Leukeran™

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEUKERAN™

Composizione:

Principio attivo: clorambucil;

1 compressa contiene 2 mg di clorambucil;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, acido stearico;

Film di rivestimento: Opadry® Brown 05B26836: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse marroni, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione “L” su un lato e “GX EG3” sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti alchilanti.

Codice ATC L01A A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il clorambucile è un derivato aromatico dell'iprite azotato che agisce come agente alchilante bifunzionale. Oltre all'inibizione della replicazione del DNA, il clorambucile induce l'apoptosi cellulare attraverso l'accumulo citosolico di p53 e la successiva attivazione del promotore dell'apoptosi (Bax).

L'effetto citotossico del clorambucile è determinato sia dal composto stesso che dal suo principale metabolita, il fenilacetato mostardo (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Meccanismo della resistenza. Il clorambucile è un derivato aromatico dell'iprite azotato. Si è riportato che la resistenza all'iprite azotato è il risultato di alterazioni nel trasporto di tali composti e dei loro metaboliti da parte di diverse proteine multiresistenti, nella cinetica di formazione di legami incrociati nel DNA da parte di questi agenti, nonché nei processi di apoptosi e riparazione del DNA. Il clorambucile non è un substrato della proteina multiresistente 1 (MRP1 o ABCC1), ma i suoi coniugati con il glutatione sono substrati di MRP1 (ABCC1) e MRP2 (ABCC2).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il clorambucile viene ben assorbito per diffusione passiva nel tratto gastrointestinale e si rileva nel sangue entro 15-30 minuti dopo l'assunzione. La biodisponibilità del clorambucile dopo somministrazione orale è di circa il 70-100% con una dose singola di 10-200 mg. In uno studio condotto su 12 pazienti ai quali è stato somministrato clorambucile per via orale alla dose di circa 0,2 mg/kg, la concentrazione massima media plasmatica corretta per dose (492±160 ng/ml) è stata rilevata tra 0,25 e 2 ore dopo l'assunzione.

È stato osservato che la variabilità farmacocinetica interindividuale del clorambucile nel plasma è relativamente bassa dopo somministrazione orale alla dose di 15-70 mg, in accordo con il suo rapido e prevedibile assorbimento (l'intervallo dei valori dell'AUC varia di 2 volte all'interno della variabilità intra-individuale e da 2 a 4 volte all'interno della variabilità inter-individuale).

L'assorbimento del clorambucile è rallentato quando assunto dopo il pasto. In uno studio su 10 pazienti, l'assunzione di cibo ha causato un aumento medio del tempo per raggiungere la Cmax superiore al 100%, una riduzione della concentrazione plasmatica massima superiore al 50% e una riduzione media dell'AUC(0-∞) di circa il 27% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione del clorambucile è di circa 0,14-0,24 l/kg. Il clorambucile si lega covalentemente alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (98%), e si lega anche covalentemente ai globuli rossi.

Metabolismo

Il clorambucile viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso processi di monodescloroetilazione e ossidazione β, con formazione del metabolita principale, il fenilacetato mostardo (FAM), che possiede attività alchilante, come dimostrato in studi su animali. Il clorambucile e il FAM si degradano in vivo formando derivati mono- e diidrossilati. Inoltre, il clorambucile reagisce con il glutatione, formando coniugati mono- e diglutationil-clorambucile.

Dopo somministrazione orale di circa 0,2 mg/kg di clorambucile, in alcuni pazienti il FAM è stato rilevato nel plasma già dopo 15 minuti, e la concentrazione massima media plasmatica corretta per dose (Cmax) di 306±73 ng/ml è stata osservata tra 1 e 3 ore.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione nella fase terminale è compresa tra 1,3 e 1,5 ore per il clorambucile e circa 1,8 ore per il FAM. Il grado di eliminazione invariata di clorambucile e FAM attraverso le urine è molto basso; meno dell'1% della dose assunta di ciascuna sostanza viene escreto nelle urine entro 24 ore. Il resto della dose viene generalmente eliminato sotto forma di derivati mono- e diidrossilati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Morbo di Hodgkin, alcune forme di linfoma non-Hodgkin, leucemia linfocitica cronica, macroglobulinemia di Waldenström.

Controindicazioni.

L'uso del medicinale nel trattamento di pazienti con neoplasie benigne.

Ipersensibilità al clorambucil o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Possibili reazioni crociate di ipersensibilità tra clorambucil e altre sostanze alchilanti. Non utilizzare in pazienti nei quali si è verificata resistenza al farmaco in seguito a precedente trattamento.

Misure precauzionali particolari.

Il medicinale Leukeran™, compresse rivestite con film, deve essere maneggiato nel rispetto delle linee guida per la manipolazione dei citostatici, conformemente alle raccomandazioni locali vigenti e/o alle normative applicabili.

Il personale in stato di gravidanza non deve lavorare con i citostatici.

Il rischio nell'uso di Leukeran™, compresse rivestite con film, è assente a condizione che l'involucro della compressa sia integro. Le compresse rivestite con film di Leukeran™ non devono essere divise.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non si raccomanda la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti con immunosoppressione (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Analoghi dei nucleosidi purinici (come fludarabina, pentostatina e cladribina) hanno aumentato la citotossicità del clorambucil ex vivo.

Nell'impiego clinico è stato osservato che l'associazione di analoghi dei nucleosidi purinici con farmaci alchilanti determina una maggiore risposta clinica, ma anche una maggiore frequenza di effetti ematotossici. Studi sugli animali hanno mostrato che nei pazienti che assumono fenilbutazone è necessario ridurre le dosi standard di Leukeran™ a causa della possibile aumentata tossicità.

Caratteristiche d'uso.

Poiché la vaccinazione con vaccini vivi può potenzialmente causare complicanze infettive in pazienti con immunodeficienza, non è raccomandata.

La clorambucilina non deve essere utilizzata a lungo termine in pazienti nei quali sia potenzialmente prevista una trapianto autologo di cellule staminali.

Monitoraggio

Poiché Leukeran™ può causare soppressione midollare irreversibile, è necessario un attento monitoraggio dell’emogramma per tutto il periodo di trattamento. L’uso di una dose totale pari a circa 6,5 mg/kg di peso corporeo è associato al rischio di danno midollare irreversibile.

Alle dosi terapeutiche, Leukeran™ causa soppressione della linfocitosi e un effetto più moderato, sebbene progressivo, sui neutrofili, piastrine e livelli di emoglobina. L’interruzione di Leukeran™ non è necessaria alla prima comparsa di riduzione dei neutrofili, ma si deve considerare che tale riduzione può continuare per 10 giorni o più dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Leukeran™ non deve essere somministrato a pazienti che hanno ricevuto radioterapia o altri agenti citotossici negli ultimi 4 settimane.

Leukeran™ deve essere somministrato con particolare cautela a pazienti con funzionalità midollare ridotta o con infiltrazione linfocitaria del midollo. In presenza di infiltrazione linfocitaria del midollo osseo o di ipoplasia midollare, la dose giornaliera non deve superare 0,1 mg/kg di peso corporeo.

Raramente sono state riportate eruzioni cutanee, con possibile evoluzione verso eritema multiforme, necrolisi tossica epidermica o sindrome di Stevens-Johnson. L’uso di Leukeran™ deve essere immediatamente interrotto in caso di reazioni avverse cutanee.

Pazienti pediatrici con sindrome nefrotica: coloro che ricevono terapia pulsata ad alte dosi e coloro con anamnesi di crisi epilettiche richiedono un monitoraggio particolarmente accurato durante il trattamento con Leukeran™, poiché presentano un rischio aumentato di crisi epilettiche.

I pazienti devono essere informati che la tossicità principale della clorambucilina può manifestarsi come ipersensibilità, febbre da farmaci, mielosoppressione, epatotossicità, sterilità, crisi epilettiche, tossicità gastrointestinale e tumori maligni secondari. I pazienti non devono assumere il farmaco senza supervisione medica. Inoltre, devono rivolgersi al medico in caso di eruzioni cutanee, emorragie, febbre, ittero, tosse persistente, crisi epilettiche, nausea, vomito, amenorrea o formazioni insolite.

Insufficienza renale

I pazienti con segni di alterata funzionalità renale devono essere attentamente monitorati, poiché possono sviluppare mielosoppressione aggiuntiva correlata all’azotemia.

Insufficienza epatica

Il metabolismo di Leukeran™ non è ancora completamente chiarito; pertanto, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, si raccomandano dosi ridotte.

Mutagenicità e cancerogenicità

È stato dimostrato che la clorambucilina causa danni alle cromatidi e ai cromosomi nell’uomo e presenta proprietà cancerogene negli studi sugli animali. Si deve considerare la possibilità di effetti simili nella scelta del regime terapeutico a lungo termine.

Sono stati riportati casi di sviluppo di neoplasie ematologiche secondarie acute (soprattutto leucemia e sindrome mielodisplastica), principalmente dopo un trattamento prolungato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Confrontando i dati sul decorso della malattia in donne con cancro ovarico trattate con agenti alchilanti e in quelle non trattate, si è dimostrato che l’uso di agenti alchilanti, inclusa la clorambucilina, aumenta significativamente il rischio di leucemie acute. Sono stati riportati casi di leucemie mieloidi acute in un piccolo numero di pazienti trattati con Leukeran™ come terapia adiuvante prolungata per il cancro al seno.

Nella prescrizione di Leukeran™, il rischio di sviluppare leucemia deve essere valutato in relazione al potenziale beneficio terapeutico.

Fertilità

Leukeran™ può causare soppressione della funzione ovarica; sono stati riportati casi di amenorrea dopo il trattamento. È stato documentato un alto tasso di sterilità negli uomini trattati con il farmaco durante il periodo prepuberale e puberale. Nei maschi adulti, è stata osservata azoospermia dopo trattamento con Leukeran™, ma si è stabilito che per il suo insorgere è necessaria una dose totale non inferiore a 400 mg. Sono stati osservati diversi gradi di recupero della spermatogenesi in pazienti con linfoma dopo trattamento con Leukeran™ con dosi totali comprese tra 410 e 2600 mg.

Teratogenicità

Come altri citostatici, Leukeran™ è un farmaco potenzialmente teratogeno.

Esami di laboratorio

I pazienti devono essere attentamente monitorati per prevenire danni midollari potenzialmente letali durante il trattamento. Deve essere effettuato settimanalmente un emocromo completo per determinare i livelli di emoglobina, leucociti (totali e differenziali) e il conteggio piastrinico. Inoltre, durante le prime 3-6 settimane di terapia, si raccomanda di determinare il livello dei leucociti ogni 3 o 4 giorni dopo ogni emocromo settimanale completo. Si ritiene opportuno, per tali pazienti, registrare i risultati degli esami del sangue insieme a parametri come peso corporeo, temperatura, dimensioni della milza, ecc. È considerato pericoloso lasciare un paziente senza controllo ematologico e clinico per più di 2 settimane durante il trattamento.

Intolleranza ai saccaridi

Il farmaco contiene lattosio (ogni compressa da 2 mg contiene 68 mg di lattosio); pertanto, i pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere il farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Se possibile, Leukeran™ non deve essere somministrato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre. In ogni singolo caso, il beneficio atteso per la madre deve essere confrontato con il potenziale rischio per il feto. Come nel trattamento con altri citostatici, si raccomandano adeguate misure contraccettive durante il trattamento di uno qualsiasi dei partner con Leukeran™. I partner devono essere informati dell’effetto dei farmaci sulle cellule sessuali.

Allattamento

Le donne in trattamento con Leukeran™ non devono allattare al seno.

Fertilità

Leukeran™ può causare soppressione della funzione ovarica; sono stati riportati casi di amenorrea dopo il trattamento con il farmaco. Nei maschi adulti, è stata osservata azoospermia dopo trattamento con Leukeran™, ma si è stabilito che per il suo insorgere è necessaria una dose totale non inferiore a 400 mg. Sono stati osservati diversi gradi di recupero della spermatogenesi in pazienti con linfoma dopo trattamento con Leukeran™ con dosi totali comprese tra 410 e 2600 mg.

Teratogenicità

Come altri citostatici, Leukeran™ è un farmaco potenzialmente teratogeno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Non sono disponibili informazioni sull’effetto della clorambucilina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Leukeran™ è un agente citotossico attivo e pertanto deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un oncologo specialista con esperienza nel trattamento con farmaci analoghi, e in presenza di condizioni che consentano un monitoraggio costante degli aspetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo il trattamento.

Dosaggio

Morbo di Hodgkin

Nel trattamento palliativo monoterapico con Leukeran™ in pazienti adulti e pediatrici affetti da malattia in stadio avanzato, la dose standard è di 0,2 mg/kg/die per 4-8 settimane. Generalmente Leukeran™ è incluso in terapie combinate, in cui vengono utilizzati diversi regimi terapeutici.

Leukeran™ può inoltre essere utilizzato al posto del mostardo azotata, poiché presenta una tossicità inferiore ma risultati terapeutici analoghi.

Linforoma non-Hodgkin

Nel trattamento monoterapico con Leukeran™ in pazienti adulti e pediatrici, la dose iniziale standard è di 0,1-0,2 mg/kg/die per 4-8 settimane; successivamente la terapia di mantenimento viene effettuata con una dose giornaliera ridotta o con cicli intermittenti di trattamento.

Leukeran™ è indicato nel trattamento di pazienti con linfoma linfocitario diffuso in stadio avanzato, nonché nei pazienti con recidive dopo radioterapia.

Nel trattamento di pazienti con linfoma linfocitario non-Hodgkin in stadio avanzato, non vi è una differenza significativa nel risultato complessivo ottenuto con chemioterapia combinata o con monoterapia con Leukeran™.

Leucemia linfocitica cronica

Il trattamento con Leukeran™ negli adulti di solito inizia soltanto alla comparsa di sintomi clinici o di segni di alterata funzione del midollo osseo (ma non in caso di insufficienza del midollo osseo), evidenziati dall'analisi del sangue periferico. Inizialmente Leukeran™ viene somministrato agli adulti alla dose di 0,15 mg/kg/die fino a quando la leucocitosi totale non si riduce a 10.000 per 1 mm³. Il trattamento può essere ripreso dopo 4 settimane dal termine del primo ciclo e proseguito alla dose di 0,1 mg/kg/die.

In alcuni pazienti, generalmente dopo circa 2 anni di trattamento, il numero dei leucociti nel sangue ritorna alla norma, la milza e i linfonodi non sono più palpabili e la percentuale di linfociti nel midollo osseo si riduce a meno del 20% rispetto al livello iniziale (determinato prima dell'inizio della chemioterapia) per ogni singolo paziente.

I pazienti con segni di insufficienza midollare devono essere trattati inizialmente con prednisolone e si deve ottenere evidenza di rigenerazione del midollo osseo prima di iniziare il trattamento con Leukeran™.

È stato effettuato un confronto tra trattamenti con cicli intermittenti ad alte dosi e somministrazione quotidiana di Leukeran™, senza evidenziare differenze significative nei risultati terapeutici o nella frequenza di effetti indesiderati.

Macroglobulinemia di Waldenström

In questa patologia Leukeran™ è uno dei farmaci di prima scelta. Negli adulti si raccomanda di iniziare con una dose di 6-12 mg/die fino alla comparsa di leucopenia, quindi continuare il trattamento per un periodo prolungato con una dose di 2-8 mg/die.

Popolazioni particolari di pazienti

Alterazione della funzionalità renale

L'escrezione urinaria del clorambucile è estremamente limitata, pertanto l'escrezione renale non è considerata una via importante di eliminazione di questo farmaco. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, studi specifici sull'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del clorambucile non sono stati condotti.

Alterazione della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica è necessario effettuare un monitoraggio accurato per rilevare segni e sintomi di tossicità. Poiché il clorambucile viene metabolizzato principalmente nel fegato, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Tuttavia, i dati sull'uso del farmaco in pazienti con alterazione della funzionalità epatica sono insufficienti per fornire raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

Pazienti pediatrici

Leukeran™ è utilizzato nel trattamento del morbo di Hodgkin e dei linfomi non-Hodgkin nei pazienti pediatrici. I regimi di dosaggio sono simili a quelli utilizzati negli adulti.

Uso nei pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici con pazienti anziani, tuttavia si raccomanda di monitorare la funzionalità renale ed epatica e di prestare particolare cautela nell'utilizzo del farmaco in caso di alterazioni.

Sebbene l'esperienza clinica non abbia evidenziato differenze legate all'età nella risposta al farmaco, il dosaggio deve essere titolato con attenzione nei pazienti anziani, iniziando generalmente con le dosi più basse nell'intervallo di dosaggio raccomandato.

Modalità di somministrazione

Leukeran™ è destinato alla somministrazione orale. È noto che valori elevati di pH del succo gastrico riducono notevolmente la biodisponibilità di Leukeran™; pertanto si raccomanda di assumere il farmaco a digiuno (1 ora prima o 3 ore dopo i pasti).

Bambini.

Leukeran™ è utilizzato nel trattamento del morbo di Hodgkin e dei linfomi non-Hodgkin nei pazienti pediatrici. I regimi di dosaggio sono simili a quelli utilizzati negli adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi

In seguito a un sovradosaggio accidentale di clorambucile, si osserva principalmente una pancitopenia reversibile. Si possono inoltre verificare diversi gradi di neurotossicità, che vanno da eccessiva eccitabilità e atassia fino a crisi epilettiche tonico-cloniche multiple.

Trattamento

Poiché non esiste un antidoto specifico, è necessario effettuare un attento monitoraggio ematico e praticare una terapia di supporto generale, con trasfusioni ematiche appropriate se necessario.

Effetti indesiderati.

Per questo medicinale non esiste documentazione clinica aggiornata che consenta di definire la frequenza degli effetti indesiderati.

La frequenza di insorgenza di effetti indesiderati dipende dalla dose del farmaco e dalla combinazione del trattamento con Leukeran™ con altri medicinali, ed è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

1Nonostante l'elevata frequenza di insorgenza, la soppressione del midollo osseo è generalmente reversibile se l'assunzione di Leukeran™ viene interrotta tempestivamente.

2I pazienti con anamnesi di crisi epilettiche possono risultare particolarmente sensibili al farmaco.

3In pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica trattati a lungo termine con il farmaco, può occasionalmente svilupparsi un grave fibrosi polmonare interstiziale. Tuttavia, tale condizione può risultare reversibile dopo l'interruzione dell'assunzione di Leukeran™.

4Sono stati riportati eruzioni cutanee, che possono presentare complicanze gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

5È stato documentato un alto livello di sterilità negli uomini a seguito dell'uso del farmaco durante il periodo prepuberale e puberale.

Esperienza post-marketing

Nell'esperienza post-marketing sono stati riportati: amenorrea, confusione mentale, agitazione ansiosa (agitazione), atassia, paralisi flaccide (come conseguenza di neuropatia periferica), allucinazioni, eritema multiforme, sterilità.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del farmaco è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

25 compresse in un flacone di vetro scuro con tappo di sicurezza a prova di bambino. 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore.

Exella GmbH & Co. KG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Germania.