Leukeran™

ULĘKOWANIE do stosowania lekarskiego produktu LEUKERAN™ (LEUKERAN™)

Skład:

substancja czynna: chlorambucyl;

1 tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, kwas stearynowy;

otoczka: Opadry® Brown 05B26836: hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z oznaczeniem „L” po jednej stronie i „GX EG3” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące.

Kod ATC L01A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Chlormadibucylo jest aromatycznym pochodnym azotanu musztardowego, działającym jako bifunkcyjny środek alkilujący. Oprócz zaburzania replikacji DNA, chlormadibucylo powoduje apoptozę komórkową poprzez akumulację cytozolowego białka p53 oraz dalszą aktywację promotora apoptozy (Bax).

Efekt cytotoksyczny chlormadibucylo wynika zarówno z samej substancji, jak i jej głównego metabolitu – fenylowoctanu musztardowego (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Mechanizm oporności. Chlormadibucylo jest aromatycznym pochodnym azotanu musztardowego. Oporność na azotan musztardowy wiązana jest ze zmianami w transporcie tych związków oraz ich metabolitów przez białka wielolekooporne, kinetyką tworzenia wiązań poprzecznych DNA przez te czynniki, procesami apoptozy oraz naprawy DNA. Chlormadibucylo nie jest substratem białka wielolekoopornego 1 (MRP1 lub ABCC1), natomiast jego koniugaty z glutationem są substratami MRP1 (ABCC1) oraz MRP2 (ABCC2).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Chlormadibucylo jest dobrze wchłaniane przez pasywną dyfuzję w przewodzie pokarmowym i stwierdza się we krwi już po 15–30 minutach od przyjęcia. Biodostępność chlormadibucylo po doustnym podaniu wynosi około 70–100% po jednorazowej dawce 10–200 mg. W badaniu u 12 pacjentów przyjmujących chlormadibucylo doustnie w dawce około 0,2 mg/kg, skorygowana do średniej dawki maksymalna stężenie w osoczu (492±160 ng/ml) odnotowano po 0,25–2 godzinach od przyjęcia.

Zauważono, że międzyludzka zmienność farmakokinetyki chlormadibucylo w osoczu była stosunkowo niewielka po doustnym podaniu w dawce 15–70 mg, co odpowiada szybkiej i przewidywalnej absorpcji (zakres wartości AUC zmienia się 2-krotnie w granicach zmienności wewnątrzosobniczej oraz 2–4-krotnie w granicach zmienności międzyludzkiej).

Wchłanianie chlormadibucylo opóźnia się po podaniu po posiłku. W badaniu z udziałem 10 pacjentów spożycie pokarmu prowadziło do wydłużenia średniego czasu do osiągnięcia Cmax o ponad 100%, zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu o ponad 50% oraz obniżenia średniej wartości AUC(0-∞) o około 27% (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Objętość rozkładu chlormadibucylo wynosi około 0,14–0,24 l/kg. Chlormadibucylo kowalencyjnie wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą (98%), a także kowalencyjnie wiąże się z erytrocytami.

Metabolizm

Chlormadibucylo jest intensywnie metabolizowane w wątrobie drogą monodichloroetylowania oraz β-utlenienia, tworząc główny metabolit – fenylowoctan musztardowy (FOM), który wykazuje aktywność alkilującą, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach. Chlormadibucylo oraz FOM in vivo ulegają rozkładowi z powstawaniem pochodnych monohydroksylowych i dihydroksylowych. Ponadto chlormadibucylo reaguje z glutationem, tworząc koniugaty monoi diglutatynowe chlormadibucylo.

Po doustnym przyjęciu dawki około 0,2 mg/kg chlormadibucylo u niektórych pacjentów fenylowoctan musztardowy stwierdzano w osoczu już po 15 minutach, a skorygowane do średniej dawki maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 306±73 ng/ml odnotowano po 1–3 godzinach.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 1,3 do 1,5 godziny dla chlormadibucylo oraz około 1,8 godziny dla FOM. Stopień wydalania chlormadibucylo oraz FOM w postaci niezmienionej z moczem jest bardzo niski; mniej niż 1% przyjętej dawki każdej z tych substancji wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, reszta dawki wydzielana jest zazwyczaj w postaci pochodnych monohydroksylowych i dihydroksylowych.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Chłoniak Hodgkina, niektóre postacie chłoniaków nieziarniczych, przewlekła białaczka limfocytowa, makroglobulinemia Waldenströma.

