Лейкеран

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕЙКЕРАН™ (LEUKERAN™)

Состав:

действующее вещество: хлорамбуцил;

1 таблетка содержит 2 мг хлорамбуцила;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая;

оболочка: Opadry® Brown 05B26836: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «L» с одной стороны и «GX EG3» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код АТХ L01A A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта, действующим как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо нарушения репликации ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клетки за счёт накопления цитозольного р53 и последующей активации промотора апоптоза (Вах).

Цитотоксический эффект хлорамбуцила обусловлен самим соединением и его основным метаболитом — фенилуксусным ипритом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Механизм резистентности. Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта. Сообщалось, что резистентность к азотистому иприту является следствием изменений в транспорте данных соединений и их метаболитов различными мультирезистентными белками, в кинетике образования поперечных сшивок ДНК данными агентами, а также в процессах апоптоза и репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом мультирезистентного белка 1 (MRP1 или ABCC1), однако его конъюгаты с глутатионом являются субстратами MRP1 (ABCC1) и MRP2 (ABCC2).

Фармакокинетика.

Всасывание

Хлорамбуцил хорошо всасывается путём пассивной диффузии в желудочно-кишечном тракте и регистрируется в крови уже через 15–30 минут после приёма. Биодоступность хлорамбуцила при пероральном приёме составляет приблизительно 70–100 % при однократном применении дозы 10–200 мг. В исследовании 12 пациентов, получавших хлорамбуцил перорально в дозе около 0,2 мг/кг, скорректированная по средней дозе максимальная концентрация в плазме крови (492±160 нг/мл) регистрировалась через 0,25–2 часа после приёма.

Отмечалось, что межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики хлорамбуцила в плазме крови была относительно небольшой после перорального применения в дозе 15–70 мг, что соответствует его быстрому и предсказуемому всасыванию (диапазон значений AUC изменяется в 2 раза в пределах внутрииндивидуальной вариабельности и в 2–4 раза — в пределах межиндивидуальной вариабельности).

Всасывание хлорамбуцила замедляется при приёме после еды. В исследовании с участием 10 пациентов приём пищи приводил к увеличению среднего времени достижения Cmax более чем на 100 %, снижению максимальной концентрации в плазме крови более чем на 50 % и уменьшению среднего значения AUC(0-∞) приблизительно на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Объём распределения хлорамбуцила составляет приблизительно 0,14–0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм

Хлорамбуцил интенсивно метаболизируется в печени путём монодихлорэтилирования и β-окисления с образованием основного метаболита — фенилуксусного иприта (ФУИ), обладающего алкилирующей активностью, согласно данным, полученным в исследованиях на животных. Хлорамбуцил и ФУИ in vivo разлагаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил вступает в реакцию с глутатионом, образуя моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.

После перорального приёма дозы около 0,2 мг/кг хлорамбуцила у некоторых пациентов уже через 15 минут в плазме крови регистрировался ФУИ, а скорректированная по средней дозе максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) 306±73 нг/мл отмечалась через 1–3 часа.

Выведение

Период полувыведения в конечной фазе составляет от 1,3 до 1,5 часа для хлорамбуцила и приблизительно 1,8 часа — для ФУИ. Степень выведения хлорамбуцила и ФУИ в неизменённой форме с мочой очень низка; менее 1 % принятой дозы каждого из этих веществ экскретируется с мочой в течение 24 часов, остальная часть дозы выводится обычно в виде моно- и дигидроксипроизводных.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинских лимфом, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрёма.

Противопоказания.

Применение лекарственного средства при лечении пациентов с доброкачественными новообразованиями.

Повышенная чувствительность к хлорамбуцилу или любой из вспомогательных веществ.

Возможны перекрестные реакции повышенной чувствительности между хлорамбуцилом и другими алкилирующими веществами. Не применять у пациентов, у которых ранее наблюдалась резистентность к препарату при его применении.

Особые меры безопасности.

С препаратом Лейкеран™, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, следует обращаться с соблюдением руководящих принципов обращения с цитостатиками в соответствии с действующими местными рекомендациями и/или нормативно-правовыми актами.

Беременным сотрудникам не следует работать с цитостатиками.

Риск при работе с препаратом Лейкеран™, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, отсутствует при условии целостности оболочки таблетки. Таблетки Лейкеран™, покрытые пленочной оболочкой, не следует делить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами пациентов со сниженным иммунитетом (см. раздел «Особенности применения»).

Аналоги пуриновых нуклеозидов (такие как флударабин, пентостатин и кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила ex vivo.

При клиническом применении установлено, что совместное применение аналогов пуриновых нуклеозидов с алкилирующими лекарственными средствами обеспечивало более высокий клинический ответ, но также и более высокую частоту гематотоксических эффектов. Эксперименты на животных показали, что пациентам, принимающим фенилбутазон, следует уменьшать стандартные дозы Лейкеран™ с учетом возможности увеличения его токсичности.

Особенности применения.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов со сниженным иммунитетом, её проводить не рекомендуется.

Хлорамбуцил не следует применять в течение длительного времени пациентам, у которых потенциально возможна аутологичная трансплантация стволовых клеток.

Мониторинг

Поскольку Лейкеран™ может вызывать необратимое подавление костного мозга, в течение всего периода лечения необходимо тщательное наблюдение за картиной крови. Применение общей дозы около 6,5 мг/кг массы тела связано с риском необратимого повреждения костного мозга.

В терапевтических дозах Лейкеран™ вызывает подавление лимфоцитоза и более умеренное, хотя и прогрессирующее, влияние на нейтрофилы, тромбоциты и уровень гемоглобина. Прекращение приёма Лейкерана™ не является необходимым при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что это снижение может продолжаться в течение 10 дней и более после приёма последней дозы.

Лейкеран™ не назначают пациентам, которые менее чем 4 недели назад проходили курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты.

Лейкеран™ следует применять с особой осторожностью у пациентов со сниженной функцией костного мозга или лимфоцитарной инфильтрацией последнего. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или при гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Редко сообщалось о кожных высыпаниях с возможным прогрессированием до мультиформной эритемы, токсического эпидермального некролиза или синдрома Стивенса – Джонсона. Применение Лейкерана™ следует немедленно прекратить у пациентов, у которых развились нежелательные реакции со стороны кожи.

Педиатрические пациенты с нефротическим синдромом: те, кому назначена пульс-терапия высокими дозами, и те, у кого в анамнезе имеются эпилептические приступы, — требуют особо тщательного наблюдения при применении Лейкерана™, поскольку у них повышен риск возникновения эпилептических приступов.

Пациентов следует информировать о том, что основная токсичность хлорамбуцила может проявляться гиперчувствительностью, медикаментозной лихорадкой, миелосупрессией, гепатотоксичностью, бесплодием, эпилептическими приступами, желудочно-кишечной токсичностью и вторичными злокачественными опухолями. Пациентам не следует применять препарат без медицинского наблюдения. Также пациентам следует обратиться к врачу при появлении кожных высыпаний, кровотечений, лихорадки, желтухи, длительного кашля, эпилептических приступов, тошноты, рвоты, аменореи или необычных образований.

Почечная недостаточность

Пациенты с признаками нарушения функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку у них может возникнуть дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.

Печеночная недостаточность

Метаболизм Лейкерана™ до сих пор недостаточно изучен, поэтому пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени назначают уменьшенные дозы препарата.

Мутагенность и канцерогенность

Установлено, что хлорамбуцил вызывает хроматидные и хромосомные повреждения у человека и проявляет канцерогенные свойства в экспериментах на животных. При выборе схемы длительного лечения пациента следует учитывать возможность развития подобного эффекта.

Имеются сообщения о случаях развития острых вторичных гематологических злокачественных новообразований (особенно лейкоза и миелодиспластического синдрома), главным образом после длительного лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

При сравнении данных о течении заболевания у женщин, больных раком яичников, которые получали алкилирующие препараты, и у больных, которые их не получали, доказано, что применение алкилирующих препаратов, в т.ч. хлорамбуцила, значительно увеличивает количество случаев развития острых лейкозов. Имеются сообщения о развитии острых миелолейкозов у небольшого числа пациентов, которые получали Лейкеран™ в виде длительной адъювантной терапии при лечении рака молочной железы.

При назначении Лейкерана™ риск возникновения лейкоза следует оценивать в сопоставлении с потенциальным положительным эффектом препарата.

Фертильность

Лейкеран™ может вызывать подавление функции яичников, имеются сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. Зафиксирован высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах. В результате лечения Лейкераном™ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для её возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у пациентов с лимфомами после лечения Лейкераном™ в общих дозах 410–2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, Лейкеран™ является потенциально тератогенным препаратом.

Лабораторные тесты

Следует тщательно наблюдать за пациентами, чтобы избежать опасных для жизни повреждений костного мозга во время лечения. Еженедельно необходимо проводить клинический анализ крови для определения уровней гемоглобина, лейкоцитов (общего и дифференцированного) и количественного определения тромбоцитов. Кроме того, в течение первых 3–6 недель терапии рекомендуется определять уровень лейкоцитов через 3 или 4 дня после каждого еженедельного полного клинического анализа крови. Предполагается, что для таких пациентов целесообразно записывать результаты анализа крови вместе с показателями массы тела, температуры, размера селезёнки и т.д. Считается опасным оставлять пациента более чем на 2 недели без гематологического и клинического обследования в процессе лечения.

Непереносимость сахаров

Препарат содержит лактозу (каждая таблетка 2 мг содержит 68 мг лактозы), поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Если это возможно, Лейкеран™ не следует назначать во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом индивидуальном случае следует сопоставлять ожидаемую пользу для матери с потенциальным риском для плода. Как и при лечении другими цитостатиками, во время лечения любого из партнёров Лейкераном™ рекомендуются адекватные контрацептивные средства. Партнёрам следует сообщить о влиянии лекарственных средств на половые клетки.

Кормление грудью

Женщины, которые лечатся Лейкераном™, не должны кормить грудью.

Фертильность

Лейкеран™ может вызывать подавление функции яичников, имеются сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. В результате лечения Лейкераном™ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для её возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у пациентов с лимфомами после лечения Лейкераном™ в общих дозах 410–2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, Лейкеран™ является потенциально тератогенным препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Отсутствует информация о влиянии хлорамбуцила на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лейкеран™ является активным цитотоксическим препаратом, поэтому его следует применять только по назначению специалиста-онколога, имеющего опыт лечения подобными препаратами, и при наличии условий для проведения постоянного мониторинга клинических, биохимических и гематологических показателей во время и после применения.

Дозировка

Болезнь Ходжкина

При применении паллиативной монотерапии препаратом Лейкеран™ при заболеваниях на поздней стадии взрослым и детям стандартная доза составляет 0,2 мг/кг/сутки в течение 4–8 недель. Обычно Лейкеран™ входит в состав комбинированной терапии, при которой применяются различные режимы лечения.

Также Лейкеран™ можно применять вместо азотистого иприта, он обладает меньшей токсичностью, но аналогичными терапевтическими результатами.

Неходжкинская лимфома

При применении монотерапии препаратом Лейкеран™ взрослым и детям стандартная начальная доза составляет 0,1–0,2 мг/кг/сутки в течение 4–8 недель, далее поддерживающая терапия проводится с назначением уменьшенной суточной дозы или интермиттирующими курсами лечения.

Лейкеран™ показан для лечения пациентов с поздними стадиями диффузной лимфоцитарной лимфомы, а также пациентов с рецидивами после лучевой терапии.

При лечении пациентов с поздней стадией неходжкинской лимфоцитарной лимфомы существенной разницы в полученном общем результате после проведения комбинированной химиотерапии или применения монотерапии Лейкераном™ не выявлено.

Хронический лимфолейкоз

Лечение Лейкераном™ у взрослых обычно начинают только после появления у пациента клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга (но не при недостаточности костного мозга) по данным анализа периферической крови. Изначально Лейкеран™ назначают взрослым в дозе 0,15 мг/кг/сутки до тех пор, пока общий лейкоцитоз не снизится до 10 000 в 1 мкл. Лечение можно возобновить через 4 недели после окончания первого курса и продолжать в дозе 0,1 мг/кг/сутки.

У некоторых пациентов обычно через 2 года лечения количество лейкоцитов в крови возвращается к норме, перестают определяться пальпаторно селезёнка и лимфатические узлы, количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается до менее чем 20 % от исходного уровня лимфоцитов (определённого до начала химиотерапии) у отдельного пациента.

Пациенты с признаками недостаточности костного мозга должны сначала лечиться преднизолоном, и перед началом лечения Лейкераном™ необходимо получить доказательства регенерации костного мозга.

Проводилось сравнение лечения прерывистыми курсами с назначением высоких доз и ежедневного приёма Лейкерана™, существенной разницы в результатах лечения и частоте побочных эффектов выявлено не было.

Макроглобулинемия Вальденстрёма

При этом заболевании Лейкеран™ является одним из препаратов выбора. Взрослым рекомендуется начинать с дозы 6–12 мг/сутки до появления лейкопении, затем продолжать лечение в течение длительного времени в дозе 2–8 мг/сутки.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Для хлорамбуцила характерно выведение с мочой в очень незначительной степени, поэтому почечная экскреция не считается важным путём элиминации данного лекарственного средства. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Однако специальные исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику хлорамбуцила не проводились.

Нарушение функции печени

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени на предмет выявления признаков и симптомов токсичности. Поскольку хлорамбуцил метаболизируется, в первую очередь, в печени, следует рассматривать возможность уменьшения дозы для пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Однако данных по применению лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени недостаточно для предоставления конкретных рекомендаций по дозировке.

Педиатрические пациенты

Лейкеран™ применяют для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у педиатрических пациентов. Режимы дозирования аналогичны таковым при применении у взрослых.

Применение у пожилых пациентов

Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились, однако рекомендуется проводить мониторинг функции почек и печени и проявлять особую осторожность при применении препарата в случае выявления нарушений.

Хотя клинический опыт не выявил возрастных различий в ответе на применение препарата, дозировку лекарственного средства для пожилых пациентов следует тщательно титровать, обычно начиная терапию с наименьших значений диапазона дозировки.

Способ применения

Лейкеран™ предназначен для перорального применения. Известно, что высокие значения pH желудочного сока значительно снижают биодоступность Лейкерана™, поэтому рекомендуется принимать лекарственное средство натощак (за 1 час до или через 3 часа после приёма пищи).

Дети.

Лейкеран™ применяют для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у педиатрических пациентов. Режимы дозирования аналогичны таковым при применении у взрослых.

Передозировка.

Симптомы

В результате случайной передозировки хлорамбуцила наблюдается, в основном, обратимая панцитопения. Также наблюдаются различные степени нейротоксичности — от повышенной возбудимости и атаксии до множественных тонико-клонических эпилептических припадков.

Лечение

Поскольку антидота нет, необходимо тщательно наблюдать за картиной крови и проводить общую поддерживающую терапию с соответствующими трансфузиями крови при необходимости.

Побочные реакции.

Для данного лекарственного средства отсутствует современная клиническая документация для определения частоты побочных реакций.

Частота возникновения побочного действия зависит от дозы препарата и сочетания приема Лейкерана™ с другими препаратами и классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

1Несмотря на высокую частоту возникновения, супрессия костного мозга обычно является обратимой, если прием Лейкерана™ своевременно прекращается.

2Пациенты с анамнезом эпилептических припадков могут быть особенно чувствительны к препарату.

3У пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые длительное время лечатся препаратом, иногда может развиваться тяжелый интерстициальный легочный фиброз. Однако он может быть обратимым после прекращения приема Лейкерана™.

4Сообщалось о кожных высыпаниях, которые могут иметь серьезные осложнения, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

5Зарегистрирован высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах.

Постмаркетинговые наблюдения

В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось об аменорее, спутанности сознания, тревожном возбуждении (агитации), атаксии, вялых парезах (в результате периферической нейропатии), галлюцинациях, мультиформной эритеме, бесплодии.

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеют большое значение. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг соотношения пользы и риска при применении данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить во флаконе из темного стекла в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 25 таблеток во флаконе из темного стекла с крышкой, обеспечивающей защиту от открывания детьми. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.