Леволим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Леволим (LEVOLIM)

Состав:

действующее вещество: левосимендан;

1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендана;

вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, практически без видимых частиц, от жёлтого до оранжево-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан. Код АТС С01СХ08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, тем самым стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует поражённый миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Исследования фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, вводимого внутривенно в дозе насыщения (3–24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объём сердца, ударный объём, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в лёгочных капиллярах, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, восстанавливающихся после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламинов в плазме крови при рекомендуемых скоростях инфузии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объём распределения левосимендана (Vss) составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значения степени связывания метаболитов с белком составляют 39 % и 42 % соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется преимущественно путём конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Приблизительно 5 % дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита ацетаминофенилпиридазинона (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковыми у пациентов с более низким уровнем ацетилирования. Однако это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендуемых дозах.

В системном кровообращении в значительных количествах обнаруживаются только два метаболита — OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путём ацетилирования и деацетилирования, регулируемых N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковы у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать продолжительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7–9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана).

Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения — приблизительно один час. 54 % дозы выводится с мочой и 44 % — с фекалиями. Более 95 % дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизменённого левосимендана (<0,05 % дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются медленно и медленно выводятся. Пиковая концентрация метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика левосимендана изучалась у пациентов с различной степенью нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было схожим у пациентов с нарушениями от лёгкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как влияние левосимендана, возможно, может быть несколько ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена, а площадь под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170 % выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек, как ожидается, будут менее выраженными, чем у пациентов с тяжёлой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не установлено. Хотя OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализу, их клиренс низок (приблизительно 8–23 мл/мин), и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низок.

Пациенты с нарушениями функции печени

Никаких различий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белками не наблюдалось у пациентов с лёгкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 схожа с таковой у здоровых добровольцев и пациентов со средней степенью нарушений функции печени (класс B по классификации Child-Pugh), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений функции печени.

Дети

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после однократного введения схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ позволил выявить, что объём распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребёнка.

Клинические характеристики.

Показания.

Кратковременное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и в состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к левосимендану или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Тяжелое нарушение функции печени.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Левосимендан следует с осторожностью применять одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии.

Левосимендан можно применять без потери эффективности у пациентов, принимающих β-адреноблокаторы и дигоксин. Совместное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев приводит к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует с осторожностью применять у пациентов с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском возникновения эпизодов артериальной гипотензии. Гиповолемию тяжелой степени необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить её.

Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объем сердца и давление в легочных капиллярах сохраняется не менее 24 часов после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не установлена, однако в целом влияние сохраняется от 7 до 10 суток. Отчасти это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после завершения инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение как минимум 4–5 дней после прекращения инфузии, до тех пор, пока артериальное давление снова не начнет повышаться после периода его максимального снижения. Период контроля может быть более 5 дней, если сохраняется снижение артериального давления, но может быть и менее 5 дней, если состояние пациента стабилизировалось. Пациентам с легкой или средней степенью печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство Леволим пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Доступны ограниченные данные о выведении активных метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек. Нарушение функции печени или почек может привести к повышению концентрации метаболитов, что может вызвать более выраженный и продолжительный эффект на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови перед введением препарата и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Как и при применении других лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию препарата следует проводить с осторожностью у пациентов с тахикардией или тахисистолической формой фибрилляции предсердий, а также при потенциально угрожающей жизни аритмии.

Пациентов с длительной желудочковой тахикардией, кратковременной тахикардией, не связанной с реперфузией, или угрожающей жизни аритмией необходимо пролечить по поводу аритмии до начала введения препарата.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт одновременного или последующего применения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), вместе с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Преимущества и риски при одновременном применении необходимо оценивать для каждого конкретного пациента.

Левосимендан необходимо вводить с осторожностью и под тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным интервалом QT независимо от этиологии, а также в случае одновременного применения с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Левосимендан следует с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий с быстрым ответом желудочков или аритмией, потенциально угрожающей жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучалось.

Отсутствуют данные по применению левосимендана при следующих состояниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Имеется лишь ограниченный опыт применения препарата в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, тяжелое ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Левосимендан содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг/мл этанола, поэтому применение данного лекарственного средства может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией.

Опалесценция/выпадение осадка при высокой концентрации

С учетом данных из сообщений о медицинских ошибках в пострегистрационный период, в которых сообщалось об опалесценции и выпадении осадка после разведения левосимендана до концентрации, превышающей максимальную концентрацию 0,05 мг/мл.

Раствор левосимендана после разведения не должен превышать рекомендованную концентрацию.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Опыт применения левосимендана у беременных женщин отсутствует. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, принимающим препарат, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных показали токсическое действие на репродукцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

С учетом состояния пациента, при котором назначается препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Левосимендан предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где имеется необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента, а персонал обладает опытом применения инотропных средств.

Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Леволим предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор необходимо тщательно осматривать перед введением на наличие твёрдых частиц и изменение цвета.

Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента и ответа на лечение.

Лечение необходимо начинать с нагрузочной дозы 6–12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее чем 10 минут, с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение нагрузочной дозы до 6 мкг/кг рекомендовано пациентам, получающим одновременно внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие нагрузочные дозы приведут к более выраженному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении нагрузочной дозы или в течение 30–60 минут после коррекции дозы.

Если клиническая реакция пациента на введение считается чрезмерной (гипотензия, тахикардия), скорость введения раствора можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжёлой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до 9 дней после окончания 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Левосимендан следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести; применение препарата противопоказано пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Лекарственное средство Леволим следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести; применение препарата противопоказано пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение

Опыт повторного введения препарата ограничен. Ограничен также опыт одновременного или последующего применения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), после инфузии левосимендана. В исследовании REVIVE применяли наименьшую нагрузочную дозу 6 мкг/кг при одновременном введении вазоактивных средств.

Для приготовления раствора для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл при нагрузочной и поддерживающей дозах.

Таблица 1

Для приготовления раствора для инфузий с концентрацией 0,025 мг/мл смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 приведены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл при дозе насыщения и поддерживающей дозе.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с лекарственным средством Леволім.

Во время хранения концентрат может приобретать оранжевый цвет, однако это не означает, что он утратил эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если соблюдены условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разведения не должен превышать 24 часа. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Дети.

Левосимендан не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения препарата у данной возрастной категории пациентов ограничен.

Передозировка.

Передозировка левосимендана может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином у пациентов после хирургической операции на сердце). Избыточное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничивать клинический ответ на левосимендан и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что, в свою очередь, может оказывать более выраженный и продолжительный эффект на частоту пульса, что соответственно требует удлинения периода наблюдения.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся более чем у 1 % пациентов в ходе клинических исследований.

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Нарушения обмена веществ и метаболизма

Часто: гипокалиемия.

Психические нарушения

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения

Реакции повышенной чувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования

Часто: снижение уровня гемоглобина.

При пострегистрационном применении сообщалось о случаях трепетания желудочков у пациентов, получавших левосимендан.

Срок годности. 24 месяца.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения рекомендуется использовать раствор сразу после приготовления.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Левосимендан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 5 мл в стеклянном флаконе; по 1 стеклянному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «Фармидея».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Рупничу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия.