Lifelezza

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LIFELEZA (LIFELEZA)

Composizione:

principi attivi: acido bempedoico, ezetimiba;

1 compressa rivestita con film contiene 180 mg di acido bempedoico e 10 mg di ezetimiba;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (tipo 102); sodio carbossimetilamido (tipo A); povidone K30; laurilsolfato di sodio; idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione; magnesio alluminometasilicato (tipo A); magnesio stearato; rivestimento film (Opadry AMB II 88A505030: alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171), lacca di alluminio con indigocarminio (E 132), glicerolo monocaprilcaprato, laurilsolfato di sodio, lacca di alluminio con blu brillante FCF (E 133)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse ovali di colore blu, con impresso «B7E» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti che agiscono sul sistema cardiovascolare. Agenti ipolipemizzanti combinati. Acido bempedoico ed ezetimiba. Codice ATC C10BA10.

Proprietà farmacodinamiche

Mecanismo d'azione

Il medicinale contiene acido bempedoico ed ezetimiba, due composti che riducono il colesterolo LDL con meccanismi d'azione complementari. Riduce i livelli elevati di colesterolo LDL attraverso un doppio inibizione della sintesi epatica di colesterolo e dell'assorbimento intestinale di colesterolo.

L'acido bempedoico è un inibitore dell'ATP-citrato liasi (ACL), che riduce il colesterolo LDL inibendo la sintesi del colesterolo nel fegato. L'ACL è un enzima che precede la HMG-CoA reduttasi nel percorso biosintetico del colesterolo. L'acido bempedoico richiede l'attivazione da parte della sintetasi acil-CoA con catena molto lunga 1 (ACSVL1) per formare ETC-1002-CoA. L'ACSVL1 è espressa principalmente nel fegato e non nei muscoli scheletrici. L'inibizione dell'ACL da parte di ETC-1002-CoA porta a una riduzione della sintesi epatica di colesterolo e a una diminuzione del colesterolo LDL nel sangue attraverso l'aumento della regolazione dei recettori delle lipoproteine a bassa densità. Inoltre, l'inibizione dell'ACL tramite ETC-1002-CoA determina una contemporanea inibizione della biosintesi degli acidi grassi nel fegato. L'ezetimiba riduce i livelli di colesterolo nel sangue inibendo il suo assorbimento nell'intestino tenue. L'obiettivo molecolare dell'ezetimiba è il trasportatore di steroli NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), coinvolto nell'assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli. L'ezetimiba si localizza nel bordo a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo così il flusso di colesterolo intestinale al fegato.

Effetti farmacodinamici

L'uso di acido bempedoico ed ezetimiba, singolarmente o in combinazione con altri farmaci modificatori dei lipidi, riduce i livelli di LDL, colesterolo non-HDL, apolipoproteina B (apo B), colesterolo totale (CT) e proteina C-reattiva (PCR) nei pazienti con ipercolesterolemia o dislipidemia mista.

Poiché i pazienti con diabete presentano un rischio aumentato di malattie cardiovascolari aterosclerotiche, gli studi clinici con acido bempedoico hanno incluso pazienti con diabete. Nella sottogruppo di pazienti con diabete, si sono osservati livelli più bassi di emoglobina A1c (HbA1c) rispetto al placebo (in media del 0,2%). Nei pazienti senza diabete non si è osservata alcuna differenza nell'HbA1c tra acido bempedoico e placebo, né alcuna differenza nella frequenza di ipoglicemia.

Elettrofisiologia cardiaca

Alla dose di 240 mg (1,3 volte superiore alla dose raccomandata approvata), l'acido bempedoico non prolunga clinicamente in modo significativo l'intervallo QT.

L'effetto dell'ezetimiba o della combinazione acido bempedoico/ezetimiba sull'intervallo QT non è stato valutato.

Efficacia clinica e sicurezza

È stato dimostrato che l'ezetimiba 10 mg riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari. Efficacia clinica e sicurezza nell'ipercolesterolemia primaria e nella dislipidemia mista

L'efficacia del medicinale è stata valutata in un'analisi di sensibilità che includeva 301 pazienti trattati nello studio CLEAR Combo (studio 1002-053). Questa analisi ha escluso tutti i dati provenienti da 3 centri (81 pazienti) a causa di una sistematica mancata adesione dei pazienti ai quattro regimi terapeutici. Lo studio era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, parallelo, a quattro bracci, della durata di 12 settimane, condotto su pazienti con alto rischio cardiovascolare e iperlipidemia. I pazienti, randomizzati in rapporto 2:2:2:1, ricevevano il medicinale per via orale alla dose di 180 mg/10 mg una volta al giorno (n=86), acido bempedoico 180 mg al giorno (n=88), ezetimiba 10 mg al giorno (n=86) o placebo una volta al giorno (n=41), come aggiunta alla terapia massima tollerata con statine. La terapia massima tollerata con statine poteva includere regimi di assunzione diversi dalla dose giornaliera o l'assenza di statine. I pazienti sono stati stratificati in base al rischio cardiovascolare e all'intensità iniziale di assunzione delle statine. I pazienti che assumevano simvastatina 40 mg al giorno o dosi superiori sono stati esclusi dallo studio. Le caratteristiche demografiche e cliniche all'inizio dello studio erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. In generale, l'età media all'inizio dello studio era di 64 anni (range: 30-87 anni), il 50% aveva ≥65 anni, il 50% era di sesso femminile, l'81% era di razza bianca, il 17% neri, l'1% asiatici e l'1% altri. Al momento della randomizzazione, il 61% dei pazienti che ricevevano acido bempedoico/ezetimiba, il 69% di quelli che ricevevano acido bempedoico, il 63% di quelli che ricevevano ezetimiba e il 66% di quelli che ricevevano placebo erano in terapia con statine; il 36% dei pazienti che ricevevano acido bempedoico/ezetimiba, il 35% di quelli che ricevevano acido bempedoico, il 29% di quelli che ricevevano ezetimiba e il 41% di quelli che ricevevano placebo erano in terapia con statine ad alta intensità. Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). La maggior parte dei pazienti (94%) ha completato lo studio.

Il medicinale ha ridotto in modo significativo il livello di colesterolo LDL dal basale alla 12ª settimana rispetto al placebo (-38%; IC 95%: -46,5%, -29,6%; p <0,001). L'effetto massimo sulla riduzione del colesterolo LDL è stato osservato già alla 4ª settimana e si è mantenuto per tutta la durata dello studio. Il medicinale ha ridotto in modo significativo anche i livelli di colesterolo non-HDL, apolipoproteina B e colesterolo totale (vedi Tabella 1).

