. El ácido bempedoico no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Ezetimiba

Tras la administración única de ezetimiba a una dosis de 10 mg, el área media bajo la curva (AUC) para el ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en pacientes con alteración hepática leve (clase A de Child-Pugh) en comparación con voluntarios sanos. En un estudio de 14 días con administración múltiple (10 mg/día) en pacientes con alteración hepática moderada (clase B de Child-Pugh), el área media bajo la curva (AUC) para el ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces en el día 1 y el día 14 en comparación con voluntarios sanos.

Otros grupos poblacionales especiales

Ácido bempedoico

De los 3621 pacientes que recibieron ácido bempedoico en estudios controlados con placebo, 2098 (58 %) tenían más de 65 años. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. La farmacocinética del ácido bempedoico no dependió de la edad, el sexo o la raza. El peso corporal fue una covariable estadísticamente significativa. El cuartil más bajo de peso corporal (<73 kg) se asoció con una exposición aproximadamente un 30 % mayor. El aumento de la exposición no fue clínicamente significativo, y no se recomienda ajustar la dosis según el peso corporal.

Ezetimiba

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de administración múltiple de ezetimiba a una dosis de 10 mg una vez al día durante 10 días, la concentración de ezetimiba total en plasma fue aproximadamente 2 veces mayor en sujetos sanos de edad avanzada (≥65 años) en comparación con sujetos más jóvenes. La reducción del nivel de LDL-C y el perfil de seguridad son comparables en pacientes de edad avanzada y sujetos jóvenes que reciben ezetimiba.

Sexo

Las concentraciones de ezetimiba total en plasma son algo más altas (aproximadamente un 20 %) en mujeres que en hombres. La reducción del nivel de LDL-C y el perfil de seguridad son comparables en hombres y mujeres que reciben ezetimiba.

Características clínicas

Indicaciones

Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta

El medicamento está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o dislipidemia mixta como terapia adyuvante a la dieta:

• en combinación con una estatina en pacientes que no logran alcanzar los niveles adecuados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) a pesar del uso de la dosis máxima tolerada de estatina junto con ezetimiba;
• como monoterapia en pacientes que no toleran las estatinas o para quienes las estatinas están contraindicadas, y que no logran alcanzar los niveles adecuados de C-LDL únicamente con ezetimiba;
• en pacientes que ya reciben ácido bempedoico y ezetimiba como medicamentos separados, con o sin estatina.

Enfermedad cardiovascular

El medicamento está indicado en adultos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, para reducir el riesgo cardiovascular mediante la reducción de los niveles de C-LDL, como complemento a la corrección de otros factores de riesgo:

• en pacientes que reciben la dosis máxima tolerada de estatina y que no logran un control adecuado con tratamiento adicional de ezetimiba;
• en pacientes con intolerancia a las estatinas o para quienes las estatinas están contraindicadas, y que no logran un control adecuado con tratamiento con ezetimiba;
• en pacientes que ya reciben ácido bempedoico y ezetimiba como medicamentos separados, como terapia adicional para lograr niveles adecuados de colesterol.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo o lactancia.

Uso concomitante con simvastatina en dosis superiores a 40 mg al día.

El medicamento Lifelaza en combinación con una estatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones persistentes de transaminasas en suero de causa no identificada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción farmacocinética del medicamento. Las interacciones medicamentosas observadas en estudios con ácido bempedoico o ezetimiba determinan las interacciones que podrían ocurrir con este medicamento.

Efecto de otros medicamentos sobre los componentes individuales del medicamento

Fibratos

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó ligeramente la concentración total de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente). El fenofibrato puede aumentar la excreción biliar de colesterol, lo que puede provocar litiasis biliar. En estudios preclínicos en perros, ezetimiba incrementó el nivel de colesterol en la bilis de la vesícula biliar. No se puede excluir un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico del medicamento.

Si se sospecha litiasis biliar en un paciente que recibe el medicamento junto con fenofibrato, se deben realizar estudios de la vesícula biliar y se debe considerar una terapia hipolipemiante alternativa (véase la sección «Propiedades especiales de utilización»).

