Lifeleza

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ŁĘKARSTWEGO LIFELEZA (LIFELEZA)

Skład:

substancje czynne: kwas bempedoowy, ezetymiba;

1 tabletka powlekana zawiera 180 mg kwasu bempedoowego i 10 mg ezetymiby;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa (typ 102); skrobioglikolan sodu (typ A); powidon K30; sodu laurylosulfat; hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia; magnezu aluminometakrzemian (typ A); stearynian magnezu; powłoka filmowa (Opadry AMB II 88A505030: alkohol poliwinylowy, talk, ditlenek tytanu (E 171), lak barwnika indygo karminowego (E 132), gliceryna monokaprylokapranian, sodu laurylosulfat, lak barwnika diamentowego niebieskiego FCF (E 133)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: owalne tabletki niebieskie z oznaczeniem tłoczonym „B7E” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Leki hipolipidemiczne skojarzone. Kwas bempedoowy i ezetymiba. Kod ATC C10BA10.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Lek zawiera kwas bempedoic i ezetymib – dwie substancje obniżające poziom cholesterolu LP(a), działające dodatkowo poprzez różne mechanizmy. Lek obniża podwyższony poziom cholesterolu LP(a) poprzez podwójne hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie oraz jego wchłaniania w przewodzie pokarmowym.

Kwas bempedoic to inhibitor adenozynotrzynfosfocytratolizy (ACL), który obniża poziom cholesterolu LP(a) poprzez hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. ACL to enzym położony tuż przed reduktazą HMG-CoA w szlaku biosyntezy cholesterolu. Kwas bempedoic wymaga aktywacji przez koenzym A (CoA) za pomocą acylo-CoA syntetazy 1 (ACSVL1) o bardzo długim łańcuchu, tworząc ETC-1002-CoA. ACSVL1 jest wyrażany głównie w wątrobie, a nie w mięśniach szkieletowych. Hamowanie ACL przez ETC-1002-CoA prowadzi do obniżenia syntezy cholesterolu w wątrobie i obniża poziom cholesterolu LP(a) we krwi poprzez zwiększenie regulacji receptorów lipoprotein o niskiej gęstości. Ponadto, hamowanie ACL przez ETC-1002-CoA prowadzi do współwystępującego hamowania biosyntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie. Ezetymib obniża poziom cholesterolu we krwi poprzez hamowanie jego wchłaniania w jelicie cienkim. Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli, białko podobne do Niemanna-Picka typu C1 (NPC1L1), uczestniczące w jelitowym wchłanianiu cholesterolu i fitosteroli. Ezetymib lokalizuje się na szczytowej obrączce jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia napływu jelitowego cholesterolu do wątroby.

Efekty farmakodynamiczne

Zastosowanie kwasu bempedoinowego i ezetymibu oddzielnie oraz w połączeniu z innymi lekami modyfikującymi lipidogram obniża poziom LP(a), cholesterolu nie-HDL, apolipoproteiny B (apo B), całkowitego cholesterolu (TC) oraz białka C-reaktywnego (CRP) u pacjentów z hipercholesterolemią lub z mieszaną dyslipidemią.

Ponieważ pacjenci z cukrzycą mają zwiększone ryzyko rozwoju miażdżycy naczyniowej układu sercowo-naczyniowego, badania kliniczne kwasu bempedoinowego obejmowały pacjentów z cukrzycą. W podgrupie pacjentów z cukrzycą zaobserwowano niższe poziomy hemoglobiny A1c (HbA1c) w porównaniu do placebo (średnio o 0,2%). U pacjentów bez cukrzycy nie zaobserwowano różnic w HbA1c pomiędzy kwasem bempedoinowym a placebo, a także nie stwierdzono różnic w częstości hipoglikemii.

Elektrofizjologia serca

W dawce 240 mg (1,3 razy wyższa niż zalecana dawka zatwierdzona) kwas bempedoic nie wydłuża przedziału QT w sposób klinicznie istotny.

Wpływ ezetymibu lub kombinowanego leczenia kwasem bempedoinowym/ezetymibem na przedział QT nie był oceniany.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Wykazano, że ezetymib w dawce 10 mg zmniejsza częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej dyslipidemii

Skuteczność leku oceniano w analizie wrażliwości z udziałem 301 pacjentów leczonych w badaniu CLEAR Combo (badanie 1002-053). Analiza ta wykluczyła wszystkie dane z 3 centrów (81 pacjentów) z powodu systematycznego nieprzestrzegania przez pacjentów wszystkich 4 metod leczenia. Badanie miało charakter wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, równoległego, czterogrupowego, trwającego 12 tygodni, z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i hiperlipidemią. Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 2:2:2:1 i otrzymywali albo lek doustnie w dawce 180 mg/10 mg raz dziennie (n=86), kwas bempedoic 180 mg raz dziennie (n=88), ezetymib 10 mg raz dziennie (n=86), albo placebo raz dziennie (n=41) jako uzupełnienie maksymalnie tolerowanej terapii statynami. Maksymalnie tolerowana terapia statynami mogła obejmować schematy podawania statyn inne niż codzienne dawkowanie lub brak statyn. Pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 40 mg dziennie lub wyższej wykluczono z badania. Pacjentów podzielono według ryzyka sercowo-naczyniowego i początkowego nasilenia terapii statynami. Dane demograficzne i charakterystyka choroby na początku badania były zrównoważone między grupami leczenia. Ogólnie średni wiek na początku badania wynosił 64 lata (zakres: 30–87 lat), 50% miało co najmniej 65 lat, 50% stanowiły kobiety, 81% to biali, 17% – czarnoskórzy, 1% – Azjaci i 1% – inni. W chwili randomizacji 61% pacjentów przyjmujących kwas bempedoic/ezetymib, 69% pacjentów przyjmujących kwas bempedoic, 63% pacjentów przyjmujących ezetymib oraz 66% pacjentów przyjmujących placebo otrzymywało terapię statynami; 36% pacjentów przyjmujących kwas bempedoic/ezetymib, 35% pacjentów przyjmujących kwas bempedoic, 29% pacjentów przyjmujących ezetymib oraz 41% pacjentów przyjmujących placebo otrzymywało terapię wysokiej intensywności. Średni początkowy poziom cholesterolu LP(a) wynosił 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). Większość pacjentów (94%) ukończyła badanie.

Lek istotnie zmniejszył poziom cholesterolu LP(a) od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu do placebo (-38%; 95% CI: -46,5%, -29,6%; p <0,001). Maksymalny efekt obniżania cholesterolu LP(a) zaobserwowano już w 4. tygodniu, a skuteczność utrzymywała się przez cały okres badania. Lek istotnie zmniejszył również poziom cholesterolu nie-HDL, apolipoproteiny B oraz całkowitego cholesterolu (patrz Tabela 1).

Tabela 1

Wpływ stosowania leku Lifeleza na parametry lipidowe u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym i hiperlipidemią na tle leczenia statynami (średnia % zmiana od wartości wyjściowej do 12. tygodnia)

apo B = apolipoproteina B; CI = przedział ufności; HDL-C = cholesterol lipoproteinów o wysokiej gęstości, LDL-C = cholesterol lipoproteinów o niskiej gęstości; LS = metoda najmniejszych kwadratów; TC = całkowity cholesterol.

Statyne w leczeniu towarzyszącym: atorwastatyna, wowastatyna, pitawastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna, simwastatyna.

Podawanie kwasu bempedoewego w połączeniu z ezetymibem

CLEAR Tranquility (badanie 1002-048) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3 trwającym 12 tygodni, oceniającym skuteczność kwasu bempedoewego w porównaniu do placebo w obniżaniu poziomu LDL-C u pacjentów z podwyższonym LDL-C, którzy mieli w wywiadzie nietolerancję statyn i nie byli w stanie przyjmować więcej niż najniższej zalecanej dawki początkowej statyny. W badaniu wzięło udział 269 pacjentów, randomizowanych w stosunku 2:1 w celu otrzymania kwasu bempedoewego (n=181) lub placebo (n=88) jako uzupełnienie do ezetymibu 10 mg raz dziennie przez 12 tygodni. Średnio wiek na początku badania wynosił 64 lata (zakres: od 30 do 86 lat), 55 % miało co najmniej 65 lat, 61 % stanowiły kobiety, 89 % było białej rasy, 8 % – czarnoskórych, 2 % – Azjatów i 1 % – innych. Średni początkowy poziom LDL-C wynosił 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). W momencie randomizacji 33 % pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy, w porównaniu do 28 % pacjentów otrzymujących placebo, przyjmowało statyny w dawkach mniejszych lub równych najniższym zatwierdzonym. Podawanie kwasu bempedoewego pacjentom otrzymującym terapię towarzyszącą ezetymibem istotnie zmniejszyło poziom LDL-C od wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu do grupy placebo z ezetymibem (p <0,001). Podawanie kwasu bempedoewego w połączeniu z terapią towarzyszącą ezetymibem istotnie zmniejszyło również poziom nie-HDL-C, apo B oraz TC.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo w profilaktyce zdarzeń sercowo-naczyniowych
Badanie CLEAR Outcomes (badanie 1002-043) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem zorientowanym na zdarzenia, w którym wzięło udział 13970 dorosłych pacjentów z potwierdzonym miażdżycowym schorzeniem sercowo-naczyniowym (ASCVD) (70 %) lub z wysokim ryzykiem miażdżycowego schorzenia sercowo-naczyniowego (30 %). Pacjenci z potwierdzonym ASCVD mieli w wywiadzie potwierdzoną dokumentami chorobę niedokrwienną serca, symptomatyczną chorobę tętnic obwodowych i/lub miażdżycowe schorzenie naczyń mózgowych. Pacjenci bez potwierdzonego ASCVD byli uznawani za osoby z wysokim ryzykiem ASCVD, jeśli spełniali przynajmniej jeden z następujących kryteriów: (1) cukrzyca (typu 1 lub 2) u kobiet w wieku co najmniej 65 lat lub mężczyzn w wieku co najmniej 60 lat, lub (2) wynik ryzyka według skali Reynoldsa >30 % lub wynik SCORE >7,5 % w ciągu 10 lat, lub (3) wynik wapniowania tętnic wieńcowych >400 jednostek Agatstona w dowolnym czasie w przeszłości. Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 1:1 w celu otrzymania kwasu bempedoewego 180 mg raz dziennie (n = 6992) lub placebo (n = 6978) samodzielnie lub jako uzupełnienie innych towarzyszących leków obniżających poziom lipidów, które mogły obejmować bardzo niskie dawki statyn. Ogółem ponad 95 % pacjentów pozostawało pod obserwacją do końca badania lub do śmierci, a mniej niż 1 % zostało utraconych w dalszej obserwacji. Mediana czasu obserwacji wynosiła 3,4 roku.

Na początku badania średni wiek wynosił 65,5 roku, kobiety stanowiły 48 %, 91 % to była rasa biała. Wybrane dodatkowe cechy początkowe obejmowały nadciśnienie tętnicze (85 %), cukrzycę (46 %), przedcukrzycę (42 %), palenie tytoniu (22 %), eGFR <60 ml/min na 1,73 m² (21 %) oraz średni wskaźnik masy ciała 29,9 kg/m². Średni początkowy poziom LDL-C wynosił 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Na początku badania 41 % pacjentów przyjmowało co najmniej jedną terapię modyfikującą lipidy, w tym ezetymib (12 %) oraz bardzo niskie dawki statyn (23 %). Kwas bempedoewowy istotnie zmniejszył ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE-4), składającego się ze śmierci sercowo-naczyniowej, niezgonnego zawału mięśnia sercowego, niezgonnego udaru mózgu lub rewaskularyzacji wieńcowej, o 13 % w porównaniu do placebo (stosunek ryzyka: 0,87; 95 % CI: 0,79, 0,96; p = 0,0037); ryzyko kluczowego wtórnego punktu końcowego MACE-3 (śmierć sercowo-naczyniowa, niezgonny zawał mięśnia sercowego lub niezgonny udar mózgu) zostało istotnie zmniejszone o 15 % w porównaniu do placebo (stosunek ryzyka: 0,85; 95 % CI: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Wynik pierwotnego punktu końcowego był ogólnie zgodny w wcześniej określonych podgrupach (w tym wiek wyjściowy, rasa, pochodzenie etniczne, płeć, kategoria LDL, stosowanie statyn, stosowanie ezetymibu oraz cukrzyca). Punktowa ocena współczynnika ryzyka MACE-4 wynosiła 0,94 (95 % CI: 0,74; 1,20) w podgrupie pacjentów stosujących ezetymib na początku badania. Dla ograniczonej podgrupy pacjentów stosujących ezetymib na początku badania i mających wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe (n=335), obniżenie poziomu LDL wyniosło -26,7 % (95 % CI; -30,9 %, -22,4 %), jednak nie udało się oszacować obniżenia ryzyka sercowo-naczyniowego.

Wpływ kwasu bempedoewego na poszczególne składowe pierwotnego punktu końcowego obejmował obniżenie ryzyka niezgonnego zawału mięśnia sercowego o 27 % oraz obniżenie ryzyka rewaskularyzacji wieńcowej o 19 % w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w redukcji ryzyka niezgonnego udaru mózgu oraz ryzyka śmierci sercowo-naczyniowej w porównaniu do placebo. Wyniki pierwotnych i kluczowych wtórnych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 2. Szacunki krzywej Kaplana-Meiera dotyczące skumulowanej częstości występowania pierwotnego i wtórnego punktu końcowego MACE-3 przedstawiono na Rysunkach 1 i 2 poniżej. Skumulowana częstość pierwotnego punktu końcowego MACE-4 rozdziela się w 6. miesiącu. Ponadto różnica między kwasem bempedoewowym a placebo w średnim procentowym zmianie poziomu LDL od wartości wyjściowej do 6. miesiąca wynosiła -20 % (95 % CI: -21 %, -19 %).

Tabela 2

Wpływ kwasu bempedoewowego na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe

CI = przedział ufności; MACE = poważne niekorzystne zdarzenie sercowo-naczyniowe; NS = nieistotne.

a. Współczynnik ryzyka i odpowiadający mu 95 % CI oparto na modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa, w którym zmienną objaśniającą była zmienna kategorialna.

b. Wartość p obliczono na podstawie testu log-rank.

Uwaga: w tej tabeli przedstawiono również czas do pierwszego wystąpienia każdego z komponentów MACE; pacjenci mogą być uwzględnieni w więcej niż jednej kategorii.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków zwolniła od obowiązku przedkładania wyników badań leku w wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu podwyższonego poziomu cholesterolu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Biodostępność tabletek kwasu bempedoicznego/ezetymiby była podobna w porównaniu z biodostępnością oddzielnych tabletek przyjmowanych jednocześnie. Wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) dla kwasu bempedoicznego i jego aktywnego metabolitu (ESP15228) były podobne między różnymi postaciami leku, natomiast wartości Cmax ezetymibu i ezetymibu glukuronidu były odpowiednio o około 13 % i 22 % niższe dla kwasu bempedoicznego/ezetymibu w porównaniu z oddzielnymi tabletkami przyjmowanymi jednocześnie. Biorąc pod uwagę podobny ogólny stopień ekspozycji na ezetymib i ezetymibu glukuronid (mierzony jako AUC), niższe o 22 % Cmax nie będzie prawdopodobnie klinicznie istotne. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z kwasem bempedoicznym. AUC i Cmax ogólnego ezetymibu (ezetymibu i jego formy glukuronidowej) oraz ezetymibu glukuronidu wzrastały odpowiednio około 1,6 i 1,8 razy po podaniu jednorazowej dawki ezetymibu razem z kwasem bempedoicznym w stanie stacjonarnym. To zwiększenie jest prawdopodobnie związane z hamowaniem OATP1B1 przez kwas bempedoicznego, co prowadzi do zmniejszenia wychwytu wątrobowego i, jako konsekwencja, zmniejszenia wydalania ezetymibu-glukuronidu. Zwiększenie AUC i Cmax dla ezetymibu było mniejsze niż 20 %.

Kwas bempedoicznego

Dane farmakokinetyczne wskazują, że kwas bempedoicznego jest wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynoszącą 3,5 godziny po podaniu w postaci tabletek 180 mg. Parametry farmakokinetyczne kwasu bempedoicznego przedstawiono jako średnią wartość [odchylenie standardowe (SD)], chyba że określono inaczej. Kwas bempedoicznego można uznać za lek prolekowy, który aktywuje się wewnątrzkomórkowo za pomocą ACSVL1 do ETC-1002-CoA. Stabilne wartości Cmax i AUC po wielokrotnym podaniu pacjentom z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 24,8 (6,9) μg/ml i 348 (120) μg∙godz/ml. Farmakokinetyka kwasu bempedoicznego w stanie stacjonarnym była ogólnie liniowa w zakresie od 120 mg do 220 mg. Nie obserwowano zmian farmakokinetyki kwasu bempedoicznego zależnych od czasu po wielokrotnym podaniu w zalecanej dawce, a stan stacjonarny kwasu bempedoicznego osiągnięto po 7 dniach. Średni współczynnik akumulacji kwasu bempedoicznego wynosił około 2,3-krotność.

Ezetymib

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i szeroko koniugowany do farmakologicznie aktywnego fenolowego glukuronidu (ezetymib-glukuronid). Średnie Cmax osiągane jest w ciągu 1-2 godzin dla ezetymibu-glukuronidu i od 4 do 12 godzin dla ezetymibu. Absolutnej biodostępności ezetymibu nie można określić, ponieważ związek jest praktycznie nierozpuszczalny w wodnych środowiskach odpowiednich do wstrzykiwań. Ezetymib podlega znaczącemu krążeniu enterohepaticznemu, można obserwować wielokrotne szczyty stężenia ezetymibu.

Wpływ pokarmu

Po podaniu kwasu bempedoicznego/ezetymibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii u zdrowych osób, AUC dla kwasu bempedoicznego i ezetymibu była porównywalna z wartościami na czczo. W porównaniu ze stanem na czczo, stan po posiłku spowodował zmniejszenie Cmax kwasu bempedoicznego i ezetymibu odpowiednio o 30 % i 12 %. W porównaniu ze stanem na czczo, stan po posiłku spowodował zmniejszenie AUC i Cmax ezetymibu glukuronidu odpowiednio o 12 % i 42 %. Ten wpływ pokarmu nie jest uważany za klinicznie istotny. Rozkład

Kwas bempedoicznego

Objętość rozkładu (V/F) kwasu bempedoicznego wynosiła 18 l. Wiązanie kwasu bempedoicznego, jego glukuronidu i jego aktywnego metabolitu ESP15228 z białkami osocza krwi wynosiło odpowiednio 99,3 %, 98,8 % i 99,2 %. Kwas bempedoicznego nie przenika do erytrocytów.

Ezetymib

Ezetymib i ezetymib-glukuronid wiążą się z białkami osocza krwi człowieka odpowiednio w 99,7 % i od 88 % do 92 %.

Biota transformacja

Kwas bempedoicznego

Badania interakcji metabolicznej in vitro wskazują, że kwas bempedoicznego, a także jego aktywny metabolit i formy glukuronidowe nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 i nie hamują ani nie indukują ich aktywności.