Tabella 1

Effetto del trattamento con il medicinale sui parametri lipidici in pazienti con alto rischio cardiovascolare e iperlipidemia in terapia di fondo con statine (variazione percentuale media dal basale alla 12ª settimana)

	Medicinale 180 mg/10 mg n=86	Acido bempedoico 180 mg n=88	Ezetimibe 10 mg n=86	Placebo n=41
LDL-C, n	86	88	86	41
Media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE)	-36,2 (2,6)	-17,2 (2,5)	-23,2 (2,2)	1,8 (3,5)
non-HDL-C, n	86	88	86	41
Media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE)	-31,9 (2,2)	-14,1 (2,2)	-19,9 (2,1)	8 (3.3)
apo B, n	82	85	84	38
Media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE)	-24,6 (2,4)	-11,8 (2,2)	-15,3 (2,0)	5,5 (3,0)
TC, n	86	88	86	41
Media secondo il metodo dei minimi quadrati (SE)	-26,4 (1,9)	-12,1 (1,8)	-16,0 (1,6)	0,7 (2,5)

apo B = apolipoproteina B; IC = intervallo di confidenza; Colesterolo HDL = colesterolo delle lipoproteine ad alta densità; Colesterolo LDL = colesterolo delle lipoproteine a bassa densità; MQ = metodo dei minimi quadrati; Colesterolo totale = colesterolo totale.

Statinici di background: atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina.

Somministrazione di acido bempedoico in aggiunta alla terapia con ezetimiba

CLEAR Tranquility (studio 1002-048) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3, della durata di 12 settimane, volto a valutare l'efficacia dell'acido bempedoico rispetto al placebo nel ridurre i livelli di colesterolo LDL quando aggiunto all'ezetimiba in pazienti con colesterolo LDL elevato e con anamnesi di intolleranza ai statinici, che non tolleravano dosi superiori alla dose iniziale più bassa approvata. Lo studio ha coinvolto 269 pazienti, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere acido bempedoico (n=181) o placebo (n=88) in aggiunta all'ezetimiba 10 mg una volta al giorno per 12 settimane. L'età media all'inizio dello studio era di 64 anni (range: da 30 a 86 anni), il 55% aveva ≥65 anni, il 61% erano donne, l'89% erano di razza bianca, l'8% neri, il 2% asiatici e l'1% di altre razze. Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Al momento della randomizzazione, il 33% dei pazienti trattati con acido bempedoico, rispetto al 28% di quelli trattati con placebo, assumeva statine a dosi pari o inferiori alla dose iniziale più bassa approvata. La somministrazione di acido bempedoico a pazienti in terapia con ezetimiba ha ridotto in modo significativo i livelli di colesterolo LDL rispetto al valore basale fino alla settimana 12 rispetto al placebo più ezetimiba (p <0,001). L'associazione di acido bempedoico con terapia di background con ezetimiba ha ridotto significativamente anche i livelli di colesterolo non-HDL, apo B e colesterolo totale.

Efficacia clinica e sicurezza nella prevenzione degli eventi cardiovascolari
Lo studio CLEAR Outcomes (studio 1002-043) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, orientato agli eventi, che ha coinvolto 13970 pazienti adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (70%) o con alto rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (30%). I pazienti con malattia cardiovascolare documentata avevano anamnesi di malattia coronarica ischemica documentata clinicamente, malattia sintomatica delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare aterosclerotica. I pazienti senza malattia cardiovascolare documentata erano considerati ad alto rischio cardiovascolare se soddisfacevano almeno uno dei seguenti criteri: (1) diabete mellito (tipo 1 o 2) in donne di età ≥65 anni o uomini di età ≥60 anni; oppure (2) punteggio di rischio Reynolds >30% o punteggio SCORE >7,5% a 10 anni; oppure (3) punteggio di calcio coronarico >400 unità Agatston in qualsiasi momento nel passato. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere acido bempedoico 180 mg una volta al giorno (n = 6992) o placebo (n = 6978), in aggiunta o meno ad altri trattamenti lipidici di background, che potevano includere dosi molto basse di statine. Nel complesso, oltre il 95% dei pazienti è stato seguito fino alla fine dello studio o fino al decesso, e meno dell'1% è stato perso al follow-up. La mediana della durata del follow-up è stata di 3,4 anni.

All'inizio dello studio, l'età media era di 65,5 anni, il 48% erano donne, il 91% erano di razza bianca. Altre caratteristiche basali selezionate includevano ipertensione (85%), diabete mellito (46%), prediabete (42%), fumo di tabacco (22%), FGR <60 ml/min/1,73 m² (21%) e indice di massa corporea medio di 29,9 kg/m². Il livello medio iniziale di colesterolo LDL era di 3,6 mmol/l (139 mg/dl). All'inizio dello studio, il 41% dei pazienti assumeva almeno una terapia modificante i lipidi, inclusa ezetimiba (12%) e dosi molto basse di statine (23%). L'acido bempedoico ha ridotto in modo significativo il rischio dell'endpoint primario composito di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE-4), costituito da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o rivascolarizzazione coronarica, del 13% rispetto al placebo (rapporto di rischio: 0,87; IC 95%: 0,79, 0,96; p = 0,0037); il rischio dell'endpoint secondario chiave MACE-3 (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è stato ridotto in modo significativo del 15% rispetto al placebo (rapporto di rischio: 0,85; IC 95%: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Il risultato dell'endpoint primario composito è stato generalmente coerente nei sottogruppi precedentemente definiti (inclusi età basale, razza, appartenenza etnica, sesso, categoria di LDL, uso di statine, uso di ezetimiba e diabete). La stima puntuale del coefficiente di rischio per MACE-4 è stata 0,94 (IC 95%: 0,74; 1,20) nel sottogruppo di pazienti che assumevano ezetimiba all'inizio dello studio. Per il sottogruppo limitato di pazienti che assumevano ezetimiba all'inizio dello studio e avevano un alto rischio cardiovascolare (n=335), la riduzione del colesterolo LDL è stata del -26,7% (IC 95%; -30,9%, -22,4%), ma non è stato possibile valutare la riduzione del rischio cardiovascolare.