Ciclosporina

En un estudio con ocho pacientes trasplantados de riñón con aclaramiento de creatinina >50 ml/min que recibían una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de ezetimiba de 10 mg provocó un aumento promedio de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) en el área bajo la curva (AUC) total de ezetimiba en comparación con una población control sana que recibió solo ezetimiba, según otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente trasplantado de riñón con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y varios medicamentos más mostró una exposición al ezetimiba total 12 veces mayor en comparación con un grupo control que recibió solo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos con 12 voluntarios sanos, la administración diaria de ezetimiba 20 mg durante 8 días junto con una dosis única de ciclosporina de 100 mg en el día 7 provocó un aumento promedio del 15 % en la AUC de ciclosporina (rango de reducción del 10 % a aumento del 51 %) en comparación con una dosis única de ciclosporina de 100 mg administrada sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración concomitante de ezetimiba en la exposición a ciclosporina en pacientes trasplantados de riñón. Se debe tener precaución al iniciar el medicamento junto con ciclosporina. Se deben controlar las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben el medicamento y ciclosporina (véase la sección «Propiedades especiales de utilización»).

Colestiramina

La administración concomitante de colestiramina redujo aproximadamente en un 55 % el área bajo la curva (AUC) total de ezetimiba (ezetimiba más glucurónido de ezetimiba). La disminución progresiva del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) al añadir el medicamento a colestiramina puede verse reducida debido a esta interacción (véase la sección «Vía y dosis de administración»).

Interacción medicamentosa mediada por transportadores

Estudios de interacción in vitro muestran que el ácido bempedoico, su metabolito activo y su forma glucurónida no son sustratos de los transportadores de fármacos comunes, excepto el glucurónido del ácido bempedoico, que es sustrato de OAT3.

Probenecid

Se estudió el probenecid, un inhibidor de la conjugación glucurónica, para evaluar el posible efecto de estos inhibidores sobre la farmacocinética del ácido bempedoico. La administración de 180 mg de ácido bempedoico junto con probenecid en estado estacionario provocó un aumento de la AUC del ácido bempedoico en 1,7 veces y un aumento de la AUC del metabolito activo del ácido bempedoico (ESP15228) en 1,9 veces. Este aumento no es clínicamente significativo y no afecta las recomendaciones de dosificación.

Efecto de los componentes individuales del medicamento sobre otros medicamentos

Estatinas

Las interacciones farmacocinéticas entre ácido bempedoico 180 mg y simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg y rosuvastatina 40 mg se evaluaron en estudios clínicos. La administración de una dosis única de simvastatina 40 mg junto con ácido bempedoico 180 mg en estado estacionario provocó un aumento del doble en la exposición a simvastatina. Con la administración concomitante de ácido bempedoico 180 mg, se observó un aumento de 1,4 a 1,5 veces en la AUC de atorvastatina, pravastatina y rosuvastatina (administradas como dosis únicas) y/o sus metabolitos principales. Se observó un aumento más pronunciado con la administración concomitante de estas estatinas y una dosis supraterapéutica de ácido bempedoico de 240 mg (véase la sección «Propiedades especiales de utilización»). No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando ezetimiba se administró con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Interacción medicamentosa mediada por transportadores

El ácido bempedoico y su glucurónido inhiben débilmente OATP1B1 y OATP1B3 en concentraciones clínicamente relevantes. La administración concomitante del medicamento con agentes que son sustratos de OATP1B1 u OATP1B3 (es decir, bosentán, fimasartán, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir y estatinas como atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y simvastatina [véase la sección «Propiedades especiales de utilización»]) puede provocar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. El ácido bempedoico inhibe OAT2 in vitro, lo que podría ser el mecanismo responsable del ligero aumento en los niveles séricos de creatinina y ácido úrico (véase la sección «Reacciones adversas»). La inhibición de OAT2 por el ácido bempedoico también podría potencialmente aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de OAT2. El ácido bempedoico también podría inhibir débilmente OAT3 en concentraciones clínicamente relevantes.

Anticoagulantes

La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina en un estudio con doce hombres adultos sanos. Sin embargo, durante el período poscomercialización se han notificado casos de aumento del INR en pacientes a los que se añadió ezetimiba a la warfarina o fluindiona. Si se añade el medicamento a warfarina, otros anticoagulantes cumarínicos o fluindiona, se debe controlar adecuadamente el INR (véase la sección «Propiedades especiales de utilización»).

