Leukeran™

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEUKERAN™ (LEUKERAN™)

Composición:

Principio activo: clorambufacil;

Cada tableta contiene 2 mg de clorambufacil;

Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, ácido esteárico;

Recubrimiento: Opadry® Brown 05B26836: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas marrones, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la inscripción “L” en un lado y “GX EG3” en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos alquilantes.

Código ATC L01A A02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La clorambucilina es un derivado aromático del gas mostaza nitrogenado que actúa como agente alquilante bifuncional. Además de interferir con la replicación del ADN, la clorambucilina induce la apoptosis celular mediante la acumulación del p53 citosólico y la subsiguiente activación del promotor de la apoptosis (Bax).

El efecto citotóxico de la clorambucilina se debe tanto al compuesto mismo como a su principal metabolito, el mostaza fenilacética (véase la sección «Farmacocinética»).

Mecanismo de resistencia. La clorambucilina es un derivado aromático del gas mostaza nitrogenado. Se ha descrito que la resistencia al gas mostaza nitrogenado es consecuencia de alteraciones en el transporte de estos compuestos y sus metabolitos mediado por proteínas de multirresistencia, así como en la cinética de formación de enlaces cruzados en el ADN por estos agentes, y en los procesos de apoptosis y reparación del ADN. La clorambucilina no es sustrato de la proteína de multirresistencia 1 (MRP1 o ABCC1), pero sus conjugados con glutatión sí lo son de MRP1 (ABCC1) y MRP2 (ABCC2).

Farmacocinética

Absorción

La clorambucilina se absorbe bien por difusión pasiva en el tracto gastrointestinal y se detecta en sangre entre 15 y 30 minutos tras la administración. La biodisponibilidad de la clorambucilina tras administración oral es aproximadamente del 70-100 % tras una dosis única de 10-200 mg. En un estudio con 12 pacientes que recibieron clorambucilina oralmente a una dosis de aproximadamente 0,2 mg/kg ajustada por peso corporal, se registró una concentración máxima media en plasma (492 ± 160 ng/ml) entre 0,25 y 2 horas tras la administr游戏副本.

Se observó que la variabilidad farmacocinética interindividual de la clorambucilina en plasma fue relativamente baja tras la administración oral de dosis de 15-70 mg, debido a su rápida y predecible absorción (el rango del valor de AUC varía 2 veces dentro de la variabilidad intra-individual y entre 2 y 4 veces dentro de la variabilidad inter-individual).

La absorción de la clorambucilina se ralentiza cuando se administra después de las comidas. En un estudio con 10 pacientes, la ingesta de alimentos provocó un aumento del tiempo medio hasta alcanzar la Cmax en más del 100 %, una reducción de la concentración máxima en plasma en más del 50 % y una disminución del valor medio de AUC(0-∞) de aproximadamente el 27 % (véase la sección «Vía de administración y dosis»).

Distribución

El volumen de distribución de la clorambucilina es de aproximadamente 0,14-0,24 l/kg. La clorambucilina se une covalentemente a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (98 %), y también se une covalentemente a los eritrocitos.

Metabolismo

La clorambucilina se metaboliza intensamente en el hígado mediante desetilación monodicroetílica y β-oxidación, formando como metabolito principal la mostaza fenilacética (MFP), que posee actividad alquilante, según datos obtenidos en estudios en animales. La clorambucilina y la MFP se descomponen in vivo formando derivados mono- e dihidroxilados. Además, la clorambucilina reacciona con el glutatión, formando conjugados mono- y diglutatiónicos de clorambucilina.

Tras la administración oral de aproximadamente 0,2 mg/kg de clorambucilina, en algunos pacientes ya se detectó MFP en plasma a los 15 minutos, y la concentración máxima media ajustada por dosis (Cmax) de 306 ± 73 ng/ml se alcanzó entre 1 y 3 horas.

Eliminación

El período de semieliminación en la fase terminal es de 1,3 a 1,5 horas para la clorambucilina y aproximadamente 1,8 horas para la MFP. El grado de eliminación de clorambucilina y MFP sin cambios en la orina es muy bajo; menos del 1 % de la dosis administrada de cada una de estas sustancias se excreta por orina en las 24 horas siguientes. El resto de la dosis se elimina generalmente en forma de derivados mono- e dihidroxilados.

Características clínicas.

Indicaciones.

Enfermedad de Hodgkin, ciertas formas de linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia de Waldenström.

Contraindicaciones.

Uso del medicamento en el tratamiento de pacientes con tumores benignos.

Hipersensibilidad al clorambucil o a cualquiera de los excipientes.

Pueden producirse reacciones cruzadas de hipersensibilidad entre el clorambucil y otras sustancias alquilantes. No debe administrarse a pacientes que hayan presentado resistencia al fármaco tras su uso previo.

Precauciones especiales.

El manejo del medicamento Leukeran™, comprimidos recubiertos con película, debe realizarse siguiendo los principios directrices para el manejo de citostáticos, de acuerdo con las recomendaciones locales y/o normativas vigentes.

Los trabajadores embarazados no deben manipular citostáticos.

El riesgo de exposición durante el manejo de Leukeran™, comprimidos recubiertos con película, es nulo si la cubierta del comprimido permanece intacta. No se deben partir los comprimidos recubiertos con película de Leukeran™.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la vacunación con vacunas vivas en pacientes con inmunosupresión (ver sección «Precauciones de uso»).

Análogos de nucleósidos de purina (como fludarabina, pentostatina y cladribina) aumentan la citotoxicidad del clorambucil ex vivo.

En el uso clínico se ha observado que la administración conjunta de análogos de nucleósidos de purina junto con medicamentos alquilantes produce una mayor respuesta clínica, pero también una mayor frecuencia de efectos hematotóxicos. Estudios en animales han demostrado que en pacientes que toman fenilbutazona se deben reducir las dosis estándar de Leukeran™ debido a la posibilidad de aumento de su toxicidad.

Características de uso.

Dado que la inmunización con vacunas vivas puede potencialmente provocar complicaciones infecciosas en pacientes con el sistema inmunitario deprimido, no se recomienda su administración.

No se debe utilizar clorambucil durante largos períodos en pacientes en los que sea potencialmente posible un trasplante autólogo de células madre.

Monitorización

Debido a que Leukeran™ puede causar supresión irreversible de la médula ósea, es necesario un seguimiento cuidadoso del perfil sanguíneo durante todo el período de tratamiento. La administración de una dosis total cercana a 6,5 mg/kg de peso corporal se asocia con riesgo de daño irreversible de la médula ósea.

En dosis terapéuticas, Leukeran™ provoca supresión de la linfocitosis y un efecto más moderado, aunque progresivo, sobre los neutrófilos, plaquetas y niveles de hemoglobina. No es necesario interrumpir la administración de Leukeran™ ante los primeros signos de disminución de neutrófilos, pero debe tenerse en cuenta que esta disminución puede continuar durante 10 días o más tras la administración de la última dosis.

No se debe administrar Leukeran™ a pacientes que hayan recibido radioterapia o cualquier otro fármaco citotóxico en las últimas 4 semanas.

Leukeran™ debe administrarse con especial precaución a pacientes con función medular disminuida o infiltración linfocítica de la médula ósea. En caso de infiltración linfocítica de la médula ósea o hipoplasia medular, la dosis diaria no debe exceder los 0,1 mg/kg de peso corporal.

Raramente se han notificado erupciones cutáneas que podrían progresar hasta eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. Debe suspenderse inmediatamente el uso de Leukeran™ en pacientes que desarrollen reacciones adversas cutáneas.

Pacientes pediátricos con síndrome nefrótico: aquellos que reciben terapia de pulsos con altas dosis y aquellos con antecedentes de convulsiones epilépticas requieren una observación especialmente cuidadosa durante el tratamiento con Leukeran™, ya que tienen un riesgo aumentado de presentar convulsiones epilépticas.