L'impatto dell'acido bempedoico sui singoli componenti dell'endpoint primario ha incluso una riduzione del rischio di infarto miocardico non fatale del 27% e una riduzione del rischio di rivascolarizzazione coronarica del 19% rispetto al placebo. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella riduzione dell'ictus non fatale e del rischio di morte cardiovascolare rispetto al placebo. I risultati primari e secondari chiave di efficacia sono riportati nella Tabella 2. Le stime delle curve di Kaplan-Meier per la frequenza cumulativa degli endpoint primari e secondari MACE-3 sono riportate nelle Figure 1 e 2 di seguito. La frequenza cumulativa dell'endpoint primario MACE-4 è separata al sesto mese. Inoltre, la differenza tra acido bempedoico e placebo nella variazione percentuale media dei livelli di LDL dal basale al sesto mese è stata del -20% (IC 95%: -21%, -19%).

Tabella 2

Effetto dell'acido bempedoico sugli eventi cardiovascolari gravi

Endpoint finale	Acido bempedoico N=6992	Placebo N=6978	Acido bempedoico vs placebo
	n (%)	n (%)	Rischio relativo a (IC 95%) p-valore b
Endpoint primario composito
Esito cardiovascolare fatale, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica (MACE-4)	819 (11,7)	927 (13,3)	0,87 (0,79; 0,96) 0,0037
Componenti dell'endpoint primario
Infarto miocardico non fatale	236 (3,4)	317 (4,5)	0,73 (0,62; 0,87)
Rivascolarizzazione coronarica	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92)
Ictus non fatale	119 (1,7)	144 (2,1)	0,82 (0,64; 1,05)
Esito cardiovascolare fatale	269 (3,8)	257 (3,7)	04 (0,88; 1,24)
Endpoint secondari chiave
Esito cardiovascolare fatale, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale (MACE-3)	575 (8,2)	663 (9,5)	0,85 (0,76; 0,96) 0,0058
Infarto miocardico fatale e non fatale	261 (3,7)	334 (4,8)	0,77 (0,66; 0,91) 0,0016
Rivascolarizzazione coronarica	435 (6,2)	529 (7,6)	0,81 (0,72; 0,92) 0,0013
Ictus fatale e non fatale	135 (1,9)	158 (2,3)	0,85 (0,67; 1,07) NS

DI = intervallo di confidenza; MACE = evento cardiovascolare avverso maggiore; NS = non significativo.

a. Il coefficiente di rischio e il corrispondente DI al 95 % si basano sul modello di rischio proporzionale di Cox utilizzato come variabile esplicativa.

b. Il valore p è stato calcolato in base al test log-rank.

Nota: questa tabella riporta anche il tempo fino al primo verificarsi di ciascun componente di MACE; i pazienti possono essere inclusi in più di una categoria.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con questo medicinale in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento dell’ipercolesterolemia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull’uso in bambini).

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità delle compresse di acido bempedoico/ezetimibe è risultata simile a quella delle compresse singole assunte contemporaneamente. I valori della massima concentrazione plasmatica (Cmax) per l’acido bempedoico e il suo metabolita attivo (ESP15228) sono risultati simili tra le diverse formulazioni, mentre i valori di Cmax per ezetimibe e per il glucuronide di ezetimibe sono risultati rispettivamente circa il 13 % e il 22 % inferiori con la combinazione acido bempedoico/ezetimibe rispetto alle compresse singole assunte contemporaneamente. Considerando l’esposizione complessiva simile di ezetimibe e del glucuronide di ezetimibe (misurata come AUC), una riduzione del 22 % della Cmax è improbabile che sia clinicamente significativa. Non è stata osservata interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando ezetimibe è stato somministrato contemporaneamente all’acido bempedoico. L’AUC e la Cmax di ezetimibe totale (ezetimibe e la sua forma glucuronidica) e del glucuronide di ezetimibe aumentavano rispettivamente di circa 1,6 e 1,8 volte quando una dose singola di ezetimibe era assunta insieme all’acido bempedoico a stato stazionario. Questo aumento è probabilmente dovuto all’inibizione del trasportatore OATP1B1 da parte dell’acido bempedoico, che determina una riduzione del uptake epatico e conseguentemente una riduzione dell’eliminazione del glucuronide di ezetimibe. L’aumento dell’AUC e della Cmax per ezetimibe era inferiore al 20 %.

Acido bempedoico

I dati farmacocinetici indicano che l’acido bempedoico viene assorbito con una mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima di 3,5 ore dopo somministrazione come compresse da 180 mg. I parametri farmacocinetici dell’acido bempedoico sono espressi come media [deviazione standard (SD)], se non diversamente specificato. L’acido bempedoico può essere considerato un profarmaco che viene attivato intracellularmente tramite ACSVL1 a ETC-1002-CoA. I valori di stato stazionario di Cmax e AUC dopo somministrazione ripetuta in pazienti con ipercolesterolemia erano rispettivamente 24,8 (6,9) µg/ml e 348 (120) µg·h/ml. La farmacocinetica dell’acido bempedoico a stato stazionario era in generale lineare nell’intervallo da 120 mg a 220 mg. Non sono state osservate variazioni della farmacocinetica dell’acido bempedoico dipendenti dal tempo dopo somministrazione ripetuta alla dose raccomandata, e lo stato stazionario è stato raggiunto entro 7 giorni. Il coefficiente medio di accumulo dell’acido bempedoico era di circa 2,3 volte.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito ed estensivamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La Cmax media viene raggiunta entro 1-2 ore per il glucuronide di ezetimibe e tra 4 e 12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è praticamente insolubile in mezzi acquosi adatti all’iniezione. Ezetimibe subisce un significativo ciclo entericopatocico e possono essere osservati picchi multipli di ezetimibe.

Effetto del cibo

Dopo somministrazione di acido bempedoico/ezetimibe con una colazione ricca di grassi e calorie in soggetti sani, l’AUC per l’acido bempedoico e ezetimibe era comparabile a quella a digiuno. Rispetto allo stato a digiuno, lo stato post-prandiale ha determinato una riduzione della Cmax di acido bempedoico ed ezetimibe rispettivamente del 30 % e del 12 %. Rispetto allo stato a digiuno, lo stato post-prandiale ha determinato una riduzione dell’AUC e della Cmax del glucuronide di ezetimibe rispettivamente del 12 % e del 42 %. Questo effetto del cibo non è considerato clinicamente significativo.

Distribuzione

Acido bempedoico

Il volume di distribuzione apparente (V/F) dell’acido bempedoico era di 18 l. Il legame dell’acido bempedoico, del suo glucuronide e del suo metabolita attivo ESP15228 alle proteine plasmatiche era rispettivamente del 99,3 %, 98,8 % e 99,2 %. L’acido bempedoico non penetra negli eritrociti.