Otras interacciones estudiadas

El ácido bempedoico no afectó la farmacocinética de los anticonceptivos orales de noretindrona/etinilestradiol. En estudios clínicos de interacción, ezetimiba no afectó la farmacocinética de los anticonceptivos orales de etinilestradiol y levonorgestrel. El ácido bempedoico no afectó la farmacocinética ni la farmacodinámica de la metformina. En estudios clínicos de interacción, ezetimiba no afectó la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida ni midazolam durante su administración concomitante.

Características de uso

Posible riesgo de miopatía con la administración concomitante de estatinas

El ácido bempedoico aumenta la concentración de estatinas en el plasma sanguíneo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Las estatinas pueden provocar miopatía en ocasiones. En casos raros, la miopatía puede manifestarse como rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda con o sin mioglobinuria, y puede conducir a resultados fatales. Durante el período poscomercialización del ezetimiba, se han notificado casos muy raros de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando estatinas simultáneamente con ezetimiba. Los pacientes que reciben este medicamento como terapia adicional a las estatinas deben ser monitoreados por reacciones adversas relacionadas con el uso de dosis altas de estatinas. Todos los pacientes que reciben este medicamento además de estatinas deben ser advertidos sobre el riesgo potencialmente aumentado de miopatía y deben informar inmediatamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad. Si tales síntomas aparecen durante el tratamiento con el medicamento y una estatina, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis máxima de la misma estatina o cambiar a una estatina alternativa, o suspender el medicamento e iniciar una terapia hipolipemiante alternativa bajo estricto monitoreo de los niveles lipídicos y reacciones adversas. Si se confirma miopatía con niveles de creatinfosfocinasa (CK) >10 × límite superior normal (LSN), el tratamiento con el medicamento y cualquier estatina que el paciente esté tomando simultáneamente debe suspenderse inmediatamente. Se ha observado raramente miositis con niveles de CK >10 × LSN con el uso de ácido bempedoico y tratamiento de fondo con simvastatina 40 mg. No se deben usar dosis de simvastatina >40 mg simultáneamente con este medicamento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Aumento de los niveles séricos de ácido úrico

El ácido bempedoico puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico debido a la inhibición de OAT2 en los túbulos renales y puede causar o exacerbar hiperuricemia y provocar gota en pacientes con antecedentes de gota o predispuestos a esta enfermedad (ver sección «Reacciones adversas»). El uso del medicamento debe suspenderse si aparece hiperuricemia acompañada de síntomas de gota.

Ruptura tendinosa

El uso del medicamento se asocia con un riesgo aumentado de ruptura o lesión tendinosa. En estudios clínicos, la ruptura tendinosa ocurrió en el 0,5 % de los pacientes que recibieron ácido bempedoico, en comparación con el 0 % de los pacientes que recibieron placebo, y afectó al manguito de los rotadores del hombro, tendón del bíceps braquial o tendón de Aquiles. La ruptura tendinosa ocurrió semanas o meses después del inicio del tratamiento con el medicamento y puede ocurrir con mayor frecuencia en pacientes mayores de 60 años, en aquellos que toman corticosteroides o fluorquinolonas, en pacientes con insuficiencia renal y en aquellos con antecedentes de enfermedad tendinosa. Se recomienda suspender inmediatamente el ácido bempedoico si el paciente sufre una ruptura tendinosa, y también se debe considerar la posibilidad de suspender el medicamento si el paciente presenta dolor articular, hinchazón o inflamación. Los pacientes deben descansar ante los primeros signos de tendinitis o ruptura tendinosa y deben consultar a un médico si presentan síntomas de tendinitis o ruptura tendinosa. Se debe considerar una terapia alternativa en pacientes con antecedentes de enfermedad o ruptura tendinosa.