Główną drogą wydalania kwasu bempedoicznego jest jego metabolizm do acylglukuronidu. Kwas bempedoicznego jest również odwracalnie przekształcany do aktywnego metabolitu (ESP15228) na podstawie aktywności aldo-ketoreduktazy, co obserwowano in vitro w wątrobie człowieka. Średnia wartość stosunku AUC metabolitu/do leku wyjściowego w osoczu krwi dla ESP15228 po wielokrotnym podaniu wynosiła 18 % i pozostawała niezmieniona w czasie. Zarówno kwas bempedoicznego, jak i ESP15228 są przekształcane in vitro do nieaktywnych koniugatów glukuronidowych za pomocą UDP-glukuronozylotransferazy-2B7 (UGT2B7). Kwas bempedoicznego, ESP15228 i ich odpowiednie formy skoniugowane zostały wykryte w osoczu krwi, przy czym kwas bempedoicznego stanowił większość (46 %) AUC 0-48h, a jego glukuronid był następnym pod względem częstości występowania (30 %). ESP15228 i jego glukuronid stanowiły odpowiednio 10 % i 11 % AUC 0-48 godziny osocza krwi. Stabilne wartości Cmax i AUC równoważnego aktywnego metabolitu (ESP15228) kwasu bempedoicznego u pacjentów z hipercholesterolemią wynosiły odpowiednio 3,0 (1,4) μg/ml i 54,1 (26,4) μg∙godz/ml. ESP15228 prawdopodobnie ma nieistotny udział w ogólnej aktywności klinicznej kwasu bempedoicznego, biorąc pod uwagę ekspozycję systemową i właściwości farmakokinetyczne.

Ezetymib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 metabolizujących leki. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, które jak wiadomo są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez koniugację glukuronidową (reakcja II fazy) z późniejszym wydaleniem z żółcią. We wszystkich badanych gatunkach obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i ezetymib-glukuronid są głównymi związkami pochodzenia leku, które wykrywane są w osoczu krwi, stanowiąc odpowiednio około od 10 % do 20 % i od 80 % do 90 % całkowitej ilości leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i ezetymib-glukuronid są powoli wydalane z osocza krwi z objawami znaczącej recyrkulacji enterohepaticznej.

Wydalanie

Kwas bempedoicznego

Stabilny klirens (CL/F) kwasu bempedoicznego, określony za pomocą analizy farmakokinetycznej (PK) populacyjnej u pacjentów z hipercholesterolemią, wynosił 12,1 ml/min po jednorazowym dziennym podaniu; klirens nerkowy niezmienionego kwasu bempedoicznego stanowił mniej niż 2 % całkowitego klirensu. Średni (SD) okres półtrwania kwasu bempedoicznego u ludzi wynosił 19 (10) godzin w stanie stacjonarnym. Po jednorazowym doustnym podaniu 240 mg kwasu bempedoicznego (co o 1,3 razy przekracza zalecaną dawkę) 62,1 % całkowitej dawki (kwas bempedoicznego i jego metabolity) wydalono z moczem, głównie w postaci koniugatu acylglukuronidowego kwasu bempedoicznego, a 25,4 % – z kałem. Mniej niż 5 % podanej dawki wydalono w postaci niezmienionego kwasu bempedoicznego z kałem i moczem razem.

Ezetymib

Po doustnym podaniu 14C-ezetymibu (20 mg) człowiekowi ogólny ezetymib (ezetymib i ezetymib-glukuronid) stanowił około 93 % całkowitej radioaktywności w osoczu krwi. W ciągu 10-dniowego okresu zbierania wykryto odpowiednio około 78 % i 11 % podanej radioaktywności w kale i w moczu. Po 48 godzinach poziomy radioaktywności w osoczu krwi nie były wykrywalne. Okres półtrwania ezetymibu i ezetymibu-glukuronidu wynosi około 22 godziny.

Specjalne grupy populacji

Naruszenie funkcji nerek

Kwas bempedoicznego

Farmakokinetykę kwasu bempedoicznego oceniano w analizie farmakokinetycznej populacyjnej przeprowadzonej na podstawie połączonych danych wszystkich badań klinicznych (n=2261) w celu oceny funkcji nerek według AUC kwasu bempedoicznego w stanie stacjonarnym oraz w badaniu farmakokinetycznym z jednorazową dawką u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, średnia ekspozycja na kwas bempedoicznego była wyższa u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym naruszeniem funkcji nerek odpowiednio o 1,4 razy (90 % PI: 1,3, 1,4) i 1,9 razy (90 % PI: 1,7, 2,0) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Informacja dotycząca pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji nerek jest ograniczona; w badaniu jednorazowego podania AUC kwasu bempedoicznego wzrosło o 2,4 razy u pacjentów (n=5) z ciężkim naruszeniem funkcji nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Badania kliniczne leku nie obejmowały pacjentów z nerek na końcowym etapie choroby nerek poddawanych dializie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ezetymib

Po jednorazowym podaniu ezetymibu w dawce 10 mg pacjentom z ciężkim schorzeniem nerek (n=8; średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m2) średnia powierzchnia pod krzywą (AUC) dla ogólnego ezetymibu wzrosła o około 1,5 razy w porównaniu ze zdrowymi podmiotami (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Jeszcze jeden pacjent w tym badaniu (po przeszczepieniu nerki i przyjmowaniu kilku leków, w tym cyklosporyny) miał 12-krotnie większą ekspozycję na ogólny ezetymib.

Naruszenie funkcji wątroby

Leku nie zaleca się stosować pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim naruszeniem funkcji wątroby z powodu nieznanych skutków zwiększonego wpływu ezetymibu. Kwas bempedoicznego

Farmakokinetykę kwasu bempedoicznego i jego metabolitu (ESP15228) badano u pacjentów z normalną funkcją wątroby lub z łagodnym lub umiarkowanym naruszeniem funkcji wątroby (klasa Childa-Pugha A lub B) po jednorazowym podaniu (n=8/grupa). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, średnie wartości Cmax i AUC kwasu bempedoicznego zmniejszyły się odpowiednio o 11 % i 22 % u pacjentów z łagodnym naruszeniem funkcji wątroby oraz o 14 % i 16 % u pacjentów z umiarkowanym naruszeniem funkcji wątroby. Nie oczekuje się, że to prowadzi do zmniejszenia skuteczności. Kwasu bempedoicznego nie badano u pacjentów z ciężkim naruszeniem funkcji wątroby (klasa Childa-Pugha C).