Ezetimibe

Ezetimibe e il glucuronide di ezetimibe si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente per il 99,7 % e tra l’88 % e il 92 %.

Biococina

Acido bempedoico

Gli studi in vitro sulle interazioni metaboliche indicano che l’acido bempedoico, il suo metabolita attivo e le sue forme glucuronidiche non sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 e non li inibiscono né li inducono.

Il principale percorso di eliminazione dell’acido bempedoico è il metabolismo a acilglucuronide. L’acido bempedoico viene anche convertito reversibilmente in un metabolita attivo (ESP15228) tramite attività di aldo-cheto reduttasi, osservata in vitro nel fegato umano. Il rapporto medio AUC metabolita/composto madre nel plasma per ESP15228 dopo somministrazione ripetuta era del 18 % ed è rimasto costante nel tempo. Sia l’acido bempedoico che ESP15228 vengono convertiti in vitro in coniugati glucuronidici inattivi tramite UDP-glucuronosiltransferasi-2B7 (UGT2B7). L’acido bempedoico, ESP15228 e le loro corrispondenti forme coniugate sono stati rilevati nel plasma, con l’acido bempedoico che rappresentava la maggior parte (46 %) dell’AUC 0-48 h e il suo glucuronide il secondo più abbondante (30 %). ESP15228 e il suo glucuronide costituivano rispettivamente il 10 % e l’11 % dell’AUC 0-48 h nel plasma. I valori di stato stazionario di Cmax e AUC del metabolita attivo equivalente (ESP15228) dell’acido bempedoico in pazienti con ipercolesterolemia erano rispettivamente 3,0 (1,4) µg/ml e 54,1 (26,4) µg·h/ml. ESP15228 probabilmente contribuisce in modo trascurabile all’attività clinica complessiva dell’acido bempedoico, sulla base dell’esposizione sistemica e delle proprietà farmacocinetiche.

Ezetimibe

Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e medicinali noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dall’N-acetiltransferasi. Ezetimibe è metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione glucuronidica (fase II), con successiva escrezione biliare. In tutti i modelli studiati è stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (fase I). Ezetimibe e il glucuronide di ezetimibe sono le principali specie derivate dal farmaco rilevate nel plasma, rappresentando rispettivamente circa dal 10 % al 20 % e dall’80 % al 90 % del farmaco totale nel plasma. Sia ezetimibe che il glucuronide di ezetimibe vengono eliminati lentamente dal plasma con segni di significativa ricircolazione entericoepatica.

Eliminazione

Acido bempedoico

La clearance stazionaria (CL/F) dell’acido bempedoico, determinata tramite analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipercolesterolemia, era di 12,1 ml/min dopo somministrazione orale quotidiana; la clearance renale dell’acido bempedoico invariato era inferiore al 2 % della clearance totale. L’emivita media (SD) dell’acido bempedoico nell’uomo era di 19 (10) ore a stato stazionario. Dopo una singola dose orale di 240 mg di acido bempedoico (1,3 volte superiore alla dose raccomandata approvata), il 62,1 % della dose totale (acido bempedoico e suoi metaboliti) è stato escreto nelle urine, principalmente come coniugato acilglucuronide dell’acido bempedoico, e il 25,4 % nelle feci. Meno del 5 % della dose somministrata è stato escreto come acido bempedoico invariato nelle feci e nelle urine combinate.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, l’ezetimibe totale (ezetimibe e glucuronide di ezetimibe) rappresentava circa il 93 % della radioattività totale nel plasma. Circa il 78 % e l’11 % della radioattività somministrata è stato recuperato rispettivamente nelle feci e nelle urine entro un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, i livelli di radioattività nel plasma non erano più rilevabili. L’emivita di ezetimibe e del glucuronide di ezetimibe è di circa 22 ore.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Acido bempedoico

La farmacocinetica dell’acido bempedoico è stata valutata tramite analisi farmacocinetica di popolazione basata su dati combinati di tutti gli studi clinici (n=2261) per valutare la funzione renale in base all’AUC dell’acido bempedoico a stato stazionario e in uno studio farmacocinetico con dose singola in pazienti con diversi gradi di funzione renale. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’esposizione media all’acido bempedoico era maggiore nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata rispettivamente di 1,4 volte (PI 90 %: 1,3, 1,4) e 1,9 volte (PI 90 %: 1,7, 2,0) (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Le informazioni sui pazienti con compromissione renale grave sono limitate; in uno studio con dose singola, l’AUC dell’acido bempedoico è aumentata di 2,4 volte in pazienti (n=5) con compromissione renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m²) rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Gli studi clinici con il medicinale non hanno incluso pazienti con insufficienza renale terminale in trattamento dialitico (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Ezetimibe

Dopo una singola dose di ezetimibe 10 mg in pazienti con grave compromissione renale (n=8; clearance media della creatinina ≤30 ml/min/1,73 m²), l’area media sotto la curva (AUC) per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Un ulteriore paziente in questo studio (dopo trapianto renale e in trattamento con più farmaci, inclusa la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore.

Compromissione epatica

Il medicinale non è raccomandato per pazienti con compromissione epatica moderata o grave a causa degli effetti sconosciuti di un’esposizione aumentata a ezetimibe.

Acido bempedoico

La farmacocinetica dell’acido bempedoico e del suo metabolita (ESP15228) è stata studiata in pazienti con funzione epatica normale o compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B) dopo una singola dose (n=8/gruppo). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, i valori medi di Cmax e AUC dell’acido bempedoico sono diminuiti rispettivamente dell’11 % e del 22 % nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 14 % e del 16 % nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non si prevede che ciò comporti una riduzione dell’efficacia. L’acido bempedoico non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica (classe Child-Pugh C).

Ezetimibe

Dopo una singola dose di ezetimibe 10 mg, l’area media sotto la curva (AUC) per ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte in pazienti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A) rispetto a volontari sani. In uno studio di 14 giorni con somministrazione ripetuta (10 mg al giorno) in pazienti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B), l’area media sotto la curva (AUC) per ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte sia al giorno 1 che al giorno 14 rispetto a volontari sani.

Altre popolazioni speciali

Acido bempedoico

Dei 3621 pazienti che hanno ricevuto acido bempedoico negli studi controllati con placebo, 2098 (58 %) avevano età >65 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani. La farmacocinetica dell’acido bempedoico non dipende dall’età, dal sesso o dalla razza. Il peso corporeo è risultato una covariata statisticamente significativa. Il quartile inferiore del peso corporeo (<73 kg) era associato a un’esposizione circa del 30 % maggiore. L’aumento dell’esposizione non è risultato clinicamente significativo e non è raccomandata alcuna modifica della dose in base al peso corporeo.

Ezetimibe

Pazienti anziani

In uno studio di somministrazione ripetuta di ezetimibe 10 mg una volta al giorno per 10 giorni, la concentrazione di ezetimibe totale nel plasma era circa due volte più alta in soggetti sani anziani (≥65 anni) rispetto a soggetti più giovani. La riduzione dei livelli di LDL-C e il profilo di sicurezza sono comparabili tra pazienti anziani e soggetti giovani che ricevono ezetimibe.

Sesso

Le concentrazioni di ezetimibe totale nel plasma sono leggermente più alte nelle donne (circa il 20 % in più) rispetto agli uomini. La riduzione dei livelli di LDL-C e il profilo di sicurezza sono comparabili tra uomini e donne che ricevono ezetimibe.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Ipertecolesterolemia e dislipidemia mista

Il medicinale è indicato negli adulti con ipercolesterolemia primaria (ipercolesterolemia familiare eterozigote e non familiare) o dislipidemia mista, come terapia aggiuntiva alla dieta:

• in associazione con una statina per i pazienti che non riescono a raggiungere i livelli desiderati di colesterolo LDL nonostante l’uso della dose massima tollerata di statina in aggiunta a ezetimibe;
• come monoterapia per i pazienti che non tollerano le statine o per i quali le statine sono controindicate e che non riescono a raggiungere i livelli desiderati di colesterolo LDL solo con ezetimibe;
• per i pazienti già in trattamento con la combinazione di acido bempedoico ed ezetimibe come medicinali separati, con o senza statina.

Malattie cardiovascolari

Il medicinale è indicato negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata o con alto rischio di malattie cardiovascolari aterosclerotiche per ridurre il rischio cardiovascolare mediante la riduzione del colesterolo LDL, come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio:

• per i pazienti che assumono la dose massima tollerata di statina e non ottengono un controllo adeguato anche con l’aggiunta di ezetimibe;
• per i pazienti con intolleranza alle statine o per i quali le statine sono controindicate e che non sono adeguatamente controllati con il trattamento con ezetimibe;
• per i pazienti già in trattamento con la combinazione di acido bempedoico ed ezetimibe come medicinali separati, come terapia aggiuntiva per raggiungere un adeguato livello di colesterolo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza o allattamento.

Associazione contemporanea con simvastatina >40 mg al giorno.

Il medicinale Lifelezza in associazione con una statina è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o con aumenti persistenti e inspiegati delle transaminasi sieriche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni farmacocinetiche del medicinale. Le interazioni farmacologiche osservate negli studi con acido bempedoico o ezetimibe definiscono le possibili interazioni con il medicinale.

Effetto di altri medicinali sui singoli componenti del medicinale

Fibrati

L’associazione di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato lievemente la concentrazione totale di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente). Il fenofibrato può aumentare l’escrezione biliare del colesterolo, favorendo la formazione di calcoli biliari. Negli studi preclinici su cani, ezetimibe ha aumentato il livello di colesterolo nella bile della colecisti. Non può essere escluso un rischio litogeno associato all’uso terapeutico del medicinale.

Se si sospetta una litiasi biliare in un paziente in trattamento con il medicinale e fenofibrato, si raccomandano esami della colecisti e si deve considerare un’alternativa terapeutica ipolipemizzante (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Ciclosporina

In uno studio su otto pazienti trapiantati di rene con clearance della creatinina >50 ml/min che assumevano una dose stabile di ciclosporina, una dose singola di ezetimibe 10 mg ha determinato un aumento medio di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell’area sotto la curva (AUC) per ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana che assumeva solo ezetimibe, secondo un altro studio (n=17). In un altro studio, un paziente trapiantato di rene con grave insufficienza renale e in trattamento con ciclosporina e diversi altri medicinali ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore rispetto a un gruppo di controllo contemporaneo che assumeva solo ezetimibe. In uno studio incrociato a due periodi su 12 volontari sani, l’assunzione giornaliera di ezetimibe 20 mg per 8 giorni con una dose singola di ciclosporina 100 mg al giorno 7 ha determinato un aumento medio dell’AUC di ciclosporina del 15% (intervallo da una riduzione del 10% a un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di ciclosporina 100 mg da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto dell’associazione di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina nei pazienti trapiantati di rene. Si raccomanda cautela all’inizio del trattamento con il medicinale in associazione con ciclosporina. I livelli di ciclosporina devono essere monitorati nei pazienti che assumono il medicinale e ciclosporina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Colestiramina

L’assunzione concomitante di colestiramina ha ridotto di circa il 55% l’area sotto la curva (AUC) media di ezetimibe totale (ezetimibe più ezetimibe glucuronide). La riduzione progressiva dei livelli di colesterolo LDL ottenuta aggiungendo il medicinale alla colestiramina potrebbe essere attenuata a causa di questa interazione (vedere sezione «Modalità e via di somministrazione»).

Interazioni tra medicinali mediate da trasportatori

Studi di interazione in vitro indicano che l’acido bempedoico, il suo metabolita attivo e la sua forma glucuronide non sono substrati dei comuni trasportatori di farmaci, ad eccezione della forma glucuronide dell’acido bempedoico, che è un substrato di OAT3.

Probenecid

La probenecid, un inibitore della coniugazione glucuronica, è stata studiata per valutare l’eventuale effetto di questi inibitori sulla farmacocinetica dell’acido bempedoico. La somministrazione di 180 mg di acido bempedoico con probenecid allo steady state ha determinato un aumento dell’AUC di acido bempedoico di 1,7 volte e un aumento dell’AUC del metabolita attivo di acido bempedoico (ESP15228) di 1,9 volte. Questo aumento non è clinicamente rilevante e non influenza le raccomandazioni posologiche.

Effetto dei singoli componenti del medicinale su altri farmaci

Statine

Le interazioni farmacocinetiche tra acido bempedoico 180 mg e simvastatina 40 mg, atorvastatina 80 mg, pravastatina 80 mg e rosuvastatina 40 mg sono state valutate in studi clinici. L’assunzione di una dose singola di simvastatina 40 mg insieme all’acido bempedoico allo steady state 180 mg ha determinato un raddoppio dell’esposizione a simvastatina. Con l’associazione di acido bempedoico 180 mg, è stato osservato un aumento dell’AUC da 1,4 a 1,5 volte per atorvastatina, pravastatina e rosuvastatina (assunte in dose singola) e/o i loro principali metaboliti. Aumenti più marcati sono stati osservati con l’associazione di queste statine a una dose supraterapeutica di acido bempedoico 240 mg (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra ezetimibe e atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Interazioni tra medicinali mediate da trasportatori

L’acido bempedoico e la sua forma glucuronide inibiscono debolmente OATP1B1 e OATP1B3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. L’associazione del medicinale con farmaci substrati di OATP1B1 o OATP1B3 (ad es. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir e statine come atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina e simvastatina [vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»]) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. L’acido bempedoico inibisce OAT2 in vitro, meccanismo che potrebbe spiegare l’aumento lieve dei livelli sierici di creatinina e acido urico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’inibizione di OAT2 da parte dell’acido bempedoico potrebbe inoltre potenzialmente aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci substrati di OAT2. L’acido bempedoico può anche inibire debolmente OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Anticoagulanti

L’assunzione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità della warfarina e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di aumento dell’INR in pazienti a cui ezetimibe è stato aggiunto a warfarina o fluindione. Se il medicinale viene aggiunto a warfarina, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, l’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni studiate

L’acido bempedoico non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali contenenti noretindrone/etinilestradiolo. Negli studi clinici di interazione, ezetimibe non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel. L’acido bempedoico non ha influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica della metformina. Negli studi clinici di interazione, ezetimibe non ha influenzato la farmacocinetica di dapsona, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam durante l’assunzione concomitante.

Caratteristiche di impiego

Potenziale rischio di miopatia con l'uso concomitante di statine

L'acido bempedoico aumenta la concentrazione delle statine nel plasma sanguigno (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le statine possono occasionalmente causare miopatia. In rari casi, la miopatia può manifestarsi come rabdomiolisi con insufficienza renale acuta, con o senza mioglobinuria, e può portare a esito fatale. Durante il periodo post-marketing con l'uso di ezetimibe sono stati riportati casi molto rari di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata rabdomiolisi assumeva statine contemporaneamente all'ezetimibe. I pazienti che ricevono il medicinale come terapia aggiuntiva alle statine devono essere monitorati per effetti indesiderati associati all'uso di alte dosi di statine. Tutti i pazienti che assumono il medicinale in aggiunta alle statine devono essere informati del potenziale rischio aumentato di miopatia e devono immediatamente segnalare qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza. Se tali sintomi si manifestano durante l'assunzione del medicinale e di una statina, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose massima della stessa statina o di passare a una statina alternativa, oppure di interrompere l'assunzione del medicinale e iniziare un trattamento alternativo ipolipemizzante con rigoroso monitoraggio dei livelli lipidici e degli effetti indesiderati. Se la miopatia è confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 × il limite superiore della norma (LSN), l'assunzione del medicinale e di qualsiasi statina assunta contemporaneamente deve essere immediatamente interrotta. Miosite con livelli di CPK >10 × LSN è stata raramente osservata con l'uso di acido bempedoico e terapia di base con simvastatina 40 mg. Dosi di simvastatina >40 mg non devono essere utilizzate contemporaneamente a questo medicinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

Aumento dell'acido urico nel siero

L'acido bempedoico può aumentare i livelli di acido urico nel siero ematico a causa dell'inibizione del trasportatore renale OAT2 e può causare o aggravare l'iperuricemia e scatenare gotta in pazienti con anamnesi di gotta o predisposti alla gotta (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso del medicinale deve essere interrotto se si manifesta iperuricemia accompagnata da sintomi di gotta.

Rottura dei tendini

L'uso del medicinale è associato a un aumentato rischio di rottura o lesione tendinea. Negli studi clinici, la rottura tendinea si è verificata nello 0,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico, rispetto allo 0% nei pazienti trattati con placebo, interessando la cuffia dei rotatori della spalla, il tendine del bicipite brachiale o il tendine d'Achille. La rottura tendinea si è verificata entro settimane o mesi dall'inizio del trattamento e può verificarsi più frequentemente in pazienti di età superiore ai 60 anni, in quelli che assumono corticosteroidi o fluorochinoloni, in pazienti con insufficienza renale e in pazienti con precedenti patologie tendinee. Si raccomanda di interrompere immediatamente l'assunzione di acido bempedoico se si verifica rottura tendinea e di considerare l'interruzione del trattamento se il paziente sviluppa dolore articolare, gonfiore o infiammazione. Ai pazienti si deve consigliare di sospendere l'attività alla prima comparsa di tendinite o rottura tendinea e di consultare il medico se compaiono sintomi di tendinite o rottura tendinea. Si dovrà considerare una terapia alternativa per i pazienti con patologie tendinee o con anamnesi di rottura tendinea.

Enzimi epatici aumentati

Negli studi clinici sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) >3 × LSN con l'uso di acido bempedoico. Questi aumenti erano asintomatici e non associati ad aumenti della bilirubina ≥2 × LSN o a colestasi, e tornavano ai livelli basali continuando il trattamento o dopo l'interruzione della terapia. Negli studi controllati di associazione in pazienti che assumevano ezetimibe con statina, si è osservato un aumento progressivo delle transaminasi (≥3 × LSN). All'inizio della terapia si devono effettuare esami epatici. L'uso del medicinale deve essere interrotto se l'aumento delle transaminasi >3 × LSN persiste (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Disfunzione renale

L'esperienza con l'acido bempedoico in pazienti con insufficienza renale grave (definita come FGR <30 ml/min/1,73 m²) è limitata, e pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico non sono stati studiati con acido bempedoico (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nell'uso del medicinale in questi pazienti potrebbe essere necessario un monitoraggio aggiuntivo per effetti indesiderati.

Disfunzione epatica

A causa degli effetti sconosciuti dell'aumentata esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh), l'uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato (vedi sezione «Farmacocinetica»). Fibrati

La sicurezza ed efficacia dell'ezetimibe in associazione con fibrati non sono state stabilite. Se in un paziente che assume il medicinale e fenofibrato si sospetta colelitiasi, sono indicati esami della colecisti e questa terapia deve essere interrotta (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ciclosporina

Si deve prestare cautela all'inizio dell'uso concomitante del medicinale con ciclosporina. I livelli di ciclosporina devono essere monitorati nei pazienti che assumono il medicinale e ciclosporina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Anticoagulanti

Se il medicinale viene aggiunto a warfarin, ad altri anticoagulanti cumarinici o a fluindione, si deve adeguatamente monitorare il rapporto normalizzato internazionale (INR) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure contraccettive nelle donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono ricevere adeguate raccomandazioni riguardo metodi contraccettivi efficaci e devono iniziare una contraccezione efficace.

Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvertite della possibile perdita di efficacia a causa di diarrea e/o vomito. Si consiglia alle pazienti di consultare immediatamente il medico e di interrompere il trattamento se pianificano una gravidanza o se diventano incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con alto rischio cardiovascolare

Le evidenze sull'uso del medicinale combinato a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibe in pazienti con alto rischio cardiovascolare sono disponibili solo per l'effetto ipolipemizzante, senza alcuna valutazione sulla riduzione del rischio cardiovascolare per ezetimibe in pazienti con prevenzione primaria (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). I dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi sugli animali con acido bempedoico hanno mostrato tossicità riproduttiva. Poiché l'acido bempedoico riduce la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altri derivati del colesterolo necessari per lo sviluppo normale del feto, il medicinale può arrecare danno al feto se assunto durante la gravidanza. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta prima del concepimento o non appena la gravidanza viene pianificata o diagnosticata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento

Non è noto se l'acido bempedoico o i suoi metaboliti o ezetimibe/metaboliti passino nel latte materno. A causa della potenziale possibilità di gravi effetti indesiderati, le donne che assumono il medicinale devono interrompere l'allattamento. Il medicinale è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»). Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto del medicinale sulla fertilità umana. Sulla base degli studi sugli animali, non si prevede un effetto del medicinale sulla funzione riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari si deve considerare che con l'uso di acido bempedoico ed ezetimibe sono stati riportati capogiri (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Ogni compressa rivestita con film deve essere assunta per via orale, indipendentemente dai pasti. La compressa deve essere deglutita intera.

Dosaggio

La dose raccomandata del medicinale è di 1 compressa rivestita con film da 180 mg/10 mg, da assumere una volta al giorno.

Associazione con sequestranti degli acidi biliari

La dose del medicinale deve essere assunta almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Terapia concomitante con simvastatina

Quando il medicinale viene assunto contemporaneamente alla simvastatina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno (oppure 40 mg al giorno per i pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto l'obiettivo terapeutico con dosi più basse, e quando si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi) (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica. I dati disponibili nei pazienti con grave compromissione renale (definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) sono limitati, mentre i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico non sono stati studiati. In questi pazienti potrebbe essere necessario un monitoraggio aggiuntivo per effetti indesiderati durante il trattamento con il medicinale (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (punteggio Child-Pugh A o B) non è necessaria alcuna correzione posologica. Non sono disponibili dati nei pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica si raccomanda un monitoraggio periodico degli esami epatici (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si deve praticare un trattamento sintomatico e misure di supporto se necessario.

Acido bempedoico

Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 240 mg/giorno (1,3 volte superiori alla dose raccomandata approvata) senza segni di tossicità. Negli studi sugli animali, in presenza di esposizione fino a 14 volte superiore a quella osservata nei pazienti trattati con acido bempedoico alla dose di 180 mg una volta al giorno, non sono stati osservati effetti indesiderati.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe alla dose di 50 mg/giorno per un periodo fino a 14 giorni a 15 soggetti sani o di 40 mg/giorno per un periodo fino a 56 giorni a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria non ha determinato un aumento della frequenza di effetti indesiderati. Negli animali, nessuna tossicità è stata osservata dopo somministrazione orale singola di ezetimibe a dosi di 5000 mg/kg nei ratti e nei topi e di 3000 mg/kg nei cani.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate con l'uso del medicinale sono state iperuricemia (4,7%) e stitichezza (4,7%).

Negli studi in fase 3, controllati con placebo, sulla iperlipidemia primaria con acido bempedoico, un numero maggiore di pazienti trattati con acido bempedoico ha interrotto il trattamento rispetto al gruppo placebo a causa di crampi muscolari (0,7% contro 0,3%), diarrea (0,5% contro <0,1%), rottura del tendine (0,5% contro 0%), dolore agli arti (0,4% contro 0%) e nausea (0,3% contro 0,2%), sebbene la differenza tra acido bempedoico e placebo non fosse significativa.

Le reazioni avverse gravi riportate con l'uso di ezetimiba sono state miosite, rabdomiolisi, epatite, ipersensibilità, anafilassi, angioedema, eritema multiforme, colelitiasi, colecistite, pancreatite e trombocitopenia.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate con l'uso del medicinale, basate sui tassi di incidenza ottenuti negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria e aggiustati per esposizione con i tassi di incidenza ottenuti dallo studio CLEAR Outcomes o con ezetimiba, al fine di fornire un profilo di reazioni avverse più completo del medicinale.

Tutte le reazioni avverse sono elencate per sistema di classificazione per organi e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati

Classe di sistema organico (SOC)	Reazioni avverse	Categorie di frequenza
Reazioni avverse durante l'uso del medicinale
Ematologico e sistema linfatico	Anemia, riduzione dell'emoglobina	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemia a	Comune
	Diminuzione dell'appetito	Comune
Sistema nervoso	Vertigini, cefalea	Comune
Disturbi vascolari	Ipertensione	Comune
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Comune
Apparato gastrointestinale:	Stitichezza, diarrea, dolore addominale, nausea, secchezza orale, meteorismo, gastrite	Comune
Fegato e vie biliari	Aumento dei parametri di funzionalità epatica b	Comune
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Dolore alla schiena, spasmi muscolari, mialgia, dolore agli arti, artralgia	Comune
	Rottura del tendine*	Frequenza sconosciuta
Renale e apparato urinario	Aumento della creatinina nel sangue	Comune
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Stanchezza, astenia	Comune
Ulteriori reazioni avverse associate all'acido bempedoico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Artrite gotta	Comune
	Diminuzione del peso corporeo d	Non comune
Fegato e vie biliari	Aumento dell'aspartato aminotransferasi	Comune
	Aumento dell'alanina aminotransferasi	Non comune
Renale e apparato urinario	Diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare	Comune
	Aumento dell'urea nel sangue	Non comune
Ulteriori reazioni avverse durante l'uso di ezetimiba
Ematologico e sistema linfatico	Trombocitopenia	Sconosciuta
Sistema immunitario	Ipersensibilità, inclusi rash, orticaria, anafilassi ed edema angioneurotico	Sconosciuta
Psichiatrico	Depressione	Sconosciuta
Sistema nervoso	Parestesia c	Sconosciuta
Disturbi vascolari	Pallore	Non comune
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Dispnea	Sconosciuta
Apparato gastrointestinale:	Dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo	Non comune
	Pancreatite	Sconosciuta
Fegato e vie biliari	Aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT)	Non comune
	Epatite, calcolosi biliare, colecistite	Sconosciuta
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito c	Non comune
	Eritema multiforme	Sconosciuta
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Aumento della creatinfosfocreatina (CPK) nel sangue	Comune
	Dolore al collo, debolezza muscolare c	Non comune
	Miopatia / rabdomiolisi	Sconosciuta
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Dolore al petto, dolore, edema periferico c	Non comune

a. L'iperuricemia comprende iperuricemia e aumento del livello di acido urico nel sangue.

b. L'aumento dei parametri di funzionalità epatica comprende l'aumento dei parametri di funzionalità epatica e la deviazione dalla norma.

c. Reazioni avverse osservate con l'uso concomitante di ezetimiba e statine.

d. (Studio CLEAR Outcomes) La riduzione del peso corporeo è stata osservata solo nei pazienti con indice di massa corporea (IMC) iniziale ≥30 kg/m², con una riduzione media del peso corporeo pari a -2,28 kg al 36° mese. La riduzione media del peso corporeo è stata ≤0,5 kg nei pazienti con IMC iniziale compreso tra 25 e <30 kg/m². L'acido bempedoico non è stato associato a una variazione media del peso corporeo nei pazienti con IMC iniziale <25 kg/m².

Descrizione delle singole reazioni avverse

Aumento del livello di acido urico nel siero

Il medicinale aumenta il livello di acido urico nel siero, probabilmente a causa dell'inibizione renale del trasportatore tubulare OAT2 da parte dell'acido bempedoico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Un aumento medio del livello di acido urico pari a 35,7 micromoli/l (0,6 mg/dl) rispetto al valore basale è stato osservato dopo 12 settimane di trattamento con il medicinale. L'aumento del livello di acido urico nel siero si verifica generalmente entro le prime 4 settimane di trattamento e ritorna ai livelli basali dopo l'interruzione della terapia. Non sono stati riportati casi di gotta durante il trattamento con il medicinale. Negli studi di fase 3 sulla iperlipidemia primaria con acido bempedoico, la gotta è stata riportata nel 1,4% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nell'0,4% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CLEAR Outcomes, nei pazienti trattati con acido bempedoico è stato osservato un aumento medio del livello di acido urico pari a 47,6 micromoli/l (0,8 mg/dl) rispetto al valore basale al terzo mese, e la gotta è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (3,1%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,1%). In entrambi i gruppi di trattamento, i pazienti che hanno riportato episodi di gotta avevano più spesso anamnesi di gotta e/o livelli iniziali di acido urico superiori al limite superiore della norma (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Effetto sul creatinina sierica e azotemia (BUN)

Il medicinale aumenta i livelli di creatinina nel siero e di azotemia (BUN). Dopo 12 settimane di trattamento con il medicinale, è stato osservato un aumento medio della creatinina sierica pari a 1,8 micromoli/l (0,02 mg/dl) e un aumento medio dell'azotemia pari a 1 mmol/l (2,7 mg/dl) rispetto ai livelli basali. L'aumento della creatinina sierica e dell'azotemia si verifica generalmente entro le prime 4 settimane di trattamento, rimane stabile e ritorna ai livelli basali dopo l'interruzione della terapia. Un aumento medio simile della creatinina sierica (5,8 micromoli/l (0,066 mg/dl)) e dell'azotemia (0,82 mmol/l (2,3 mg/dl)) è stato osservato con l'acido bempedoico nello studio CLEAR Outcomes. L'aumento osservato della creatinina sierica potrebbe essere correlato all'inibizione da parte dell'acido bempedoico della secrezione tubulare renale dipendente dal trasportatore OAT2 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), che rappresenta un'interazione tra il farmaco e un substrato endogeno, e non sembra indicare un peggioramento della funzionalità renale. Questo effetto deve essere tenuto in considerazione nell'interpretazione delle variazioni del clearance stimato della creatinina nei pazienti in trattamento con il medicinale, specialmente in pazienti con patologie renali o in terapia con farmaci che richiedono il monitoraggio del clearance stimato della creatinina.

Aumento degli enzimi epatici

Un aumento delle transaminasi epatiche (AST e/o ALT) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) è stato registrato nel 2,4% dei pazienti trattati con il medicinale, rispetto a nessun paziente trattato con placebo. Nei quattro studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria con acido bempedoico, la frequenza di aumento (≥3 × ULN) delle transaminasi epatiche (AST e/o ALT) è stata dello 0,7% nei pazienti trattati con acido bempedoico e dello 0,3% nei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici controllati di combinazione di ezetimiba avviati contemporaneamente alle statine, la frequenza di aumento consecutivo (≥3 × ULN) delle transaminasi epatiche è stata dell'1,3% nei pazienti trattati con ezetimiba più statine e dello 0,4% nei pazienti trattati con statine soltanto. Nello studio CLEAR Outcomes, la frequenza di aumento delle transaminasi epatiche >3 × ULN è stata più elevata nei pazienti trattati con acido bempedoico (1,6%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (1%). L'aumento delle transaminasi con l'uso di acido bempedoico o ezetimiba non è stato associato ad altri segni di alterazione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Emoglobina ridotta

Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria con acido bempedoico, una riduzione dell'emoglobina rispetto al valore basale pari a ≥20 g/l e al di sotto del limite inferiore della norma (LNN) è stata osservata nel 4,6% dei pazienti nel gruppo acido bempedoico, rispetto all'1,9% dei pazienti trattati con placebo. Una riduzione dell'emoglobina superiore a 50 g/l e al di sotto del LNN si è verificata con frequenza simile nei gruppi acido bempedoico e placebo (0,2% vs 0,2%). La riduzione dell'emoglobina si verifica generalmente entro le prime 4 settimane di trattamento e ritorna ai livelli basali dopo l'interruzione della terapia. Tra i pazienti con valori iniziali di emoglobina normali, nel 1,4% del gruppo acido bempedoico e nello 0,4% del gruppo placebo sono stati osservati valori di emoglobina al di sotto del LNN durante il trattamento. Negli studi di fase 3 sull'iperlipidemia primaria, l'anemia è stata riportata nel 2,5% dei pazienti trattati con acido bempedoico e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CLEAR Outcomes è stata osservata una riduzione simile dell'emoglobina, e l'anemia è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con acido bempedoico (4,7%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (3,9%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Sintetica España, S.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Calle C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna.