Levolim

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICO DEL FARMACO LEVOLIM (LEVOLIM)

Composizione:

Principio attivo: levosimendan;

1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di levosimendan;

Eccipienti: polividone, acido citrico anidro, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, praticamente priva di particelle visibili, di colore giallo fino a giallo arancione.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nelle malattie del sistema cardiocircolatorio. Farmaci utilizzati nelle malattie del cuore. Farmaci cardioattivi non glicosidici. Altri farmaci cardioattivi. Levosimendan. Codice ATC C01C X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levosimendan aumenta la sensibilità delle proteine contrattili al calcio, legandosi al troponina C cardiaca in modo dipendente dal calcio. Levosimendan aumenta la forza contrattile senza compromettere il rilassamento ventricolare. Inoltre, levosimendan apre i canali del potassio sensibili all'ATP nelle cellule muscolari lisce vascolari, stimolando così la vasodilatazione delle arterie sistemiche, delle arterie coronariche e delle vene sistemiche. Levosimendan è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi III in vitro. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, gli effetti inotropi positivi e vasodilatatori di levosimendan portano ad un aumento della forza contrattile del miocardio e ad una riduzione del pre-carico e post-carico, senza effetti collaterali sulla funzione diastolica. Levosimendan attiva il miocardio compromesso nei pazienti dopo angioplastica coronarica o trombolisi.

Studi di farmacodinamica condotti su volontari sani e su pazienti con insufficienza cardiaca stabile e instabile hanno dimostrato un effetto dose-dipendente di levosimendan somministrato per via endovenosa con una dose di carico (3–24 mcg/kg) e come infusione continua a dosi di 0,05−0,2 mcg/kg. Rispetto al placebo, levosimendan aumenta la gittata cardiaca, il volume sistolico, la frazione di eiezione, la frequenza cardiaca e riduce la pressione sistolica e diastolica, la pressione capillare polmonare, la pressione atriale destra e la resistenza vascolare periferica.

L'infusione del farmaco aumenta il flusso ematico coronarico nei pazienti in fase di recupero dopo interventi chirurgici coronarici e migliora la perfusione miocardica nei pazienti con insufficienza cardiaca. Questi benefici si ottengono senza un significativo aumento del consumo miocardico di ossigeno. Il trattamento con levosimendan riduce significativamente i livelli circolanti di endotelina-1 nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Ciò non favorisce un aumento dei livelli plasmatici di catecolammine alle velocità di infusione raccomandate.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di levosimendan è lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche da 0,05 a 0,2 mcg/kg/min.

Distribuzione. Il volume di distribuzione di levosimendan (Vss) è di circa 0,2 l/kg. Levosimendan è legato alle proteine plasmatiche per il 97–98%, principalmente all'albumina. Per i metaboliti OR-1855 e OR-1896, il grado di legame proteico è rispettivamente del 39% e del 42%.

Metabolismo. Levosimendan è metabolizzato principalmente attraverso coniugazione a coniugati ciclici o N-acetilati di cisteinilglicina e cisteina. Circa il 5% della dose viene metabolizzato nell'intestino ad amminofenilpiridazinone (OR-1855), che dopo il riassorbimento viene metabolizzato dalla N-acetiltransferasi ad un metabolita attivo, l'acetamminofenilpiridazinone (OR-1896). Le concentrazioni del metabolita OR-1896 sono leggermente più elevate nei pazienti con genetico alto livello di acetilazione rispetto a quelli con livello più basso. Tuttavia, ciò non ha rilevanza clinica sull'effetto emodinamico ai dosaggi raccomandati.

Nel circolo sistemico, solo due metaboliti sono presenti in quantità significative: OR-1855 e OR-1896. Questi metaboliti raggiungono in vivo uno stato di equilibrio attraverso acetilazione e deacetilazione, regolati dalla N-acetiltransferasi-2, un enzima polimorfico. Nei pazienti con basso livello genetico di acetilazione prevale il metabolita OR-1855, mentre nei pazienti con alto livello genetico di acetilazione prevale OR-1896. La quantità totale di questi due metaboliti e la frequenza degli effetti emodinamici sono simili nei pazienti dei due gruppi. Questi metaboliti possono esercitare un effetto prolungato sui parametri emodinamici (fino a 7−9 giorni dopo l'interruzione di un'infusione di 24 ore di levosimendan).

Eliminazione. La clearance di levosimendan è di circa 3 ml/min/kg e il tempo di dimezzamento è di circa un'ora. Il 54% della dose viene eliminato con le urine e il 44% con le feci. Oltre il 95% della dose viene eliminato entro una settimana. Quantità trascurabili di levosimendan inalterato (<0,05% della dose) vengono eliminate con le urine. I metaboliti circolanti OR-1855 e OR-1896 si formano lentamente e vengono eliminati lentamente. La concentrazione plasmatica di picco dei metaboliti si raggiunge dopo 2 giorni dall'interruzione dell'infusione di levosimendan. Il tempo di dimezzamento dei metaboliti è di 75–80 ore. I metaboliti attivi OR-1855 e OR-1896 subiscono coniugazione o filtrazione renale ed escono principalmente con le urine.

Pazienti con alterazioni della funzione renale

La farmacocinetica di levosimendan è stata studiata in pazienti con diversi gradi di alterazione della funzione renale in assenza di insufficienza cardiaca. L'effetto di levosimendan è risultato simile nei pazienti con alterazioni da lievi a moderate e in quelli in emodialisi, mentre l'effetto potrebbe essere leggermente inferiore nei pazienti con grave compromissione renale.

Rispetto ai valori nei volontari sani, la frazione libera di levosimendan era leggermente aumentata e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) dei metaboliti (OR-1855 e OR-1896) era del 170% più alta nei pazienti con grave compromissione renale e in quelli in emodialisi. Gli effetti farmacocinetici di OR-1855 e OR-1896 nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzione renale sono attesi meno marcati rispetto a quelli con grave compromissione. L'effetto dell'emodialisi sulla farmacocinetica di levosimendan non è definito. Mentre OR-1855 e OR-1896 sono dializzabili, la loro clearance è bassa (circa 8−23 ml/min) e l'effetto complessivo di eliminazione di questi metaboliti durante una dialisi di 4 ore è molto basso.

Pazienti con alterazioni della funzione epatica

Nessuna differenza nella farmacocinetica o nel legame alle proteine plasmatiche di levosimendan è stata osservata nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica di levosimendan, OR-1855 e OR-1896 è simile a quella nei volontari sani e nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh), ad eccezione di un leggero aumento del tempo di dimezzamento di OR-1855 e OR-1896 nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Bambini

Dati limitati indicano che nei bambini (dai 3 mesi ai 6 anni) la farmacocinetica di levosimendan dopo somministrazione di dose singola è simile a quella negli adulti. La farmacocinetica del metabolita attivo nei bambini non è stata studiata.

Un'analisi di popolazione non ha evidenziato effetto di età, origine etnica o sesso sulla farmacocinetica di levosimendan. Tuttavia, lo stesso studio ha mostrato che il volume di distribuzione e la clearance totale dipendono dal peso corporeo del bambino.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine della scompenso cardiaco cronico acutamente decompensato di grado grave in caso di inefficacia della terapia tradizionale e in condizioni in cui è necessario un supporto inotropo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levosimendan o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Grave ipotensione arteriosa e tachicardia.

Significative ostruzioni meccaniche che influenzano il riempimento ventricolare o che ostacolano il deflusso ematico dai ventricoli.

Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Grave compromissione della funzionalità epatica.

Anamnesi di tachicardia ventricolare di tipo "torsione di punta".

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il levosimendan deve essere usato con cautela in associazione con altri agenti vasoattivi somministrati per via endovenosa, a causa del rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa.

Il levosimendan può essere utilizzato senza perdita di efficacia nei pazienti che assumono beta-bloccanti e digossina. L'associazione contemporanea di mononitrato di isosorbide e levosimendan in volontari sani determina un significativo potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'effetto emodinamico iniziale del levosimendano può causare una riduzione della pressione sistolica e diastolica; pertanto il levosimendano deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con bassi livelli di pressione sistolica e diastolica o con rischio di episodi di ipotensione arteriosa. L'ipovolemia grave deve essere corretta prima di iniziare l'infusione di levosimendano. Se si osservano variazioni eccessive dei parametri della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, è necessario ridurre la velocità di infusione o interromperla.

L'effetto emodinamico favorevole sul volume minuto cardiaco e sulla pressione capillare polmonare in fine diastole persiste per almeno 24 ore dopo l'interruzione dell'infusione di 24 ore. La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è stata definita, ma in generale l'effetto persiste da 7 a 10 giorni. Ciò è in parte dovuto alla circolazione del metabolita attivo, la cui concentrazione nel plasma raggiunge il massimo circa 48 ore dopo la fine dell'infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo l'interruzione dell'infusione, fino a quando la pressione arteriosa non inizia nuovamente a risalire dopo il periodo di massima riduzione. Il periodo di monitoraggio può essere superiore a 5 giorni se persiste la riduzione della pressione arteriosa, ma può essere inferiore a 5 giorni se lo stato del paziente si è stabilizzato. Nei pazienti con insufficienza epatica o renale di grado lieve o moderato si raccomanda un periodo di monitoraggio più prolungato.

È necessario prescrivere il medicinale Levolim con cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica di grado lieve o moderato. I dati disponibili riguardo all'eliminazione dei metaboliti attivi nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono limitati. Alterazioni della funzionalità epatica o renale possono portare ad un aumento della concentrazione dei metaboliti, con conseguente effetto più marcato e prolungato sulla frequenza cardiaca.

L'infusione del farmaco può causare una riduzione della concentrazione di potassio nel siero. Pertanto è necessario correggere eventuali basse concentrazioni di potassio nel siero prima dell'amministrazione del farmaco e monitorare il potassio sierico durante il trattamento. Come per l'uso di altri farmaci per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, le infusioni del farmaco possono essere associate a riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito; pertanto è necessario prestare cautela nell'utilizzo nei pazienti con cardiopatia ischemica e anemia concomitante.

L'infusione di levosimendano deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia o con forma tachisistolica di aritmia atriale o con aritmia potenzialmente pericolosa per la vita.

I pazienti con tachicardia ventricolare prolungata, tachicardia non prolungata non associata a ripervusione o aritmia pericolosa per la vita devono essere trattati per l'aritmia prima di iniziare l'infusione del farmaco.

L'esperienza riguardo alla somministrazione ripetuta del farmaco è limitata. L'esperienza con l'uso contemporaneo o successivo all'infusione di levosimendano di altri agenti vasoattivi, inclusi agenti inotropi (esclusa la digossina), è limitata. Il beneficio e il rischio dell'uso concomitante devono essere valutati caso per caso.

Il levosimendano deve essere somministrato con cautela e sotto rigoroso monitoraggio ECG nei pazienti con ischemia coronarica, intervallo QT prolungato indipendentemente dall'eziologia o quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Il levosimendano deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o aritmie potenzialmente pericolose per la vita.

L'uso del levosimendano nel shock cardiogeno non è stato studiato.

Non vi sono dati sull'uso del levosimendano in condizioni quali: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza mitralica grave, rottura del miocardio, tamponamento cardiaco, infarto del ventricolo destro.

L'esperienza clinica sull'uso del farmaco è limitata nei seguenti casi: insufficienza cardiaca acuta dovuta a cause non cardiache, peggioramento grave dell'insufficienza cardiaca dopo intervento chirurgico e insufficienza cardiaca grave in pazienti in attesa di trapianto cardiaco. Pertanto sono necessarie misure di sicurezza specifiche.

Il levosimendano contiene come eccipiente 785 mg/ml di etanolo; pertanto l'uso di questo medicinale può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. È necessario prestare cautela nell'uso del medicinale in donne in gravidanza e in allattamento, nei bambini e nei pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Opalescenza/precipitazione a concentrazioni elevate

A causa di dati disponibili da segnalazioni di errori medicamenti nel periodo post-marketing, in cui sono state riportate opalescenza e precipitazione dopo diluizione del levosimendano a concentrazioni superiori alla concentrazione massima di 0,05 mg/ml,

il levosimendano dopo la diluizione non deve superare la concentrazione raccomandata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Non esistono esperienze di uso del levosimendano in donne in gravidanza. Durante la gravidanza, il levosimendano deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Poiché non è noto se il levosimendano sia escreto nel latte materno, alle donne in trattamento con questo farmaco si deve sconsigliare l'allattamento.

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato effetti tossici sulla riproduzione.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Considerando la condizione clinica per cui il farmaco viene prescritto, non ci si può aspettare che il paziente sia in grado di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Levosimendan è indicato solo per l'uso in strutture mediche specializzate. Può essere somministrato in ospedali dotati di attrezzature necessarie per il monitoraggio e la valutazione dello stato del paziente e con personale esperto nell'uso di agenti inotropi.

Il concentrato è sterile. Prima della somministrazione, il concentrato deve essere diluito. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche.

La soluzione per infusione Levolim è indicata per la somministrazione in vene centrali e periferiche.

Come tutti i medicinali parenterali, la soluzione diluita deve essere ispezionata attentamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore.

La dose e la durata del trattamento sono stabilite individualmente, in base allo stato clinico del paziente e alla risposta alla terapia.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di 6-12 mcg/kg, somministrata per almeno 10 minuti, seguita da infusione continua alla velocità di 0,1 mcg/kg/min. Si raccomanda di ridurre la dose di carico a 6 mcg/kg nei pazienti che ricevono contemporaneamente terapia endovenosa con vasodilatatori e/o agenti inotropi all'inizio dell'infusione. Dosi di carico più elevate determineranno una risposta emodinamica più intensa, che può essere associata a un aumento transitorio della frequenza di reazioni avverse. La risposta clinica del paziente al trattamento viene valutata durante la somministrazione della dose di carico o entro 30-60 minuti dal momento della correzione della dose.

Se la risposta clinica del paziente alla somministrazione viene considerata eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere ridotta a 0,05 mcg/kg/min oppure l'infusione può essere interrotta. Se la dose iniziale è ben tollerata e si rende necessario potenziare l'effetto emodinamico, la velocità di infusione può essere aumentata fino a 0,2 mcg/kg/min.

La durata raccomandata dell'infusione nella scompenso cardiaco cronico grave acutamente scompensato è di 24 ore. Dopo l'interruzione dell'infusione del farmaco non sono stati osservati segni di tolleranza o fenomeno di rimbalzo. Gli effetti emodinamici persistono almeno 24 ore e possono essere osservati fino a 9 giorni dopo l'interruzione dell'infusione di 24 ore.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale

Levosimendan deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata e non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica

Il medicinale Levolim deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata e non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Somministrazione ripetuta

L'esperienza relativa alla somministrazione ripetuta del farmaco è limitata. È limitata anche l'esperienza riguardo alla somministrazione contemporanea o successiva all'infusione di levosimendan di altri agenti vasoattivi, inclusi gli agenti inotropi (esclusa la digossina). Nello studio REVIVE è stata utilizzata la dose di carico più bassa (6 mcg/kg) con somministrazione concomitante di agenti vasoattivi.

Per preparare una soluzione per infusione con concentrazione di 0,05 mg/ml, si mescolano 10 ml di concentrato con 500 ml di soluzione glucosata al 5%. Nella Tabella 1 sono riportate le velocità di infusione per la soluzione con concentrazione di 0,05 mg/ml relative alla dose di carico e alla dose di mantenimento.

Tabella 1

Per preparare una soluzione per infusione con concentrazione di 0,025 mg/ml, si mescolano 5 ml di concentrato con 500 ml di soluzione al 5 % di glucosio. Nella tabella 2 sono riportate le velocità di infusione per la soluzione con concentrazione di 0,025 mg/ml per la dose di carico e la dose di mantenimento.

Tabella 2

Tali farmaci come furosemide 10 mg/ml, digossina 0,25 mg/ml, nitroglicerina 0,1 mg/ml possono essere somministrati contemporaneamente al medicinale Levolim.

Durante la conservazione, il concentrato può assumere un colore arancione, ma ciò non indica una perdita di efficacia. In caso di cambiamento di colore, il medicinale può essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata, purché siano state rispettate le condizioni di conservazione.

Il periodo di conservazione della soluzione pronta dopo la diluizione non deve superare le 24 ore. La responsabilità riguardo alle condizioni e al periodo di conservazione del farmaco diluito ricade sul personale medico.

Neonati e bambini.

Levosimendano non è raccomandato per il trattamento dei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché l'esperienza nell'uso del farmaco in questa fascia di età è limitata.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio di levosimendano può causare ipotensione arteriosa e tachicardia. Durante gli studi clinici, l'ipotensione arteriosa indotta da levosimendano è stata corretta con successo mediante l'uso di agenti vasopressori (ad esempio, dopamina nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e adrenalina nei pazienti dopo interventi chirurgici cardiaci). Un eccessivo abbassamento della pressione di riempimento dei ventricoli cardiaci può limitare la risposta clinica al levosimendano e può essere corretto con l'infusione parenterale di liquidi. Dosi elevate di levosimendano (0,4 mcg/kg/min o superiori) somministrate per infusione di durata superiore a 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e talvolta possono causare un prolungamento dell'intervallo QT.

In caso di sovradosaggio di levosimendano, è necessario effettuare un monitoraggio prolungato dell'ECG, ripetuti dosaggi degli elettroliti sierici e un monitoraggio emodinamico invasivo. Uno svradosaggio di levosimendano può portare ad un aumento della concentrazione del metabolita attivo nel plasma, con conseguente effetto più marcato e prolungato sulla frequenza cardiaca, richiedendo pertanto un prolungamento del periodo di osservazione.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in più dell'1% dei pazienti durante gli studi clinici.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente: ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici

Frequente: insonnia.

Alterazioni del sistema nervoso

Molto frequente: cefalea.

Frequente: capogiri.

Alterazioni del sistema cardiocircolatorio

Molto frequente: tachicardia ventricolare, ipotensione arteriosa.

Frequente: fibrillazione atriale, tachicardia, extrasistole ventricolari, insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, extrasistolia.

Alterazioni del sistema gastrointestinale

Frequente: nausea, stitichezza, diarrea, vomito.

Disturbi generali

Reazioni di ipersensibilità, reazioni nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio

Frequente: riduzione dei livelli di emoglobina.

Durante l'uso post-marketing è stato riportato il verificarsi di torsione di punta in pazienti trattati con levosimendan.

Periodo di validità. 24 mesi.

Conservazione dopo ricostituzione. La soluzione ricostituita può essere conservata per 24 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, si raccomanda di utilizzare la soluzione immediatamente dopo la preparazione.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale in frigorifero, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Levosimendan non deve essere mescolato con altri medicinali o solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 5 ml in flacone di vetro; 1 flacone di vetro in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Farmidea».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Rupnīcu 4, Olaine, distretto di Olaine, LV-2114, Lettonia.