Ezetymib

Po jednorazowym podaniu ezetymibu w dawce 10 mg średnia powierzchnia pod krzywą (AUC) dla ogólnego ezetymibu wzrosła o około 1,7 razy u pacjentów z łagodnym naruszeniem funkcji wątroby (klasa A według Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. W 14-dniowym badaniu wielokrotnego podania (10 mg dziennie) u pacjentów z umiarkowanym naruszeniem funkcji wątroby (klasa B według Childa-Pugha) średnia powierzchnia pod krzywą (AUC) dla ogólnego ezetymibu wzrosła o około 4 razy w 1. i 14. dniu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Inne specjalne grupy populacji

Kwas bempedoicznego

Spośród 3621 pacjentów, którzy otrzymywali kwas bempedoicznego w badaniach kontrolowanych placebo, 2098 (58 %) miało powyżej 65 roku życia. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między tymi pacjentami a młodszych pacjentów. Farmakokinetyka kwasu bempedoicznego nie zależała od wieku, płci ani rasy. Masa ciała była statystycznie istotną kowariantą. Najniższy kwartyl masy ciała (<73 kg) był związany z około 30 % wyższą ekspozycją. Zwiększenie ekspozycji nie było klinicznie istotne, a dostosowanie dawki w zależności od masy ciała nie jest zalecane. Ezetymib

Pacjenci starsi

W badaniu wielokrotnego podania ezetymibu w dawce 10 mg raz dziennie przez 10 dni stężenie ogólnego ezetymibu w osoczu krwi było o około 2 razy wyższe u zdrowych osób starszych (≥65 lat) w porównaniu z młodszych podmiotów. Obniżenie poziomu LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u pacjentów starszych i młodszych podmiotów otrzymujących ezetymib.

Płeć

Stężenia ogólnego ezetymibu w osoczu krwi u kobiet są nieco wyższe (około o 20 %) niż u mężczyzn. Obniżenie poziomu LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u mężczyzn i kobiet przyjmujących ezetymib.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Hypercholesterolemia i mieszana dyslipidemia

Lek Lifeleza jest wskazany u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nieryzyczną) lub mieszaną dyslipidemią jako terapia wspomagająca dietę:

• w połączeniu ze statyną u pacjentów, którzy nie osiągają odpowiedniego poziomu cholesterolu LP(a) mimo stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny w połączeniu z ezetymibem;
• samodzielnie u pacjentów, którzy nie tolerują statyn lub u których statyny są przeciwwskazane, i którzy nie osiągają odpowiednich wartości cholesterolu LP(a) tylko za pomocą ezetymibu;
• u pacjentów, którzy już otrzymują kombinację kwasu bempedoicznego i ezetymibu w postaci oddzielnych leków, z lub bez statyny.

Choroby sercowo-naczyniowe

Lek Lifeleza jest wskazany u dorosłych z rozpoznaną miażdżycą choroby sercowo-naczyniowej lub z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych miażdżycowych w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie poziomu cholesterolu LP(a), jako dodatek do korekty innych czynników ryzyka:

• u pacjentów przyjmujących maksymalną tolerowaną dawkę statyny i nie osiągających odpowiedniego kontroli mimo dodatkowego leczenia ezetymibem;
• u pacjentów z nietolerancją statyn lub u których statyny są przeciwwskazane, i którzy nie są odpowiednio kontrolowani leczeniem ezetymibem;
• u pacjentów, którzy już otrzymują kombinację kwasu bempedoicznego i ezetymibu w postaci oddzielnych leków, jako dodatkowe środki w celu osiągnięcia odpowiedniego poziomu cholesterolu.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Jednoczesne stosowanie z symwastatyną >40 mg na dobę.

Lek Lifeleza w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywną chorobą wątroby lub nieznanym, trwałym podwyższeniem poziomu transaminaz w surowicy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono żadnych specyficznych badań farmakokinetycznych interakcji leku. Interakcje lekowe wykryte w badaniach z kwasem bempedoicznym lub ezetymibem określają potencjalne interakcje, które mogą wystąpić z lekiem.

Wpływ innych leków na poszczególne składniki leku

Fibraty

Równoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu nieznacznie zwiększało całkowite stężenie ezetymibu (odpowiednio około 1,5 i 1,7 raza). Fenofibryt może zwiększać wydalanie cholesterolu z żółcią, co prowadzi do kamicy pęcherza żółciowego. W badaniach przedklinicznych na psach ezetymib zwiększał poziom cholesterolu w żółci pęcherza. Nie można wykluczyć ryzyka litogennego związanego z terapeutycznym stosowaniem leku.

W przypadku podejrzenia kamicy pęcherza żółciowego u pacjenta przyjmującego lek i fenofibryt należy wykonać badania pęcherza żółciowego i rozważyć alternatywną terapię hipolipidemiczną (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”). Cyklosporyna

W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepie nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min, przyjmujących stabilną dawkę cyklosporyny, pojedyncza dawka ezetymibu 10 mg spowodowała 3,4-krotne (zakres od 2,3 do 7,9-krotnego) zwiększenie średniej powierzchni pod krzywą (AUC) dla ogólnego ezetymibu w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną przyjmującą tylko ezetymib, zgodnie z innym badaniem (n=17). W innym badaniu pacjent po przeszczepie nerki z ciężką niewydolnością nerek, przyjmujący cyklosporynę i kilka innych leków, wykazał 12-krotnie wyższą ekspozycję na ogólny ezetymib w porównaniu z jednoczesną grupą kontrolną przyjmującą tylko ezetymib. W dwuokresowym badaniu krzyżowym z udziałem 12 zdrowych ochotników, codzienne stosowanie ezetymibu w dawce 20 mg przez 8 dni w połączeniu z pojedynczą dawką cyklosporyny 100 mg w 7. dniu spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15 % (zakres zmniejszenia o 10 % do zwiększenia o 51 %) w porównaniu z pojedynczą dawką cyklosporyny 100 mg podaną samodzielnie. Badanie kontrolowane dotyczące wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepie nerki nie zostało przeprowadzone. Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania leku Lifeleza jednocześnie z cyklosporyną. Stężenia cyklosporyny należy monitorować u pacjentów przyjmujących lek Lifeleza i cyklosporynę (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Cholestyramina

Równoczesne stosowanie cholestyraminy zmniejszyło średnią powierzchnię pod krzywą (AUC) ogólnego ezetymibu (ezetymib plus ezetymib glukuronid) o około 55 %. Stopniowe obniżenie poziomu cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL) w wyniku dodania leku Lifeleza do cholestyraminy może być zmniejszone z powodu tej interakcji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje leków pośredniczone przez transportery

Badania interakcji leków in vitro wskazują, że kwas bempedoinowy, jego aktywny metabolit oraz forma glukuronidowa nie są substratami powszechnie stosowanych transporterów leków, z wyjątkiem glukuronidu kwasu bempedoicznego, który jest substratem OAT3.

Probenecyd

Probenecyd, inhibitor koniugacji glukuronidowej, był badany w celu oceny potencjalnego wpływu tych inhibitorów na farmakokinetykę kwasu bempedoicznego. Podanie 180 mg kwasu bempedoicznego razem z probenecydem w stanie stacjonarnym spowodowało zwiększenie AUC kwasu bempedoicznego 1,7-krotnie oraz zwiększenie AUC aktywnego metabolitu kwasu bempedoicznego (ESP15228) 1,9-krotnie. Zwiększenie to nie jest klinicznie istotne i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania.

Wpływ poszczególnych składników leku na inne leki

Statyny

Interakcje farmakokinetyczne między kwasem bempedoicznym 180 mg a symwastatyną 40 mg, atorwastatyną 80 mg, prawastatyną 80 mg oraz rosuvastatyną 40 mg oceniano w badaniach klinicznych. Podanie pojedynczej dawki symwastatyny 40 mg razem ze stacjonarnym kwasem bempedoicznym 180 mg spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na symwastatynę. W przypadku jednoczesnego stosowania z kwasem bempedoicznym 180 mg zaobserwowano zwiększenie AUC o 1,4–1,5 raza dla atorwastatyny, prawastatyny i rosuvastatyny (podawanych pojedynczo) i/lub ich głównych metabolitów. Większe zwiększenie zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu tych statyn z dawką supraterapeutyczną kwasu bempedoicznego 240 mg (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”). Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluorastatyną lub rosuvastatyną nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Interakcje leków pośredniczone przez transportery

Kwas bempedoinowy i jego glukuronid słabo hamują OATP1B1 i OATP1B3 w klinicznie istotnych stężeniach. Jednoczesne stosowanie leku Lifeleza z lekami, które są substratami OATP1B1 lub OATP1B3 (tj. bозентан, fimasartan, asunaprewir, glekaprewir, grazaprewir, woksilaprewir oraz statyny takie jak atorwastatyna, prawastatyna, fluorastatyna, pitawastatyna, rosuvastatyna i symwastatyna [patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”]) może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Kwas bempedoinowy hamuje OAT2 in vitro, co może być mechanizmem odpowiedzialnym za nieznaczne zwiększenie poziomu kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Hamowanie OAT2 przez kwas bempedoinowy może również potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu leków, które są substratami OAT2. Kwas bempedoinowy może również słabo hamować OAT3 w klinicznie istotnych stężeniach.

Antykoagulancy

Równoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz dziennie) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże w okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki zwiększenia INR u pacjentów, którym dodano ezetymib do warfaryny lub fluindionu. Jeśli lek Lifeleza jest dodawany do warfaryny, innych antykoagulantów kumarynowych lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować INR (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne zbadane interakcje

Kwas bempedoinowy nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych noretynedronu/etynylowy estradiolu. W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych etynylowy estradiolu i lewonorgestrelu. Kwas bempedoinowy nie wpływał na farmakokinetykę ani farmakodynamikę metforminy. W badaniach klinicznych interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipezydu, tolbutamidu ani midazolamu podczas ich jednoczesnego stosowania.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Potencjalne ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu statyn

Kwas bempedoowy zwiększa stężenie statyn w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Statyny mogą powodować miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przebiegać w formie rabdomiolizy, z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, i może prowadzić do śmiertelnego wyniku. W okresie postmarketingowym stosowania ezetymibu donoszono o bardzo rzadkich przypadkach miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których rozwinęła się rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Pacjentów otrzymujących lek jako terapię uzupełniającą do statyn należy kontrolować pod kątem działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wysokich dawek statyn. Wszystkim pacjentom otrzymującym lek w połączeniu ze statynami należy przestrzec o potencjalnie zwiększonym ryzyku miopatii oraz o natychmiastowym zgłaszaniu wszelkich niezrozumiałych bóli mięśni, wrażliwości lub osłabienia. Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania leku i statyny, należy rozważyć możliwość zmniejszenia maksymalnej dawki tej samej statyny lub zastosowania alternatywnej statyny, albo przerwania przyjmowania leku i rozpoczęcia alternatywnej terapii obniżającej poziom lipidów pod ścisłym monitorowaniem poziomu lipidów i działań niepożądanych. Jeśli miopatia zostanie potwierdzona poziomem kreatynofosfokinazy (CK) >10 × górna granica normy (GGN), przyjmowanie leku oraz każdej statyny, którą pacjent przyjmuje jednocześnie, należy natychmiast przerwać. Mięsoból z poziomem CK >10 × GGN rzadko obserwowano przy stosowaniu kwasu bempedowego i terapii tła simwastatyną 40 mg. Dawek simwastatyny >40 mg nie należy stosować jednocześnie z tym lekiem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy

Kwas bempedowy może zwiększać poziom kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez hamowanie OAT2 kanalików nerkowych i może wywołać lub nasilić hiperurikemię oraz sprowokować atak podagry u pacjentów z wywiadem podagry lub podatnych na podagrę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie leku należy przerwać, jeśli wystąpi hiperurikemia towarzysząca objawom podagry.

Zerwanie ścięgna

Stosowanie leku wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zerwania lub urazu ścięgna. W badaniach klinicznych zerwanie ścięgna wystąpiło u 0,5% pacjentów przyjmujących kwas bempedowy, w porównaniu z 0% pacjentów przyjmujących placebo, i dotyczyło ono m.in. masy rotatora barku, ścięgna mięśnia dwugłowego ramienia lub ścięgna Achillesa. Zerwanie ścięgna występowało w ciągu tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu stosowania leku i może występować częściej u pacjentów powyżej 60. roku życia, u osób przyjmujących kortykosteroidy lub fluorochinolony, u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u pacjentów z wcześniejszymi chorobami ścięgnistymi. Zaleca się natychmiastowe przerwanie przyjmowania kwasu bempedowego, jeśli u pacjenta dojdzie do zerwania ścięgna, a także należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leku, jeśli u pacjenta wystąpi ból stawów, obrzęk lub stan zapalny. Pacjenci powinni odpoczywać przy pierwszych objawach tendinitu lub zerwania ścięgna i skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy tendinitu lub zerwania ścięgna. Należy rozważyć alternatywną terapię u pacjentów z chorobami ścięgnistymi lub wywiadem zerwania ścięgna.

Podwyższone enzymy wątrobowe

W badaniach klinicznych donoszono o wzrostach poziomów enzymów wątrobowych alaninotransaminazy (ALT) i aspартanotransaminazy (AST) >3 × GGN przy stosowaniu kwasu bempedowego. Ten wzrost był bezobjawowy i nie związany ze wzrostem poziomu bilirubiny ≥2 × GGN ani z obturacją, i wracał do poziomu wyjściowego przy kontynuacji leczenia lub po przerwaniu terapii. W kontrolowanych badaniach stosowania łączonego u pacjentów przyjmujących ezetymib ze statyną obserwowano kolejne wzrosty poziomu transaminaz (≥3 × GGN). Na początku terapii należy wykonać próby wątrobowe. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli podwyższenie poziomu transaminaz >3 × GGN utrzymuje się (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Działania niepożądane”).

Naruszenie funkcji nerek

Doświadczenie stosowania kwasu bempedowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (określoną jako eGFR <30 ml/min/1,73 m²) jest ograniczone, a pacjenci w terminalnym stadium niewydolności nerek poddawani dializie nie byli badani pod kątem kwasu bempedowego (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Przy stosowaniu leku u tych pacjentów może być konieczne dodatkowe monitorowanie działań niepożądanych.

Naruszenie funkcji wątroby

Ze względu na nieznane skutki zwiększonego wpływu ezetymibu u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha), stosowanie leku u tych pacjentów nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Fibraty

Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu przy stosowaniu z fibratami nie są ustalone. Jeśli u pacjenta przyjmującego lek i fenofibrat podejrzewa się chorobę kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherza żółciowego, a tę terapię należy przerwać (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania leku jednocześnie z cyklosporyną. Stężenia cyklosporyny należy kontrolować u pacjentów przyjmujących lek i cyklosporynę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Antykoagulants

Jeśli lek jest dodawany do warfaryny, innych antykoagulantów kumarynowych lub fluindionu, należy odpowiednio kontrolować międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Środki zapobiegające ciąży u kobiet w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia kobiet w wieku rozrodczym należy udzielić odpowiednich zaleceń dotyczących skutecznych metod antykoncepcji i rozpocząć skuteczną antykoncepcję.

Kobietom przyjmującym doustne środki antykoncepcyjne oparte na estrogenie należy przestrzec o możliwej utracie skuteczności z powodu biegunki i/lub wymiotów. Kobietom należy poradzić, aby natychmiast skontaktowały się z lekarzem i przerwały leczenie, jeśli planują zajście w ciążę lub jeśli zajdą w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego

Dane dotyczące stosowania stałego leku kombinowanego kwasu bempedowego z ezetymibem u pacjentów z wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego są dostępne wyłącznie pod kątem efektu hipolipidemicznego, bez jakiejkolwiek oceny zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego dla ezetymibu u pacjentów z pierwotną profilaktyką (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami nietolerancji galaktozy, pełnym niedoborem laktoazy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 tabletę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Dane dotyczące stosowania leku u ciężarnych kobiet są nieobecne lub ograniczone. Badania wpływu kwasu bempedowego na zwierzęta wykazały toksyczność rozrodczą. Ponieważ kwas bempedowy obniża syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych pochodnych cholesterolu niezbędnych do normalnego rozwoju płodu, lek może szkodzić płodowi przy stosowaniu u ciężarnych kobiet. Przyjmowanie leku należy przerwać przed zapłodnieniem lub natychmiast po zaplanowaniu lub zdiagnozowaniu ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas bempedowy lub jego metabolity lub ezetymib/metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na potencjalną możliwość poważnych działań niepożądanych kobietom przyjmującym lek należy przerwać karmienie piersią. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu leku na płodność człowieka. Na podstawie badań na zwierzętach nie oczekuje się wpływu leku na funkcję rozrodczą lub płodność.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn

Lek ma nieznaczny wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Podczas kierowania pojazdami lub pracy z maszynami należy wziąć pod uwagę, że przy stosowaniu kwasu bempedowego i ezetymibu donoszono o zawrotach głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Każdą tabletę powlekaną powłoką filmową należy przyjmować doustnie niezależnie od posiłku. Tabletkę należy połykać całą.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku to 1 tabletka powlekaną powłoką filmową 180 mg/10 mg, stosowana raz dziennie.

Stosowanie współbieżne z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

Lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu leku wiążącego kwasy żółciowe.

Terapia współbieżna z simwastatyną

Podczas jednoczesnego stosowania leku i simwastatyny dawkę simwastatyny należy ograniczyć do 20 mg dziennie (lub do 40 mg dziennie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celu terapeutycznego przy niższych dawkach, oraz gdy oczekuje się, że korzyść przewyższa potencjalne ryzyko) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (określonym jako oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) są ograniczone, a pacjenci z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawani dializie nie byli badani. U tych pacjentów może być konieczna dodatkowa kontrola występowania działań niepożądanych podczas stosowania leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (według skali Childa-Puga A lub B) nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby należy okresowo oznaczać parametry wątrobowe (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i, w razie potrzeby, środki wspomagające.

Acidum bempedoicum

W badaniach klinicznych stosowano dawki do 240 mg/dobę (co oznacza 1,3-krotnie wyższą dawkę niż zalecaną dawkę zatwierdzoną) bez objawów toksyczności. W badaniach na zwierzętach przy ekspozycji do 14 razy wyższej niż u pacjentów przyjmujących acidum bempedoicum w dawce 180 mg raz dziennie nie zaobserwowano działań niepożądanych.

Ezetymib

W badaniach klinicznych stosowanie ezetymibu w dawce 50 mg/dobę przez 15 zdrowych osób przez okres do 14 dni lub 40 mg/dobę przez 18 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią przez okres do 56 dni nie prowadziło do zwiększenia częstości działań niepożądanych. U zwierząt nie zaobserwowano toksyczności po jednorazowym doustnym podaniu ezetymibu w dawce 5000 mg/kg szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg psom.

Niepożądane reakcje

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane niepożądane reakcje podczas stosowania leku to hiperurykemia (4,7%) oraz zaparcia (4,7%).

W placebo-kontrolowanych badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią z kwasem bempedoicznym więcej pacjentów otrzymujących kwas bempedoicznym w porównaniu do placebo kończyło leczenie z powodu skurczów mięśni (0,7% vs. 0,3%), biegunki (0,5% vs. <0,1%), zerwania ścięgna (0,5% vs. 0%), bólu kończyn (0,4% vs. 0) oraz nudności (0,3% vs. 0,2%), choć różnica między kwasem bempedoicznym a placebo nie była istotna.

Ciężkimi niepożądanymi reakcjami zgłoszonymi podczas stosowania ezetymiby były miopatia, rabdomioliza, zapalenie wątroby, nadwrażliwość, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, złożona rumieńsza, choroba kamicy żółciowej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki oraz trombocytopenia.

Tabela z podsumowaniem niepożądanych reakcji

Niepożądane reakcje zgłaszane podczas stosowania leku, oparte na częstościach zachorowań uzyskanych w badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią oraz na skorygowanych względem ekspozycji częstościach zachorowań uzyskanych w badaniu CLEAR Outcomes lub z ezetymiby w celu zapewnienia pełniejszego profilu niepożądanych reakcji leku.

Wszystkie niepożądane reakcje podano według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), niezbyt często (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne

a. Hiperurykemia obejmuje hiperurykemię i podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi.

b. Podwyższenie wskaźników czynności wątroby obejmuje podwyższenie wskaźników czynności wątroby i odchylenie od normy.

c. Reakcje niepożądane występujące przy współrzycznym stosowaniu ezetymiby ze statyną.

d. (Badanie CLEAR Outcomes) Redukcja masy ciała obserwowana była wyłącznie u pacjentów z początkowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 kg/m², ze średnią redukcją masy ciała wynoszącą -2,28 kg w 36. miesiącu. Średnia redukcja masy ciała wynosiła ≤0,5 kg u pacjentów z początkowym BMI od 25 do <30 kg/m². Kwas bempedoewowy nie był związany ze średnią zmianą masy ciała u pacjentów z początkowym BMI <25 kg/m².

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Podwyższone stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi

Preparat zwiększa stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie nerkowego kanalikowego OAT2 przez kwas bempedoewowy (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Średnie zwiększenie stężenia kwasu moczowego o 35,7 μmol/l (0,6 mg/dl) w porównaniu z wartością wyjściową obserwowano po 12 tygodniach stosowania leku. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia i wracało do wartości wyjściowej po zakończeniu leczenia. Nie odnotowano przypadków dny moczanowej podczas stosowania leku. W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią z zastosowaniem kwasu bempedoewowego donoszono o dnie moczanowej u 1,4% pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CLEAR Outcomes u pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy obserwowano średnie zwiększenie stężenia kwasu moczowego o 47,6 μmol/l (0,8 mg/dl) w porównaniu z wartością wyjściową w 3. miesiącu, a dna moczanowa była również częściej zgłaszana u pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy (3,1%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,1%). W obu grupach leczenia pacjenci zgłaszający przypadki dny moczanowej częściej mieli w wywiadzie dnę moczanową i/lub wyjściowe stężenie kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wpływ na kreatyninę surowicy krwi i azot mocznika we krwi (BUN)

Preparat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy krwi i azotu mocznika we krwi (BUN). Po 12 tygodniach stosowania leku obserwowano średnie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi o 1,8 μmol/l (0,02 mg/dl) oraz średnie zwiększenie BUN o 1 mmol/l (2,7 mg/dl) w porównaniu z wartością wyjściową. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi i BUN zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, pozostawało stabilne i wracało do wartości wyjściowej po zakończeniu terapii. Podobne średnie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi (5,8 μmol/l (0,066 mg/dl)) i BUN (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) obserwowano przy stosowaniu kwasu bempedoewowego w badaniu CLEAR Outcomes. Obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi może być związane z hamowaniem przez kwas bempedoewowy OAT2-zależnej sekrecji kanalikowej kreatyniny (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), co stanowi interakcję leku z endogennym substratem i najwyraźniej nie wskazuje na pogorszenie czynności nerek. Należy wziąć pod uwagę ten efekt przy interpretacji zmian obliczonego klirensu kreatyniny u pacjentów otrzymujących terapię lekiem, szczególnie u pacjentów z chorobami lub tych, którzy otrzymują leki wymagające monitorowania obliczonego klirensu kreatyniny.

Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych

Podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (AST i/lub ALT) ≥3 × ULN odnotowano u 2,4% pacjentów stosujących lek, w porównaniu z 0% pacjentów otrzymujących placebo. W 4 badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią z zastosowaniem kwasu bempedoewowego częstość podwyższenia (≥3 × ULN) poziomu transaminaz wątrobowych (AST i/lub ALT) wynosiła 0,7% u pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy i 0,3% u pacjentów otrzymujących placebo. W kontrolowanych klinicznych badaniach kombinowanych z ezetymibem, rozpoczynanych jednocześnie ze statyną, częstość kolejnych podwyższeń (≥3 × ULN) poziomu transaminaz wątrobowych wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących ezetymib w połączeniu ze statynami i 0,4% u pacjentów otrzymujących wyłącznie statyny. W badaniu CLEAR Outcomes częstość podwyższenia poziomu transaminaz wątrobowych >3 × ULN była również częstsza u pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy (1,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (1%). Podwyższenie poziomu transaminaz przy stosowaniu kwasu bempedoewowego lub ezetymibu nie było związane z innymi objawami zaburzeń czynności wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Obniżony poziom hemoglobiny

W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią z zastosowaniem kwasu bempedoewowego obniżenie poziomu hemoglobiny z wartości wyjściowej o ≥20 g/l i < dolnej granicy normy (LNN) obserwowano u 4,6% pacjentów w grupie kwasu bempedoewowego w porównaniu z 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Obniżenie poziomu hemoglobiny o ponad 50 g/l i < LNN obserwowano z podobną częstością w grupach kwasu bempedoewowego i placebo (0,2% vs. 0,2%). Obniżenie poziomu hemoglobiny zwykle występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia i wracało do wartości wyjściowej po zakończeniu leczenia. U pacjentów, u których na początku leczenia stwierdzono normalne wartości hemoglobiny, wartości poniżej LNN obserwowano u 1,4% w grupie kwasu bempedoewowego i u 0,4% w grupie placebo podczas leczenia. W badaniach fazy 3 nad pierwotną hiperlipidemią o anemii donoszono u 2,5% pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy i u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CLEAR Outcomes obserwowano podobne obniżenie poziomu hemoglobiny, a anemia była również częściej zgłaszana u pacjentów otrzymujących kwas bempedoewowy (4,7%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3,9%).

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności

2 lata.

Warunki przechowywania

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Sintex Hiszpania, S.L.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności

ul. C/Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Hiszpania.