Los pacientes deben ser informados de que la toxicidad principal del clorambucil puede manifestarse mediante hipersensibilidad, fiebre medicamentosa, mielosupresión, hepatotoxicidad, infertilidad, convulsiones epilépticas, toxicidad gastrointestinal y tumores malignos secundarios. No deben utilizar el medicamento sin supervisión médica. Asimismo, deben consultar al médico ante la aparición de erupciones cutáneas, hemorragias, fiebre, ictericia, tos persistente, convulsiones epilépticas, náuseas, vómitos, amenorrea o formaciones inusuales.

Insuficiencia renal

Los pacientes con signos de alteración de la función renal deben mantenerse bajo estricta vigilancia, ya que pueden desarrollar mielosupresión adicional relacionada con la azotemia.

Insuficiencia hepática

El metabolismo de Leukeran™ aún no está completamente estudiado, por lo que en pacientes con alteración grave de la función hepática se deben administrar dosis reducidas del fármaco.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Se ha demostrado que el clorambucil causa daños en cromátidas y cromosomas en humanos y presenta propiedades carcinogénicas en estudios en animales. Debe considerarse la posibilidad de efectos similares al seleccionar un esquema de tratamiento prolongado.

Se han notificado casos de aparición de neoplasias hematológicas malignas secundarias agudas (especialmente leucemia y síndrome mielodisplásico), principalmente tras tratamiento prolongado (ver sección «Reacciones adversas»).

Al comparar los datos sobre la evolución de la enfermedad en mujeres con cáncer de ovario que recibieron agentes alquilantes con aquellos que no los recibieron, se ha demostrado que el uso de agentes alquilantes, incluido el clorambucil, aumenta significativamente el riesgo de desarrollar leucemias agudas. Se han notificado casos de leucemias mieloides agudas en un pequeño número de pacientes que recibieron Leukeran™ como terapia adyuvante prolongada en el tratamiento del cáncer de mama.

Al prescribir Leukeran™, el riesgo de desarrollar leucemia debe evaluarse frente al posible beneficio terapéutico del fármaco.

Fertilidad

Leukeran™ puede causar supresión de la función ovárica; se han notificado casos de aparición de amenorrea tras el tratamiento. Se ha documentado un alto nivel de esterilidad en hombres tras el uso del fármaco durante la prepubertad y pubertad. Se ha observado azoospermia en hombres adultos tras el tratamiento con Leukeran™, aunque se ha determinado que se requiere una dosis total del fármaco de al menos 400 mg para que ocurra. Se han observado diferentes grados de recuperación de la espermatogénesis en pacientes con linfoma tras el tratamiento con Leukeran™ con dosis totales comprendidas entre 410 y 2600 mg.

Teratogenicidad

Al igual que otros citostáticos, Leukeran™ es un fármaco potencialmente teratogénico.

Pruebas de laboratorio

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes para prevenir lesiones medulares potencialmente mortales durante el tratamiento. Se debe realizar un análisis sanguíneo clínico semanal para determinar los niveles de hemoglobina, leucocitos (totales y diferenciales) y el recuento cuantitativo de plaquetas. Además, durante las primeras 3-6 semanas de tratamiento, se recomienda determinar el recuento de leucocitos cada 3 ó 4 días tras cada análisis sanguíneo clínico semanal completo. Se considera adecuado, para estos pacientes, registrar los resultados del análisis de sangre junto con parámetros como peso corporal, temperatura, tamaño del bazo, etc. Se considera peligroso dejar a un paciente sin evaluación hematológica y clínica durante más de 2 semanas durante el tratamiento.

Intolerancia a los azúcares

El medicamento contiene lactosa (cada comprimido de 2 mg contiene 68 mg de lactosa); por tanto, los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben utilizar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Siempre que sea posible, no se debe administrar Leukeran™ durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. En cada caso individual, debe evaluarse el beneficio esperado para la madre frente al riesgo potencial para el feto. Como ocurre con otros citostáticos, durante el tratamiento de cualquiera de los miembros de la pareja con Leukeran™ se recomienda el uso de métodos anticonceptivos adecuados. A las parejas se les debe informar sobre el efecto de los medicamentos sobre las células reproductivas.

Lactancia

Las mujeres que estén siendo tratadas con Leukeran™ no deben amamantar.

Fertilidad

Leukeran™ puede causar supresión de la función ovárica; se han notificado casos de aparición de amenorrea tras el tratamiento. Se ha observado azoospermia en hombres adultos tras el tratamiento con Leukeran™, aunque se ha determinado que se requiere una dosis total del fármaco de al menos 400 mg para que ocurra. Se han observado diferentes grados de recuperación de la espermatogénesis en pacientes con linfoma tras el tratamiento con Leukeran™ con dosis totales comprendidas entre 410 y 2600 mg.

Teratogenicidad

Al igual que otros citostáticos, Leukeran™ es un fármaco potencialmente teratogénico.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existe información disponible sobre el efecto del clorambucil sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Leukeran™ es un medicamento citotóxico activo, por lo que debe administrarse únicamente bajo prescripción de un especialista en oncología con experiencia en el tratamiento con medicamentos de este tipo, y en condiciones que permitan un monitoreo continuo de parámetros clínicos, bioquímicos y hematológicos durante y después de la administración.

Dosificación

Enfermedad de Hodgkin

En el tratamiento paliativo con monoterapia con Leukeran™ en adultos y niños con enfermedad en estadio avanzado, la dosis habitual es de 0,2 mg/kg/día durante 4-8 semanas. Normalmente, Leukeran™ forma parte de un tratamiento combinado, en el que se emplean diferentes regímenes terapéuticos.

Asimismo, Leukeran™ puede utilizarse en sustitución del mostaza nitrogenada, ya que presenta menor toxicidad y resultados terapéuticos análogos.

Linfoma no Hodgkin

En monoterapia con Leukeran™, la dosis inicial habitual en adultos y niños es de 0,1-0,2 mg/kg/día durante 4-8 semanas; posteriormente, la terapia de mantenimiento se realiza con una dosis diaria reducida o con ciclos intermitentes de tratamiento.

Leukeran™ está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma linfocítico difuso en estadio avanzado, así como en pacientes con recidivas tras radioterapia.

En el tratamiento de pacientes con linfoma linfocítico no Hodgkin en estadio avanzado, no existe una diferencia significativa en los resultados generales obtenidos tras quimioterapia combinada o monoterapia con Leukeran™.

Leucemia linfocítica crónica

El tratamiento con Leukeran™ en adultos generalmente se inicia únicamente cuando el paciente presenta síntomas clínicos o signos de disfunción medular (aunque no insuficiencia medular), según el análisis de sangre periférica. Inicialmente, Leukeran™ se administra a adultos en dosis de 0,15 mg/kg/día hasta que la leucocitosis total disminuya a 10.000 por 1 mm³. El tratamiento puede reiniciarse 4 semanas después de finalizar el primer ciclo y continuar con una dosis de 0,1 mg/kg/día.

En algunos pacientes, generalmente tras 2 años de tratamiento, el recuento de leucocitos en sangre vuelve a la normalidad, ya no se palpan el bazo ni los ganglios linfáticos, y el número de linfocitos en la médula ósea disminuye a menos del 20 % del nivel inicial de linfocitos (determinado antes del inicio de la quimioterapia) en cada paciente.

Los pacientes con signos de insuficiencia medular deben tratarse inicialmente con prednisona, y antes de iniciar el tratamiento con Leukeran™ debe haber evidencia de regeneración medular.

Se ha comparado el tratamiento con ciclos intermitentes de dosis altas frente a la administración diaria de Leukeran™, sin observarse diferencias significativas en los resultados terapéuticos ni en la frecuencia de efectos adversos.

Mieloma de Waldenström

En esta enfermedad, Leukeran™ es uno de los medicamentos de elección. Se recomienda iniciar el tratamiento en adultos con una dosis de 6-12 mg/día hasta la aparición de leucopenia, seguido de un tratamiento prolongado con dosis de 2-8 mg/día.

Poblaciones especiales de pacientes

Alteración de la función renal

La excreción urinaria del clorambucil es muy escasa, por lo que la excreción renal no se considera una vía importante de eliminación de este medicamento. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han realizado estudios específicos sobre el impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética del clorambucil.

Alteración de la función hepática

Debe realizarse un monitoreo cuidadoso en pacientes con alteración de la función hepática para detectar signos y síntomas de toxicidad. Dado que el clorambucil se metaboliza principalmente en el hígado, debe considerarse una reducción de la dosis en pacientes con alteración grave de la función hepática. No obstante, los datos disponibles sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática son insuficientes para proporcionar recomendaciones específicas sobre la dosificación.

Pacientes pediátricos

Leukeran™ se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin en pacientes pediátricos. Los regímenes de dosificación son similares a los empleados en adultos.

Uso en pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos con participación de pacientes de edad avanzada, sin embargo, se recomienda monitorear la función renal y hepática y extremar las precauciones si se detectan alteraciones.

Aunque la experiencia clínica no ha revelado diferencias relacionadas con la edad en la respuesta al medicamento, la dosis debe ajustarse cuidadosamente en pacientes de edad avanzada, iniciando generalmente el tratamiento con las dosis más bajas dentro del rango recomendado.

Método de administración

Leukeran™ está indicado para administración oral. Se sabe que valores elevados del pH del jugo gástrico reducen considerablemente la biodisponibilidad de Leukeran™, por lo que se recomienda tomar el medicamento en ayunas (1 hora antes o 3 horas después de las comidas).

Niños.

Leukeran™ se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin en pacientes pediátricos. Los regímenes de dosificación son similares a los empleados en adultos.

Sobredosis.

Síntomas

Como consecuencia de una sobredosis accidental de clorambucil, se observa principalmente pancitopenia reversible. También pueden presentarse diferentes grados de neurotoxicidad, desde excesiva excitabilidad y ataxia hasta múltiples crisis epilépticas tónico-clónicas.

Tratamiento

Dado que no existe antídoto, es necesario observar cuidadosamente el hemograma y proporcionar un tratamiento de soporte general, incluyendo transfusiones sanguíneas según sea necesario.

Reacciones adversas.

Para este medicamento no existe documentación clínica moderna que permita determinar la frecuencia de las reacciones adversas.

La frecuencia de aparición de efectos adversos depende de la dosis del fármaco y de la combinación del tratamiento con Leukeran™ con otros medicamentos, y se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100), rara (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

1A pesar de la alta frecuencia de aparición, la supresión de la médula ósea suele ser reversible si la administración de Leukeran™ se interrumpe a tiempo.

2Los pacientes con antecedentes de convulsiones pueden ser especialmente sensibles al medicamento.

3En pacientes con leucemia linfocítica crónica que reciben tratamiento prolongado con el medicamento, ocasionalmente puede desarrollarse una fibrosis pulmonar intersticial grave. Sin embargo, esta puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento con Leukeran™.

4Se han notificado erupciones cutáneas que pueden presentar complicaciones graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.

5Se ha documentado un alto grado de esterilidad en hombres tras la administración del medicamento durante los períodos prepuberales y puberales.

Observaciones poscomercialización

En observaciones poscomercialización se han notificado casos de amenorrea, confusión mental, excitación ansiosa (agitación), ataxia, parálisis flácidas (como consecuencia de neuropatía periférica), alucinaciones, eritema multiforme e infertilidad.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración de la validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 °C y 8 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

25 comprimidos en un frasco de vidrio oscuro con tapón de seguridad a prueba de apertura por niños. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Excella GmbH & Co. KG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania.