Levomicetina-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Levomicetina-Darnytsia (LEVOMІCETIN-DARNITSA)

Composizione:

Principio attivo: chloramphenicol;

Ogni compressa contiene cloramfenicolo (levomicetina) 250 mg oppure 500 mg;

Eccipienti: amido di patata, idrossipropilcellulosa, acido stearico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con leggera sfumatura giallastra, forma cilindrica piatta, con riga di divisione e smusso. È ammessa la presenza di inclusioni di colore grigiastro o giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Fenicoli. Cloramfenicolo. Codice ATC J01B A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La Levomicetina (cloramfenicolo) è un antibiotico batteriostatico a largo spettro d'azione. L'effetto è legato all'alterazione del processo di sintesi proteica nella cellula microbica, a livello del trasporto degli amminoacidi da parte del tRNA sui ribosomi. È efficace nei confronti di numerosi batteri Gram-positivi e Gram-negativi: Escherichia coli, Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (inclusa Salmonella typhi), agisce su Streptococcus spp. (incluso Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, su alcune ceppi di Proteus spp., su alcuni ceppi di Pseudomonas aeruginosa; è attivo nei confronti di Rickettsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (inclusa Chlamydia trachomatis), nonché nei confronti degli agenti eziologici delle infezioni purulente, della febbre tifoidea, della disenteria, delle infezioni meningococciche, delle brucellosi, delle rickettsiosi, delle clamidiosi e delle spirochete. Non ha effetto su Mycobacterium tuberculosis, sui protozoi patogeni e sui funghi. È attivo nei confronti di ceppi batterici resistenti a penicillina, tetracicline e sulfamidici. La resistenza microbica si sviluppa lentamente. Il medicinale è scarsamente attivo nei confronti dei batteri acido-resistenti, del bacillo piocianico, dei clostridi e dei protozoi.

Il meccanismo d'azione è determinato dall'inibizione della sintesi proteica nelle cellule dei microrganismi. A concentrazioni terapeutiche esercita un'azione batteriostatica. La resistenza microbica al medicinale si sviluppa lentamente e, di norma, non insorge resistenza crociata con altri agenti chemioterapici. A causa dell'elevata tossicità, la Levomicetina viene utilizzata per il trattamento di infezioni gravi, nelle quali gli agenti antibatterici meno tossici risultano inefficaci o sono controindicati.

Farmacocinetica

Viene rapidamente e quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge entro 2–3 ore. La concentrazione terapeutica nel sangue persiste per 4–5 ore. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è pari all'80%. Penetra bene negli organi, nei tessuti e nei liquidi corporei, attraversa la barriera ematoencefalica, la placenta e passa nel latte materno. Il 50–60% della levomicetina si lega alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni più elevate di levomicetina si riscontrano nel fegato e nei reni. Nella bile si riscontra fino al 30% della dose somministrata. Penetra efficacemente attraverso la barriera ematoencefalica: la concentrazione massima nel liquor si osserva 4–5 ore dopo una singola somministrazione orale. Subisce biotrasformazione nel fegato, dove il 90% si lega all'acido glucuronico inattivo. Il palmitato di cloramfenicolo viene idrolizzato allo stato libero nel tratto gastrointestinale prima dell'inizio dell'assorbimento. Il succinato sodico di cloramfenicolo viene idrolizzato allo stato libero nel plasma sanguigno, nel fegato, nei polmoni e nei reni. Nel feto e nei neonati prematuri il fegato non è sufficientemente sviluppato per coniugare la levomicetina, con conseguente accumulo di concentrazioni tossiche della forma attiva del farmaco, che può portare allo sviluppo del cosiddetto "sindrome grigia". Nell'intestino, sotto l'azione dei batteri intestinali, avviene l'idrolisi della levomicetina con formazione di metaboliti inattivi.

Viene eliminata principalmente attraverso l'urina (principalmente sotto forma di metaboliti inattivi), in parte attraverso la bile (fino al 30% della dose somministrata) e con le feci.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione negli adulti con normale funzionalità renale ed epatica è di 1,5–3,5 ore; in caso di alterazione della funzionalità renale è di 3–4 ore; in caso di grave compromissione della funzionalità epatica è di 4,6–11 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie infettive e infiammatorie causate da microrganismi sensibili al farmaco: tifo addominale, paratifo, yersiniosi, brucellosi, shigellosi, salmonellosi, tularemia, rickettsiosi, clamidiosi, peritonite purulenta, meningite batterica, infezioni delle vie biliari.

Il medicinale è indicato nei casi di inefficacia di altri agenti antimicrobici a causa della possibile comparsa di effetti collaterali gravi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità individuale (allergia) al cloramfenicolo, ad altri fenicoli e/o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• malattie del sangue, compresa l'inibizione dell'emopoiesi;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale;
• carenza dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi;
• malattie della pelle (psoriasi, eczema, infezioni fungine);
• porfiria.

Levomicetina-Darnytsia non deve essere prescritta in caso di malattie respiratorie acute, tonsillite e nemmeno a scopo profilattico di infezione batterica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'uso prolungato di Levomicetina-Darnytsia, che è un inibitore degli enzimi epatici, nel periodo preoperatorio o durante un intervento chirurgico può ridurre il clearance plasmatico e prolungare la durata d'azione dell'alfentanil.

Il cloramfenicolo inibisce il sistema enzimatico del citocromo P450; pertanto, quando somministrato contemporaneamente a farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina), anticoagulanti indiretti (dicumarolo, warfarin) e altri medicinali che vengono metabolizzati da questo sistema ossidativo, si osserva un ridotto metabolismo di tali farmaci, un rallentamento dell'eliminazione, un aumento della loro concentrazione nel plasma e un incremento della loro tossicità.

Farmaci ipoglicemizzanti orali (clorpropamide, tolbutamide) – l'associazione con cloramfenicolo determina un potenziamento dell'effetto dei farmaci ipoglicemizzanti orali (a causa dell'inibizione del metabolismo epatico e dell'aumento della loro concentrazione plasmatica), richiedendo una correzione della dose.

Fenobarbital, rifampicina, rifabutina – riducono la concentrazione plasmatica del cloramfenicolo accelerandone il metabolismo epatico.

Paracetamolo – l'uso concomitante può determinare un prolungamento del tempo di dimezzamento del cloramfenicolo.

Fenitoina – l'uso concomitante può determinare sia una riduzione che un aumento della concentrazione plasmatica del cloramfenicolo.

Ciclosporina – l'uso concomitante con cloramfenicolo può determinare un aumento del livello plasmatico di ciclosporina. È necessario monitorare la concentrazione di ciclosporina quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Ciclofosfamide – l'associazione prolunga il tempo di dimezzamento del ciclofosfamide da 7,5 a 11,5 ore.

Tacrolimus – l'uso concomitante con cloramfenicolo può determinare un aumento del livello plasmatico di tacrolimus. In caso di somministrazione concomitante, la dose di tacrolimus deve essere adeguata.

Levomicetina-Darnytsia riduce l'effetto antibatterico delle penicilline e delle cefalosporine.

Macrolidi (eritromicina, oleandomicina), lincosamidi (clindamicina, lincomicina), antibiotici polienici (nystatina, levorina) – l'associazione con cloramfenicolo determina un reciproco indebolimento dell'effetto, poiché il cloramfenicolo può spostare questi farmaci dal legame oppure impedirne il legame alla subunità 50S dei ribosomi batterici. Pertanto, si deve evitare la loro somministrazione contemporanea.

Cicloserina – l'associazione aumenta la neurotossicità del cloramfenicolo.

Farmaci che inibiscono l'emopoiesi (sulfonamidi, carbamazepina, fenilbutazone, penicillamina, alcuni antipsicotici, inclusi clozapina, procainamide, inibitori della trascrittasi inversa, propiltiouracile, citostatici, cimetidina, vancomicina), radioterapia – l'associazione aumenta il rischio di inibizione dell'attività del midollo osseo e la gravità delle sue manifestazioni. Pertanto, si deve evitare la loro somministrazione concomitante.

Contraccettivi orali contenenti estrogeni – l'uso prolungato concomitante può ridurre l'affidabilità della contraccezione e aumentare la frequenza di sanguinamenti da rottura. Per questo motivo, durante il trattamento con cloramfenicolo si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali.

Farmaci a base di ferro, acido folico, cianocobalamina – il cloramfenicolo può ridurre l'efficacia di questi medicinali.

Etanolo – l'associazione con etanolo può provocare una reazione simile a quella del disulfiram (iperemia cutanea, tachicardia, nausea, vomito, tosse riflesso, convulsioni).

Caratteristiche particolari di impiego.

A causa della possibile comparsa di gravi alterazioni degli organi ematopoietici dovute all'azione tossica del medicinale durante il trattamento, è necessario controllare la composizione del sangue periferico e monitorare lo stato del fegato e dei reni.

In caso di comparsa di leucopenia, trombocitopenia, anemia o altre modificazioni patologiche del sangue, il medicinale deve essere immediatamente sospeso. Sebbene un controllo regolare della composizione del sangue periferico durante il trattamento con cloramfenicolo possa rilevare precocemente alterazioni del sistema emopoietico (leucopenia, reticolocitopenia o granulocitopenia) prima che diventino irreversibili, ciò non esclude la possibilità di sviluppare anemia aplastica a causa di depressione del midollo osseo. L'anemia aplastica, la trombocitopenia e la granulocitopenia si manifestano generalmente dopo la fine del trattamento. Pertanto sintomi come pallore cutaneo, dolore alla gola, aumento della temperatura corporea, emorragie insolite e debolezza (se compaiono alcune settimane o mesi dopo l'interruzione del medicinale) richiedono un intervento immediato.

Nei pazienti ai quali in precedenza sono stati somministrati farmaci citostatici o terapia radiante, è necessario valutare attentamente i potenziali rischi rispetto al beneficio atteso dal trattamento con il medicinale, considerando la possibilità di effetti collaterali gravi. È opportuno evitare l'uso concomitante di cloramfenicolo e altri medicinali che possono causare depressione della funzione midollare. Per aumentare la sicurezza del trattamento, se possibile, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo. L'intervallo terapeutico è compreso tra 5 e 15 µg/ml.

Il trattamento con agenti antibatterici può alterare la flora normale del colon e favorire la crescita eccessiva di Clostridium difficile, i cui tossini sono la causa principale della colite pseudomembranosa. Tale colite può manifestarsi sia durante l'assunzione del medicinale che fino a 2 mesi dopo la fine della terapia antibiotica. Sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, da forme lievi a forme potenzialmente letali, con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il cloramfenicolo. È quindi fondamentale confermare la diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea dopo l'uso di antibiotici. In assenza di un trattamento adeguato, possono svilupparsi megacolon tossico, peritonite e shock. È importante considerare che la colite è più probabile in pazienti con malattie gravi, in particolare negli anziani e nei pazienti debilitati.

L'uso di medicinali antibatterici può favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, in particolare funghi. Se durante il trattamento si sviluppano infezioni causate da microrganismi resistenti, è necessario adottare le opportune misure.

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica o renale, è possibile un aumento del livello di levomicetina nel siero e un rischio maggiore di reazioni tossiche al medicinale; pertanto la posologia deve essere adeguatamente corretta. È consigliabile determinare periodicamente la concentrazione del medicinale nel sangue e controllare la funzionalità epatica e renale.

L'esperienza clinica non ha evidenziato differenze di risposta al trattamento con levomicetina tra pazienti di diverse fasce d'età. Tuttavia, a causa delle caratteristiche legate all'età della funzione renale, epatica e cardiovascolare, della presenza di malattie concomitanti e dell'assunzione di altri farmaci, la dose del medicinale nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela, iniziando generalmente dal limite inferiore del range posologico.

La levomicetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione a reazioni allergiche.

L'assunzione contemporanea di etanolo provoca una reazione simile al disulfiram (iperemia cutanea, tachicardia, nausea, vomito, tosse riflessa, crampi).

È inaccettabile prescrivere senza controllo Levomicetina-Darnytsia o utilizzarla in forme lievi di infezioni, in malattie respiratorie acute o come misura profilattica per prevenire infezioni batteriche, specialmente nella pratica pediatrica.

La somministrazione di cloramfenicolo può scatenare attacchi acuti di porfiria. Il medicinale è pericoloso per i pazienti affetti da porfiria.

Il cloramfenicolo può influenzare lo sviluppo della risposta immunitaria; pertanto non deve essere somministrato durante vaccinazioni attive.

È opportuno evitare cicli ripetuti di trattamento con levomicetina; la terapia deve durare solo il tempo necessario per ottenere risultati positivi, minimizzando il rischio di complicanze o recidive.

Usare con cautela in caso di malattie cardiovascolari.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

L'uso di cloramfenicolo è controindicato durante la gravidanza. Durante il trattamento con il medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Finché non sarà nota la reazione individuale del paziente al medicinale, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari, considerando che durante la terapia con levomicetina possono manifestarsi alterazioni del sistema nervoso.

Modalità e posologia.

Assumere per via orale 30 minuti prima del pasto; in caso di nausea e vomito – 1 ora dopo il pasto.

La posologia deve essere stabilita individualmente in base alla gravità della malattia e alle condizioni del paziente.

Adulti: somministrare 250–500 mg da 3 a 4 volte al giorno. Dose giornaliera massima: 2000 mg. Nei casi particolarmente gravi, il medicinale può essere somministrato per via orale fino a 4000 mg al giorno (dose giornaliera massima per gli adulti), sotto stretto controllo ematico e della funzionalità epatica e renale. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 3–4 somministrazioni.

Bambini: per i bambini di età compresa tra 3 e 8 anni, la dose singola è di 125 mg; per i bambini a partire da 8 anni, 250 mg. Frequenza di somministrazione: da 3 a 4 volte al giorno.

La durata del trattamento con il medicinale è di 7–10 giorni. Se necessario, in presenza di buona tollerabilità e in assenza di alterazioni del sangue periferico, il trattamento può essere prolungato fino a 2 settimane.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire da 3 anni di età.

Il trattamento con questo medicinale nei bambini a partire da 3 anni deve essere prescritto con particolare cautela e solo in assenza di terapie alternative.

Sovradosaggio.

Sintomi. Complicanze gravi a carico del sistema emopoietico sono generalmente associate all’uso prolungato di dosi elevate del medicinale (oltre 3 g al giorno): pallore cutaneo, dolore alla gola e febbre, emorragie ed ematomi, affaticamento o debolezza. Livelli ematici di cloramfenicolo superiori a 25 µg/ml sono considerati tossici.

È inoltre possibile lo sviluppo di altre reazioni avverse tipiche del cloramfenicolo (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Particolarmente pericoloso è il cosiddetto «sindrome grigia», osservata principalmente nei neonati (a cui le madri hanno ricevuto cloramfenicolo durante il parto o a cui il trattamento con cloramfenicolo è stato iniziato nelle prime 48 ore di vita), ma che in caso di sovradosaggio può manifestarsi anche in bambini più grandi o in persone particolarmente sensibili (distensione addominale, vomito, distress respiratorio con grave acidosi metabolica, colorazione cutanea bluastra-grigiastra, ipotermia, respirazione irregolare, riduzione delle reazioni neurologiche, depressione della conduzione miocardica, insufficienza cardiocircolatoria, collasso circolatorio, coma e esito letale).

La «sindrome grigia» può anche manifestarsi in seguito all’accumulo del medicinale in caso di sovradosaggio relativo (accumulo di cloramfenicolo dovuto all’immaturità degli enzimi epatici e sua diretta azione tossica sul miocardio) in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale. La «sindrome grigia» si manifesta con concentrazioni plasmatiche di cloramfenicolo superiori a 50 µg/ml.

Trattamento. Interruzione del trattamento e terapia sintomatica, lavanda gastrica, somministrazione di enterosorbenti (incluso carbone attivo), lassativi salini, clisma evacuativo. Nei casi gravi: emosorbizione.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi sono: anemia aplastica, depressione del midollo osseo e sindrome grigia.

Si possono inoltre osservare effetti indesiderati a carico dei seguenti organi e sistemi:

A carico del sistema gastrointestinale: dispepsia, meteorismo, nausea, vomito (la probabilità di insorgenza diminuisce con l'assunzione di 1 ora dopo il pasto), diarrea, irritazione della mucosa orale e della faringe, secchezza della bocca, depressione della microflora intestinale, disbiosi, enterocolite, stomatite, glossite.

A carico del fegato e delle vie biliari: alterazioni della funzionalità epatica.

A carico del sistema nervoso: disturbi psicomotori, depressione moderata, confusione mentale, cefalea, encefalopatia, delirio. L'uso prolungato di dosi elevate del medicinale può portare a alterazioni del senso del gusto, riduzione dell'acutezza dell'udito e della vista, sviluppo di allucinazioni visive e uditive, neuriti ottica e periferica (incluso il paralisi dei bulbi oculari). In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario interrompere immediatamente l'uso del medicinale.

A carico del sangue e del sistema linfatico: effetto tossico sul sistema emopoietico, depressione del midollo osseo, reticolocitopenia, riduzione del livello di emoglobina nel sangue, anemia, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, eritrocitopenia, pancitopenia; raramente – anemia aplastica, porpora trombocitopenica, anemia ipoplastica, agranulocitosi, vacuolizzazione citoplasmatica delle forme eritroidi precoci.

A carico della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni allergiche, comprese febbre, eruzioni cutanee (inclusi maculose e vescicolose), dermatosi; reazioni di anafilassi, comprese orticaria, edema angioneurotico, edema del viso, edema di Quincke, prurito cutaneo, iperemia.

Disturbi generali: possibile sviluppo di superinfezione, inclusa quella micotica, dermatiti (inclusa dermatite perianale), ipertermia, collasso (nei bambini).

Sono stati riportati casi di reazione di Jarisch-Herxheimer (reazione da lisi batterica) durante la terapia del tifo addominale (più comune con le forme parenterali di cloramfenicolo).

Sono stati segnalati casi di emoglobinuria parossistica notturna.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 2 blister in una confezione; compresse in blister da 10.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispol'ska, 13.