Przeciwwskazania.

Stosowanie leku u pacjentów z nowotworami łagodnymi.

Nadwrażliwość na chlorambucylinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Możliwe reakcje krzyżowe nadwrażliwości między chlorambucyliną a innymi substancjami alkilującymi. Nie stosować u pacjentów, u których stwierdzono oporność na lek podczas poprzedniego leczenia.

Szczególne środki ostrożności.

Z lekiem Leukeran™, tabletami powlekane powłoką filmową, należy obchodzić się zgodnie z zasadami postępowania z lekami cytotoksycznymi, zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi i/lub aktami prawnymi.

Pracownicy w ciąży nie powinni mieć kontaktu z lekami cytotoksycznymi.

Ryzyko związane z pracą z lekiem Leukeran™, tabletami powlekanymi powłoką filmową, jest nieistotne pod warunkiem nienaruszonej powłoki tabletek. Nie należy dzielić tabletek Leukeran™, powlekanych powłoką filmową.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Analogi nukleozydów purynowych (takie jak fludarabina, pentostatyna i kladyrybina) zwiększały cytotoksyczność chlorambucyliny ex vivo.

W trakcie klinicznego stosowania stwierdzono, że jednoczesne stosowanie analogów nukleozydów purynowych z lekami alkilującymi dawało większą odpowiedź kliniczną, ale również większą częstość efektów hematotoksycznych. Badania na zwierzętach wykazały, że u pacjentów przyjmujących fenylobutazon należy zmniejszyć standardowe dawki Leukeranu™ ze względu na możliwość zwiększenia jego toksyczności.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ze względu na to, że szczepienie za pomocą szczepionek żywych może potencjalnie prowadzić do powikłań infekcyjnych u pacjentów z obniżoną odpornością, nie zaleca się jego stosowania.

Nie należy stosować chlorambucylu przez dłuższy czas u pacjentów, u których potencjalnie możliwa jest autologiczna transplantacja komórek macierzystych.

Monitorowanie

Ponieważ Leukeran™ może powodować nieodwracalne zahamowanie szpiku kostnego, konieczne jest staranne obserwowanie obrazu krwi przez cały okres leczenia. Stosowanie dawki całkowitej rzędu 6,5 mg/kg masy ciała wiąże się z ryzykiem nieodwracalnego uszkodzenia szpiku kostnego.

W dawkach terapeutycznych Leukeran™ powoduje zahamowanie limfocytozy oraz bardziej umiarkowany, choć postępujący wpływ na neutrofile, płytki krwi oraz poziom hemoglobiny. Przerywanie przyjmowania Leukeranu™ nie jest konieczne przy pierwszych objawach spadku liczby neutrofili, należy jednak pamiętać, że spadek ten może trwać dłużej niż 10 dni po podaniu ostatniej dawki.

Leukeran™ nie powinien być stosowany u chorych, którzy w ciągu ostatnich 4 tygodni otrzymywali radioterapię lub inne leki cytotoksyczne.

Leukeran™ należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z obniżoną funkcją szpiku kostnego lub limfocytarną infiltracją szpiku. W przypadku obecności limfocytarnej infiltracji szpiku kostnego lub hipoplazji szpiku kostnego dawka dzienna nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg masy ciała.

Rzadko opisywano występowanie wysypek skórnych, które mogą postępować do wielopostaciowej erytemy, toksycznego nekrolizy epidermy lub zespołu Stevensa-Johnsona. Należy natychmiast przerwać stosowanie Leukeranu™ u pacjentów, u których pojawiły się niepożądane reakcje skórne.

Dzieci z zespołem nerczycowym: pacjenci, u których stosowana jest terapia pulsacyjna w wysokich dawkach, oraz pacjenci z wywiadem napadów padaczki wymagają szczególnie starannego monitorowania podczas stosowania Leukeranu™, ponieważ u nich istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia napadów padaczki.

Pacjentów należy poinformować, że główną toksyczność chlorambucylu może wywoływać nadwrażliwość, gorączka lekowa, mielosupresja, hepatotoksyczność, bezpłodność, napady padaczki, toksyczność przewodu pokarmowego oraz nowotwory drugorzędne. Pacjenci nie powinni stosować leku bez nadzoru lekarskiego. Ponadto pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia wysypek skórnych, krwawień, gorączki, żółtaczki, długotrwałego kaszlu, napadów padaczki, nudności, wymiotów, amenorii lub nietypowych zmian.

Niewydolność nerek

Pacjenci z objawami zaburzeń funkcji nerek powinni być poddawani starannemu nadzorowi, ponieważ może u nich wystąpić dodatkowa mielosupresja związana z azotemią.

Niewydolność wątroby

Metabolizm Leukeranu™ wciąż nie jest wystarczająco poznany, dlatego u pacjentów z poważnym zaburzeniem funkcji wątroby należy stosować zmniejszone dawki leku.

Mutagenność i rakotwórczość

Ustalono, że chlorambucyl powoduje uszkodzenia chromatyd i chromosomów u ludzi oraz wykazuje właściwości rakotwórcze w badaniach na zwierzętach. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takiego efektu przy wyborze schematu długotrwałego leczenia pacjenta.

Istnieją doniesienia o przypadkach rozwoju ostrych wtórnych nowotworów hematologicznych (zwłaszcza białaczki i zespołu mielodysplastycznego), głównie po długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

W porównaniu danych dotyczących przebiegu choroby u kobiet z rakiem jajnika, które otrzymywały leki alkilujące, oraz u chorych, które ich nie otrzymywały, wykazano, że stosowanie leków alkilujących, w tym chlorambucylu, istotnie zwiększa liczbę przypadków rozwoju ostrych białaczek. Istnieją doniesienia o rozwoju ostrych białaczek mieloidalnych u niewielkiej liczby pacjentów, którzy otrzymywali Leukeran™ w formie długotrwałej terapii adjuwantowej w leczeniu raka piersi.

Przy przepisywaniu Leukeranu™ ryzyko wystąpienia białaczki należy ocenić w porównaniu z potencjalnym pozytywnym efektem leku.

Plodność

Leukeran™ może powodować zahamowanie funkcji jajników, istnieją doniesienia o wystąpieniu amenorii po leczeniu lekiem. U mężczyzn stwierdzono wysoki poziom sterylności przy stosowaniu leku w okresie przedpłciowym i okresie dojrzewania. W wyniku leczenia Leukeranem™ obserwowano azoospermię u dorosłych mężczyzn, jednak ustalono, że do jej wystąpienia konieczna jest całkowita dawka leku nie mniejsza niż 400 mg. Obserwowano różne stopnie odbudowy spermatogenezy u pacjentów z chłoniakami po leczeniu Leukeranem™ w dawkach całkowitych 410–2600 mg.

Teratogenność

Tak jak inne cytostatyki, Leukeran™ jest potencjalnie teratogennym lekiem.

Badania laboratoryjne

Należy starannie monitorować pacjentów, aby uniknąć poważnych, zagrażających życiu uszkodzeń szpiku kostnego podczas leczenia. Co tydzień należy wykonywać morfologię krwi w celu oznaczenia poziomu hemoglobiny, leukocytów (ogólnego i różnicowego) oraz ilości płytek krwi. Ponadto w pierwszych 3–6 tygodniach terapii zaleca się oznaczanie poziomu leukocytów co 3 lub 4 dni po każdym tygodniowym pełnym badaniu morfologii krwi. Zakłada się, że dla takich pacjentów odpowiednie jest notowanie wyników badań krwi razem z takimi parametrami jak masa ciała, temperatura, wielkość śledziony itp. Uważa się za niebezpieczne pozostawianie pacjenta bez hematologicznego i klinicznego badania przez więcej niż 2 tygodnie w trakcie leczenia.

Nietolerancja cukrów

Lek zawiera laktozę (każda tabletka 2 mg zawiera 68 mg laktozy), dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem niedostatecznego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Jeśli to możliwe, nie należy przepisywać Leukeranu™ w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy porównać oczekiwaną korzyść dla matki z potencjalnym ryzykiem dla płodu. Tak jak w przypadku leczenia innymi cytostatykami, podczas leczenia któregoś z partnerów Leukeranem™ zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych. Partnerom należy przekazać informację o wpływie leków na komórki rozrodcze.

Karmienie piersią

Kobiety leczone Leukeranem™ nie powinny karmić piersią.

Plodność

Leukeran™ może powodować zahamowanie funkcji jajników, istnieją doniesienia o wystąpieniu amenorii po leczeniu lekiem. W wyniku leczenia Leukeranem™ obserwowano azoospermię u dorosłych mężczyzn, jednak ustalono, że do jej wystąpienia konieczna jest całkowita dawka leku nie mniejsza niż 400 mg. Obserwowano różne stopnie odbudowy spermatogenezy u pacjentów z chłoniakami po leczeniu Leukeranem™ w dawkach całkowitych 410–2600 mg.

Teratogenność

Tak jak inne cytostatyki, Leukeran™ jest potencjalnie teratogennym lekiem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Brak informacji dotyczących wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leukeran™ jest aktywnym lekiem cytotoksycznym, dlatego należy go stosować wyłącznie na receptę specjalisty-onkologa z doświadczeniem w leczeniu lekami tego typu oraz w warunkach umożliwiających ciągły monitoring wskaźników klinicznych, biochemicznych i hematologicznych podczas i po zastosowaniu leku.

Dawkowanie

Choroba Hodgkina

W przypadku stosowania monoterapii paliatywnej lekiem Leukeran™ u dorosłych i dzieci w zaawansowanym stadium choroby standardowa dawka wynosi 0,2 mg/kg/mg przez 4–8 tygodni. Zazwyczaj Leukeran™ wchodzi w skład terapii skojarzonej, w której stosuje się różne schematy leczenia.

Leukeran™ może również być stosowany zamiast musztardy pęcherzykowej, ponieważ charakteryzuje się mniejszą toksycznością przy porównywalnych efektach terapeutycznych.

Chłoniak nieziarniczy

W przypadku stosowania monoterapii lekiem Leukeran™ u dorosłych i dzieci standardowa dawka początkowa wynosi 0,1–0,2 mg/kg/mg przez 4–8 tygodni, następnie leczenie wspierające prowadzi się poprzez podawanie zmniejszonej dawki dobowej lub cykliczne serie leczenia.

Leukeran™ wskazany jest w leczeniu chorych w zaawansowanym stadium rozlanych chłoniaków limfocytarnych oraz chorych z nawrotami po radioterapii.

W leczeniu chorych w zaawansowanym stadium chłoniaka limfocytarnego nieziarniczego nie stwierdzono istotnej różnicy w ogólnym efekcie terapeutycznym po przeprowadzeniu skojarzonej chemioterapii lub monoterapii Leukeranem™.

Przewlekły limfoblastyczny białaczka

Leczenie Leukeranem™ u dorosłych zazwyczaj rozpoczyna się dopiero po wystąpieniu u chorego objawów klinicznych lub oznak zaburzenia funkcji szpiku kostnego (ale nie przy niewydolności szpiku kostnego) w badaniu krwi obwodowej. Początkowo Leukeran™ przepisuje się dorosłym w dawce 0,15 mg/kg/mg do momentu, aż ogólny leukocytoza spadnie poniżej 10 000 na 1 mm³. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować w dawce 0,1 mg/kg/mg.

U niektórych chorych po ok. 2 latach leczenia liczba leukocytów we krwi powraca do normy, ustępuje palpacyjne stwierdzenie śledziony i węzłów chłonnych, a liczba limfocytów w szpiku kostnym zmniejsza się do mniej niż 20% początkowego poziomu limfocytów (określonego przed rozpoczęciem chemioterapii) u danego chorego.

Pacjenci z objawami niewydolności szpiku kostnego powinni być najpierw leczeni prednizolonem, a przed rozpoczęciem terapii Leukeranem™ należy uzyskać dowody regeneracji szpiku kostnego.

Przeprowadzono porównanie leczenia przerywanymi cyklami z podawaniem wysokich dawek oraz codziennym przyjmowaniem Leukeranu™ – nie wykazano istotnej różnicy w wynikach leczenia ani częstości występowania działań niepożądanych.

Makroglobulinemia Waldenströma

W tej chorobie Leukeran™ jest jednym z leków z wyboru. Zaleca się u dorosłych rozpoczęcie leczenia od dawki 6–12 mg/mg do wystąpienia leukopenii, następnie leczenie kontynuuje się przez dłuższy czas w dawce 2–8 mg/mg.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Dla chlorambucylu charakterystyczne jest bardzo niewielkie wydalanie z moczem, dlatego wydalanie nerkowe nie jest uważane za istotną drogę eliminacji tego leku. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże nie przeprowadzono specjalnych badań wpływu niewydolności nerek na farmakokinetykę chlorambucylu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby pod kątem objawów i oznak toksyczności. Ponieważ chlorambucyl jest metabolizowany przede wszystkim w wątrobie, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednakże dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać konkretne zalecenia dotyczące dawkowania.

Pacjenci pediatryczni

Leukeran™ stosuje się w leczeniu choroby Hodgkina i chłoniaków nieziarniczych u pacjentów pediatrycznych. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów w podeszłym wieku, jednak zaleca się monitorowanie funkcji nerek i wątroby oraz zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stwierdzenia zaburzeń.

Chociaż doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic wiekowych w odpowiedzi na lek, należy starannie dobierać dawkę leku u pacjentów w podeszłym wieku, zazwyczaj rozpoczynając terapię od najniższych wartości zakresu dawkowania.

Sposób podania

Leukeran™ przeznaczony jest do doustnego stosowania. Wiadomo, że wysokie wartości pH soku żołądkowego znacząco zmniejszają biodostępność Leukeranu™, dlatego zaleca się przyjmowanie leku na czczo (1 godzinę przed lub 3 godziny po spożyciu posiłku).

Dzieci.

Leukeran™ stosuje się w leczeniu choroby Hodgkina i chłoniaków nieziarniczych u pacjentów pediatrycznych. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.

Przedawkowanie.

Objawy

W wyniku przypadkowego przedawkowania chlorambucylu obserwuje się głównie odwracalną pancytopenię. Obserwowane są również różne stopnie neurotoksyczności – od nadmiernej pobudliwości i ataksji po wielokrotne napady drgawkowe toniczno-kloniczne.

Leczenie

Ponieważ nie istnieje antydotum, należy dokładnie obserwować obraz krwi oraz prowadzić ogólną terapię wspierającą, w tym odpowiednie transfuzje krwi w razie potrzeby.

Efekty uboczne.

Dla tego leku nie istnieje współczesna dokumentacja kliniczna umożliwiająca określenie częstości występowania działań niepożądanych.

Częstość występowania działania niepożądanego zależy od dawki leku oraz kombinacji przyjmowania Leukeranu™ z innymi lekami i klasyfikuje się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1 Pomimo wysokiej częstości występowania, supresja szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalna, jeśli stosowanie leku Leukeran™ zostanie odpowiednio wcześnie przerwane.

2 Pacjenci z wywiadem napadów padaczkowych mogą być szczególnie wrażliwi na działanie leku.

3 U chorych na przewlekły białaczek limfocytowy, którzy są długo leczeni lekiem, może czasem wystąpić ciężki włóknienie międzywątkowe płuc. Jednak może ono być odwracalne po przerwaniu stosowania leku Leukeran™.

4 Zgłaszano ostry wysyp na skórze, który może prowadzić do poważnych powikłań, w tym do zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego nekroza nabłonka.

5 Stwierdzono wysoki poziom bezpłodności u mężczyzn po zastosowaniu leku w okresie przedpłciowym i pokwitowym.

Obserwacje pozarejestrowe

W obserwacjach pozarejestrowych zgłaszano amenoreę, dezorientację, pobudzenie lękowe (agitację), ataksję, osłabienie mięśni (jako następstwo neuropatii obwodowej), halucynacje, rumień wielopostaciowy, bezpłodność.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wstępnej opakowaniu w temperaturze od 2 °C do 8 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

25 tabletek w fiolce z ciemnego szkła z kapslem zapobiegającym otwarciu przez dzieci. Po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Excella GmbH & Co. KG.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Niemcy.