Левомицетин-дарница

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕВОМИЦЕТИН-ДАРНИЦА (LEVOMITSETIN-DARNITSA)

Состав:

действующее вещество: chloramphenicol;

1 таблетка содержит хлорамфеникола (левомицетина) 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, гидроксипропилцеллюлоза, кислота стеариновая.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с легким желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы, с риской и фаской. Допускается наличие вкраплений сероватого или желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Амфениколы. Хлорамфеникол. Код АТХ J01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левомицетин (хлорамфеникол) — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Действие связано с нарушением процесса синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот тРНК на рибосомы. Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (в том числе Salmonella typhi), действует на Streptococcus spp. (в том числе на Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, ряд штаммов Proteus spp., на некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa; активен в отношении Rickettsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (в том числе Chlamydia trachomatis), возбудителей гнойных инфекций, брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, бруцелл, риккетсий, хламидий, спирохет. Не действует на Mycobacterium tuberculosis, на патогенные простейшие и на грибы. Активен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно. Препарат маловыраженно активен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий и простейших.

Механизм действия обусловлен подавлением синтеза белка в клетках микроорганизмов. В терапевтических концентрациях оказывает бактериостатическое действие. Устойчивость микроорганизмов к препарату развивается медленно и, как правило, при этом не возникает перекрёстной устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам. В связи с высокой токсичностью Левомицетин применяют для лечения тяжёлых инфекций, при которых менее токсичные антибактериальные средства неэффективны или противопоказаны.

Фармакокинетика.

Быстро и почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 4–5 часов. Биодоступность после приёма внутрь составляет 80 %. Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту, в грудное молоко. С белками плазмы крови связывается 50–60 % левомицетина. Наибольшие концентрации левомицетина наблюдаются в печени и почках. В желчи обнаруживается до 30 % от введённой дозы левомицетина. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер: максимальная концентрация в ликворе наблюдается через 4–5 часов после однократного приёма внутрь. Биотрансформируется в печени, 90 % связывается с неактивным глюкуронидом. Хлорамфеникола пальмитат гидролизуется до свободного состояния в пищеварительной системе до начала всасывания. Хлорамфеникола натрия сукцинат гидролизуется до свободного состояния в плазме крови, печени, лёгких и почках. У плода и недоношенных детей печень недостаточно развита для связывания левомицетина, что приводит к накоплению токсической концентрации активной формы препарата и может привести к развитию «серого синдрома». В кишечнике под действием кишечных бактерий происходит гидролиз левомицетина с образованием неактивных метаболитов.

Выводится преимущественно с мочой (в основном в виде неактивных метаболитов), частично — с желчью (до 30 % от применённой дозы) и калом.

Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек и печени составляет 1,5–3,5 часа, при нарушении функций почек — 3–4 часа, при тяжёлом нарушении функций печени — 4,6–11 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: брюшной тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез, шигеллез, сальмонеллез, туляремия, риккетсиозы, хламидиозы, гнойный перитонит, бактериальный менингит, инфекции желчевыводящих путей.

Препарат показан в случаях неэффективности других противомикробных средств из-за возможности развития выраженных побочных эффектов.

Противопоказания.

• Повышенная индивидуальная чувствительность (аллергия) к хлорамфениколу, другим амфениколам и/или другим компонентам препарата;
• заболевания крови, включая угнетение кроветворения;
• выраженные нарушения функции печени и/или почек;
• дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания);
• порфирия.

Левомицетин не следует назначать при острых респираторных заболеваниях, ангине, а также в целях профилактики бактериальной инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Длительное применение левомицетина, являющегося ингибитором печеночных ферментов, в предоперационный период или во время операции может уменьшить плазменный клиренс и удлинить продолжительность действия алфентанила.

Хлорамфеникол угнетает ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с противоэпилептическими препаратами (фенобарбиталом, фенитоином), непрямыми антикоагулянтами (дикумарином, варфарином) и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися этой оксидазной системой, отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление их выведения, повышение их концентрации в плазме крови и усиление их токсичности.

Пероральные гипогликемические препараты (хлорпропамид, толбутамид) – при применении с хлорамфениколом наблюдается усиление действия пероральных гипогликемических препаратов (за счёт угнетения метаболизма в печени и повышения их концентрации в плазме крови), что требует коррекции дозы.

Фенобарбитал, рифампицин, рифабутин – снижают концентрацию хлорамфеникола в плазме крови путём ускорения его метаболизма в печени.

Парацетамол – при одновременном применении может наблюдаться удлинение периода полувыведения хлорамфеникола.

Фенитоин – при одновременном применении может наблюдаться как снижение, так и повышение концентрации хлорамфеникола в плазме крови.

Циклоспорин – при одновременном применении с хлорамфениколом может наблюдаться повышение уровня циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении данных лекарственных средств необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина.

Циклофосфамид – одновременное применение удлиняет период полувыведения циклофосфамида с 7,5 до 11,5 часов.

Такролимус – при одновременном применении с хлорамфениколом может наблюдаться повышение уровня такролимуса в плазме крови. При одновременном применении дозу такролимуса необходимо корректировать.

Левомицетин снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов.

Макролиды (эритромицин, олеандомицин), линкозамиды (клиндамицин, линкомицин), полиеновые антибиотики (нистатин, леворин) – при одновременном применении хлорамфеникола с этими лекарственными средствами отмечается взаимное ослабление действия, поскольку хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом. Поэтому следует избегать их одновременного применения.

Циклосерин – одновременное применение усиливает нейротоксичность хлорамфеникола.

Лекарственные средства, угнетающие кроветворение (сульфаниламиды, карбамазепин, фенилбутазон, пеницилламин, некоторые антипсихотики, в т.ч. клозапин, прокаинамид, ингибиторы обратной транскриптазы, пропилтиоурацил, цитостатики, циметидин, ристомицин), лучевая терапия – одновременное применение повышает риск угнетения функции костного мозга и тяжесть его проявлений. Поэтому следует избегать их совместного применения.

Пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены – длительное одновременное применение может привести к снижению надёжности контрацепции и увеличению частоты прорывных кровотечений. В связи с этим рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции в течение всего периода лечения хлорамфениколом.

Препараты железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина – хлорамфеникол может снижать эффективность этих лекарственных средств.

Этанол – при одновременном применении этанола возможна дисульфирамоподобная реакция (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

Особенности применения.

В связи с возможностью развития тяжелых поражений органов кроветворения в результате токсического действия лекарственного средства в процессе терапии следует контролировать состав периферической крови, следить за состоянием печени и почек.

При появлении лейкопении, тромбоцитопении, анемии или других патологических изменений крови лекарственное средство следует немедленно отменить. Хотя постоянный контроль состава периферической крови в ходе лечения хлорамфениколом может выявить ранние изменения со стороны кроветворной системы (лейкопения, ретикулоцитопения или гранулоцитопения) до того, как они станут необратимыми, это не исключает возможность развития апластической анемии вследствие угнетения костного мозга. Апластическая анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения обычно проявляются после завершения лечения. Поэтому такие симптомы, как бледность кожи, боль в горле и повышенная температура тела, необычные кровотечения, слабость (если они появляются через несколько недель или месяцев после отмены лекарственного средства), требуют неотложной помощи.

У пациентов, которым ранее применялись цитостатики или лучевая терапия, следует сопоставить потенциальные риски и ожидаемую пользу от лечения препаратом в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов. Следует избегать применения хлорамфеникола одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать угнетение функции костного мозга. Для повышения безопасности лечения следует, если возможно, проводить мониторинг плазменной концентрации хлорамфеникола. Терапевтический диапазон составляет 5–15 мкг/мл.

Лечение антибактериальными препаратами может привести к нарушению нормальной микрофлоры толстого кишечника и спровоцировать избыточный рост Clostridium difficile, токсины которого являются основной причиной развития псевдомембранозного колита. Псевдомембранозный колит может возникать как во время применения лекарственного средства, так и в течение 2 месяцев после завершения антибактериальной терапии. Случаи развития псевдомембранозного колита — от легкой формы до угрожающей жизни — описаны при применении почти всех антибактериальных лекарственных средств, включая хлорамфеникол. Поэтому важно уточнить диагноз у пациентов с диареей после применения антибактериальных лекарственных средств. При отсутствии необходимого лечения может развиться токсический мегаколон, перитонит, шок. Следует учитывать, что развитие колита наиболее вероятно при тяжелых заболеваниях у пожилых пациентов, а также у ослабленных больных.

Применение антибактериальных лекарственных средств может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов, в частности грибов. Если в ходе лечения развиваются инфекции, вызванные нечувствительными микроорганизмами, необходимо принять соответствующие меры.

У пациентов с нарушениями функций печени или почек возможно повышение уровня левомицетина в сыворотке крови, и риск развития токсических реакций на это лекарственное средство может быть выше, поэтому дозировку следует соответствующим образом скорректировать. Желательно периодически определять концентрацию лекарственного средства в крови, проверяя функции печени и почек.

Клинический опыт не выявил различий в ответах на лечение левомицетином между пациентами разных возрастных категорий. Однако с учетом возрастных особенностей функций почек, печени, сердечно-сосудистой системы, наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарств, дозу лекарственного средства для пожилых пациентов следует определять осторожно, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозировки.

Левомицетин необходимо с осторожностью назначать пациентам со склонностью к аллергическим реакциям.

Одновременное применение этанола приводит к развитию дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожи, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

Недопустимо бесконтрольное назначение Левомицетина-Дарница и его применение при легких формах инфекционных процессов, при острых респираторных заболеваниях или в качестве профилактического средства для предотвращения бактериальных инфекций, особенно в педиатрической практике.

Назначение хлорамфеникола может провоцировать острые приступы порфирии. Препарат опасен для применения у пациентов с порфирией.

Хлорамфеникол может влиять на формирование иммунного ответа, его нельзя назначать при проведении активной иммунизации.

Следует избегать повторных курсов лечения левомицетином; терапия должна продолжаться не дольше, чем необходимо для получения положительных результатов без риска развития осложнений или рецидива заболевания.

С осторожностью применять при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Применение в период беременности или лактации.

Применение хлорамфеникола противопоказано в период беременности. В ходе лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пока не будет выявлена индивидуальная реакция пациента на лекарственное средство, следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами, учитывая, что в ходе терапии левомицетином могут наблюдаться нарушения со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Принимать внутрь за 30 минут до приёма пищи; при наличии тошноты, рвоты — через 1 час после приёма пищи.

Режим дозирования устанавливать индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и состояния больного.

Взрослым применять по 250–500 мг 3–4 раза в сутки. Суточная доза — 2000 мг. В особенно тяжёлых случаях лекарственное средство можно применять перорально в дозе до 4000 мг (максимальная суточная доза для взрослых) в сутки под строгим контролем состояния крови и функций печени и почек. Суточную дозу распределять на 3–4 приёма.

Детям в возрасте от 3 до 8 лет назначать в разовой дозе 125 мг, детям в возрасте от 8 лет — 250 мг. Кратность приёма — 3–4 раза в сутки.

Курс лечения препаратом составляет 7–10 дней. По показаниям при условии хорошей переносимости и отсутствия изменений в составе периферической крови возможно продление курса лечения до 2 недель.

Дети.

Применять детям в возрасте от 3 лет.

Для лечения детей в возрасте от 3 лет препарат следует назначать с особой осторожностью и только при отсутствии альтернативной терапии.

Передозировка.

Симптомы. Тяжёлые осложнения со стороны кроветворной системы обычно связаны с применением в течение длительного времени высоких доз лекарственного средства (свыше 3 г в сутки) — бледность кожи, боль в горле и повышенная температура тела, кровотечения и кровоизлияния, утомляемость или слабость. Уровни хлорамфеникола в крови, превышающие 25 мкг/мл, считаются токсичными.

Также возможны развитие других характерных для хлорамфеникола побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Особенно опасен «серый синдром», который наблюдается преимущественно у новорождённых (матерям которых применяли хлорамфеникол во время родов или у которых терапия хлорамфениколом была начата в первые 48 часов жизни), но при передозировке может возникать и у детей более старшего возраста, а также у особенно чувствительных лиц (вздутие живота, рвота, дыхательная недостаточность с тяжёлым метаболическим ацидозом, синюшно-серый цвет кожи, снижение температуры тела, неритмичное дыхание, снижение нервных реакций, угнетение миокардиальной проводимости, сердечно-сосудистая недостаточность, циркуляторный коллапс, кома и летальный исход).

«Серый синдром» также может наблюдаться вследствие кумуляции лекарственного средства при относительной передозировке (накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард) у пациентов с нарушением функции печени и почек. «Серый синдром» проявляется при концентрации хлорамфеникола в плазме крови свыше 50 мкг/мл.

Лечение. Отмена препарата и назначение симптоматической терапии, промывание желудка, назначение энтеросорбентов (в т.ч. активированного угля), солевого слабительного, высокой очистительной клизмы. В тяжёлых случаях — гемосорбция.

Побочные реакции.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями являются: апластическая анемия, угнетение функции костного мозга и «серый синдром».

Также наблюдаются побочные реакции со стороны следующих органов и систем:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота (вероятность развития снижается при применении через 1 час после еды), диарея, раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки, сухость во рту, угнетение микрофлоры кишечника, дисбактериоз, энтероколит, стоматит, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: психомоторные нарушения, умеренная депрессия, спутанность сознания, головная боль, энцефалопатия, делирий. Длительное применение высоких доз препарата может привести к нарушению вкусового восприятия, снижению остроты слуха и зрения, развитию зрительных и слуховых галлюцинаций, оптическому и периферическому невритам (в том числе к параличу глазных яблок). При появлении этих симптомов необходимо немедленно прекратить применение препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: токсическое воздействие на кроветворную систему, угнетение костного мозга, ретикулоцитопения, снижение уровня гемоглобина в крови, анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эритроцитопения, панцитопения; редко — апластическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, гипопластическая анемия, агранулоцитоз, цитоплазматическая вакуолизация ранних эритроцитарных форм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические реакции, включая лихорадку, сыпь на коже (в т.ч. макулезную и везикулезную), дерматозы; реакции анафилаксии, включая крапивницу, ангионевротический отек, отек лица, отек Квинке, зуд кожи, гиперемию.

Общие нарушения: возможное развитие суперинфекции, включая грибковую, дерматиты (в т.ч. перианальный дерматит), гипертермия, коллапс (у детей).

Имелись сообщения о развитии реакции Яриша-Герксгеймера (реакция бактериолиза) при терапии брюшного тифа (в большей степени касается парентеральных форм хлорамфеникола).

Сообщалось о случаях пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке, по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке; по 10 таблеток в контурных ячейковых упаковках.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.