Enzimas hepáticas elevadas

En estudios clínicos se han notificado aumentos de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >3 × LSN con el uso de ácido bempedoico. Este aumento fue asintomático y no estuvo asociado con un aumento de bilirrubina ≥2 × LSN ni con colestasis, y regresó a niveles basales con la continuación del tratamiento o tras la suspensión de la terapia. En estudios controlados de uso combinado en pacientes que recibieron ezetimiba con estatina, se observó un aumento progresivo de transaminasas (≥3 × LSN). Al inicio del tratamiento se deben realizar pruebas hepáticas. El uso del medicamento debe suspenderse si el aumento de transaminasas >3 × LSN persiste (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal

La experiencia con el uso de ácido bempedoico en pacientes con insuficiencia renal grave (definida como TFG <30 ml/min/1,73 m²) es limitada, y los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en diálisis no han sido estudiados con ácido bempedoico (ver sección «Farmacocinética»). Puede ser necesario un monitoreo adicional por reacciones adversas al usar el medicamento en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

Debido a las consecuencias desconocidas del efecto aumentado del ezetimiba en pacientes con alteración hepática moderada o grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh), no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Fibratos

La seguridad y eficacia del ezetimiba cuando se usa con fibratos no han sido establecidas. Si se sospecha litiasis biliar en un paciente que recibe el medicamento y fenofibrato, se deben realizar estudios de la vesícula biliar y esta terapia debe suspenderse (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Ciclosporina

Debe tenerse precaución al iniciar el medicamento concomitantemente con ciclosporina. Se deben monitorear las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben el medicamento y ciclosporina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Anticoagulantes

Si el medicamento se añade a la warfarina, otros anticoagulantes cumarínicos o fluindiona, se debe monitorear adecuadamente la razón internacional normalizada (INR) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medidas anticonceptivas en mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se deben proporcionar a las mujeres en edad fértil recomendaciones adecuadas sobre métodos anticonceptivos eficaces y se debe iniciar una anticoncepción eficaz.

A las pacientes que toman anticonceptivos orales basados en estrógenos se les debe advertir sobre la posible pérdida de eficacia debido a diarrea y/o vómitos. Se debe aconsejar a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico y suspendan el tratamiento si planean quedar embarazadas o si quedan embarazadas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes con alto riesgo cardiovascular

La evidencia sobre el uso del medicamento combinado fijo de ácido bempedoico con ezetimiba en pacientes con alto riesgo cardiovascular está disponible únicamente respecto al efecto hipolipemiante, sin ninguna evaluación del descenso del riesgo cardiovascular con ezetimiba en pacientes con prevención primaria (ver sección «Farmacodinámica»).

Información importante sobre excipientes

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El medicamento está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). No existen o son limitados los datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con ácido bempedoico mostraron toxicidad reproductiva. Dado que el ácido bempedoico reduce la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otros derivados del colesterol necesarios para el desarrollo normal del feto, el medicamento puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse antes de la concepción o tan pronto como se planee o se diagnostique un embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección «Características de uso»).

Lactancia

No se sabe si el ácido bempedoico o sus metabolitos, o el ezetimiba/metabolitos, pasan a la leche materna. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves, las mujeres que toman el medicamento deben suspender la lactancia. El medicamento está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad humana. Basándose en estudios en animales, no se espera que el medicamento afecte la función reproductiva o la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

El medicamento tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que se han notificado mareos con el uso de ácido bempedoico y ezetimiba (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

Vía de administración

Cada comprimido recubierto con película debe administrarse por vía oral, independientemente de las comidas. El comprimido debe tragarse entero.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento es de 1 comprimido recubierto con película de 180 mg/10 mg, que debe tomarse una vez al día.

Uso concomitante con secuestrantes de ácidos biliares

La dosis del medicamento debe administrarse al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

Terapia concomitante con simvastatina

Cuando el medicamento se administra junto con simvastatina, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg al día (o 40 mg al día para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado sus objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales) (véase la sección «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. Los datos en pacientes con disfunción renal grave (definida como velocidad de filtración glomerular estimada [eFGC] <30 ml/min/1,73 m²) son limitados, y los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en diálisis no han sido estudiados. En estos pacientes puede ser necesario un monitoreo adicional respecto a reacciones adversas durante el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B). No existen datos en pacientes con disfunción hepática grave. En pacientes con disfunción hepática grave se debe realizar periódicamente la determinación de pruebas hepáticas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años aún no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe proporcionar tratamiento sintomático y, si es necesario, medidas de soporte.

Ácido bempedoico

En estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 240 mg/día (1,3 veces la dosis recomendada aprobada) sin signos de toxicidad. En estudios en animales, con exposiciones hasta 14 veces superiores a las observadas en pacientes que recibieron ácido bempedoico a una dosis de 180 mg una vez al día, no se observaron efectos adversos.

Ezetimiba

En estudios clínicos, la administración de ezetimiba a una dosis de 50 mg/día durante hasta 14 días en 15 sujetos sanos o de 40 mg/día durante hasta 56 días en 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria no incrementó la frecuencia de efectos adversos. En animales, no se observó toxicidad tras la administración oral única de ezetimiba a dosis de 5000 mg/kg en ratas y ratones y de 3000 mg/kg en perros.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con el uso del medicamento incluyen hiperuricemia (4,7 %) y estreñimiento (4,7 %).

En estudios placebo-controlados de Fase 3 sobre hiperlipidemia primaria con ácido bempedoico, un mayor número de pacientes que recibieron ácido bempedoico en comparación con placebo interrumpieron el tratamiento debido a calambres musculares (0,7 % frente a 0,3 %), diarrea (0,5 % frente a <0,1 %), rotura de tendón (0,5 % frente a 0 %), dolor en extremidades (0,4 % frente a 0 %) y náuseas (0,3 % frente a 0,2 %), aunque la diferencia entre ácido bempedoico y placebo no fue sustancial.

Las reacciones adversas graves notificadas con el uso de ezetimiba incluyen miopatía, rabdomiólisis, hepatitis, hipersensibilidad, anafilaxia, angioedema, eritema multiforme, litiasis biliar, colecistitis, pancreatitis y trombocitopenia.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con el uso del medicamento se basan en las tasas de incidencia obtenidas en estudios de Fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, así como en tasas de incidencia ajustadas por exposición obtenidas del estudio CLEAR Outcomes o de ezetimiba, con el fin de proporcionar un perfil de reacciones adversas más completo del medicamento.

Todas las reacciones adversas se enumeran por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no pueden estimarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas

a. La hiperuricemia incluye hiperuricemia y aumento del nivel de ácido úrico en sangre.

b. El aumento de los indicadores de función hepática incluye el aumento de los indicadores de función hepática y desviación respecto a la norma.

c. Reacciones adversas con la administración concomitante de ezetimiba con estatinas.

d. (Estudio CLEAR Outcomes) La reducción de peso corporal solo se observó en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) inicial ≥30 kg/m², con una reducción media de peso corporal de -2,28 kg en el mes 36. La reducción media de peso corporal fue ≤0,5 kg en pacientes con IMC inicial entre 25 y <30 kg/m². El ácido bempedoico no se asoció con un cambio medio en el peso corporal en pacientes con IMC inicial <25 kg/m².

Descripción de reacciones adversas específicas

Aumento del nivel de ácido úrico en suero sanguíneo

El medicamento incrementa el nivel de ácido úrico en suero sanguíneo, posiblemente debido a la inhibición tubular renal del OAT2 por el ácido bempedoico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se observó un aumento medio del nivel de ácido úrico de 35,7 micromoles/l (0,6 mg/dl) en comparación con el nivel basal tras la administración del medicamento en la semana 12. El aumento del nivel de ácido úrico en suero sanguíneo generalmente ocurrió durante las primeras 4 semanas de tratamiento y regresó al nivel basal tras la interrupción del tratamiento. No se recibieron informes sobre casos de gota durante la administración del medicamento. En los estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria con ácido bempedoico, se notificó gota en un 1,4 % de los pacientes que recibieron ácido bempedoico y en un 0,4 % de los pacientes que recibieron placebo. En el estudio CLEAR Outcomes, en los pacientes que recibieron ácido bempedoico se observó un aumento medio del nivel de ácido úrico de 47,6 micromoles/l (0,8 mg/dl) en comparación con el nivel basal en el mes 3, y también se notificó gota con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron ácido bempedoico (3,1 %) que en los que recibieron placebo (2,1 %). En ambos grupos de tratamiento, los pacientes que notificaron gota tenían con mayor frecuencia antecedentes de gota y/o niveles basales de ácido úrico superiores al límite superior normal (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre la creatinina en suero sanguíneo y la urea nitrogenada en sangre (UNB)

El medicamento aumenta el nivel de creatinina en suero sanguíneo y el de urea nitrogenada en sangre (UNB). En la semana 12 de administración del medicamento, se observó un aumento medio del nivel de creatinina en suero sanguíneo de 1,8 micromoles/l (0,02 mg/dl) y un aumento medio de la UNB de 1 mmol/l (2,7 mg/dl) en comparación con el nivel basal. El aumento del nivel de creatinina en suero sanguíneo y de la UNB generalmente ocurrió durante las primeras 4 semanas de tratamiento, se mantuvo estable y regresó al nivel basal tras la interrupción del tratamiento. Un aumento medio similar del nivel de creatinina en suero sanguíneo (5,8 micromoles/l (0,066 mg/dl)) y de la UNB (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) se observó con la administración de ácido bempedoico en el estudio CLEAR Outcomes. El aumento observado en el nivel de creatinina en suero sanguíneo puede estar relacionado con la inhibición por el ácido bempedoico de la secreción tubular dependiente del OAT2 de la creatinina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), lo cual representa una interacción del fármaco con un sustrato endógeno, y no parece indicar un deterioro de la función renal. Este efecto debe tenerse en cuenta al interpretar los cambios en el aclaramiento de creatinina calculado en pacientes que reciben tratamiento con este medicamento, especialmente en pacientes con enfermedades renales o que reciben medicamentos que requieren monitoreo del aclaramiento de creatinina calculado.

Aumento de enzimas hepáticas

El aumento de transaminasas hepáticas (AST y/o ALT) ≥3 × límite superior normal (LSN) se registró en un 2,4 % de los pacientes que recibieron el medicamento, en comparación con ningún paciente que recibió placebo. En cuatro estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria con ácido bempedoico, la frecuencia de aumento (≥3 × LSN) de transaminasas hepáticas (AST y/o ALT) fue del 0,7 % en pacientes que recibieron ácido bempedoico y del 0,3 % en los que recibieron placebo. En estudios clínicos controlados combinados con ezetimiba iniciados simultáneamente con estatinas, la frecuencia de aumento consecutivo (≥3 × LSN) de transaminasas hepáticas fue del 1,3 % en pacientes que recibieron ezetimiba junto con estatinas y del 0,4 % en pacientes que recibieron solo estatinas. En el estudio CLEAR Outcomes, la frecuencia de aumento de transaminasas hepáticas >3 × LSN también fue mayor en pacientes que recibieron ácido bempedoico (1,6 %) que en los que recibieron placebo (1 %). El aumento de transaminasas con la administración de ácido bempedoico o ezetimiba no estuvo asociado con otras señales de alteración de la función hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Disminución de hemoglobina

En los estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria con ácido bempedoico, la disminución del nivel de hemoglobina desde el valor basal en ≥20 g/l y por debajo del límite inferior normal (LIN) se observó en un 4,6 % de los pacientes en el grupo de ácido bempedoico, en comparación con un 1,9 % de los pacientes que recibieron placebo. La disminución del nivel de hemoglobina en más de 50 g/l y por debajo del LIN se observó con frecuencias similares en los grupos de ácido bempedoico y placebo (0,2 % frente a 0,2 %, respectivamente). La disminución del nivel de hemoglobina generalmente ocurrió durante las primeras 4 semanas de tratamiento y regresó al nivel basal tras la interrupción del tratamiento. Entre los pacientes con niveles iniciales normales de hemoglobina, en un 1,4 % del grupo de ácido bempedoico y en un 0,4 % del grupo de placebo se observaron valores de hemoglobina por debajo del LIN durante el tratamiento. En los estudios de fase 3 sobre hiperlipidemia primaria, se notificó anemia en un 2,5 % de los pacientes que recibieron ácido bempedoico y en un 1,6 % de los que recibieron placebo. En el estudio CLEAR Outcomes, se observó una disminución similar del nivel de hemoglobina, y también se notificó anemia con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ácido bempedoico (4,7 %) en comparación con los que recibieron placebo (3,9 %).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación

Sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Sintón Hispania, S.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad

Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, España.