Levolim

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LEVOLIM (LEVOLIM)

Composición:

Principio activo: levosimendán;

1 ml de solución contiene 2,5 mg de levosimendán;

Excipientes: povidona, ácido cítrico anhidro, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar una solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, prácticamente sin partículas visibles, de color amarillo a amarillo anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en enfermedades del sistema cardiovascular. Medicamentos utilizados en enfermedades del corazón. Fármacos cardiotónicos no glucósidos. Otros cardiotónicos. Levosimendán. Código ATC C01CX08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Levosimendán aumenta la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio, uniéndose al troponina C cardiaca de forma dependiente del calcio. Levosimendán incrementa la fuerza de la contracción sin alterar la relajación ventricular. Además, levosimendán abre los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso vascular, estimulando así la vasodilatación de las arterias sistémicas, arterias coronarias y venas sistémicas. Levosimendán es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III in vitro. En pacientes con insuficiencia cardíaca, los efectos inotrópicos positivos y vasodilatadores de levosimendán provocan un aumento en la contractilidad miocárdica y una reducción de la precarga y poscarga, sin efectos adversos sobre la función diastólica. Levosimendán activa el miocardio afectado en pacientes tras angioplastia coronaria o trombólisis.

Estudios farmacodinámicos realizados con voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca estable e inestable mostraron un efecto dependiente de la dosis de levosimendán administrado por vía intravenosa en dosis de carga (3–24 mcg/kg) y como infusión continua en dosis de 0,05–0,2 mcg/kg/min. Comparado con placebo, levosimendán aumenta el gasto cardíaco, el volumen sistólico, la fracción de eyección y la frecuencia cardíaca, y disminuye la presión sistólica y diastólica, la presión capilar pulmonar en cuña, la presión auricular derecha y la resistencia vascular periférica.

La infusión del fármaco incrementa el flujo sanguíneo coronario en pacientes recuperándose tras cirugía coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos beneficios se logran sin un aumento significativo en el consumo de oxígeno miocárdico. El tratamiento con levosimendán reduce significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Esto no conlleva un aumento en los niveles plasmáticos de catecolaminas a las velocidades de infusión recomendadas.

Farmacocinética.

La farmacocinética de levosimendán es lineal en el rango de dosis terapéuticas de 0,05–0,2 mcg/kg/min.

Distribución. El volumen de distribución de levosimendán (Vss) es aproximadamente 0,2 L/kg. Levosimendán se une a las proteínas plasmáticas en un 97–98 %, principalmente a la albúmina. Para los metabolitos OR-1855 y OR-1896, el grado de unión a proteínas es del 39 % y 42 %, respectivamente.

Metabolismo. Levosimendán se metaboliza principalmente mediante conjugación a conjugados cíclicos o N-acetilados de cisteinilglicina y cisteína. Aproximadamente el 5 % de la dosis se metaboliza en el intestino a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que tras su reabsorción es metabolizado por N-acetiltransferasa a acetilaminofenilpiridazinona (OR-1896), un metabolito activo. Las concentraciones del metabolito OR-1896 son ligeramente más altas en pacientes con genéticamente alto nivel de acetilación en comparación con aquellos con bajo nivel de acetilación. Sin embargo, esto no tiene relevancia clínica sobre el efecto hemodinámico a las dosis recomendadas.

En la circulación sistémica, solo se detectan en cantidades significativas dos metabolitos: OR-1855 y OR-1896. Estos metabolitos alcanzan el equilibrio in vivo mediante acetilación y desacetilación, procesos regulados por la N-acetiltransferasa-2, una enzima polimórfica. En pacientes con genéticamente bajo nivel de acetilación predomina el metabolito OR-1855, mientras que en pacientes con genéticamente alto nivel de acetilación predomina el metabolito OR-1896. La cantidad total de estos dos metabolitos y la frecuencia de aparición de efectos hemodinámicos son similares en ambos grupos de pacientes. Estos metabolitos pueden tener un efecto prolongado sobre los parámetros hemodinámicos (durante 7–9 días tras la interrupción de una infusión de 24 horas de levosimendán).

Eliminación. El aclaramiento de levosimendán es de aproximadamente 3 mL/min/kg, y su semivida de eliminación es de aproximadamente una hora. El 54 % de la dosis se excreta por orina y el 44 % por heces. Más del 95 % de la dosis se elimina dentro de una semana. Cantidades insignificantes como levosimendán inalterado (<0,05 % de la dosis) se excretan por orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman lentamente y se eliminan lentamente. La concentración máxima de los metabolitos en plasma se alcanza a las 2 días tras la interrupción de la infusión de levosimendán. La semivida de eliminación de los metabolitos es de 75–80 horas. Los metabolitos activos OR-1855 y OR-1896 sufren conjugación o filtración renal y se excretan principalmente por orina.

Pacientes con alteraciones de la función renal

La farmacocinética de levosimendán fue estudiada en pacientes con diversos grados de alteración de la función renal sin insuficiencia cardíaca. El efecto de levosimendán fue similar en pacientes con alteraciones leves a moderadas y en aquellos sometidos a hemodiálisis, mientras que el efecto de levosimendán podría ser ligeramente menor en pacientes con insuficiencia renal grave.

En comparación con los valores en voluntarios sanos, la fracción libre de levosimendán fue ligeramente aumentada y el área bajo la curva «concentración en plasma-tiempo» (AUC) de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) fue un 170 % mayor en pacientes con alteración grave de la función renal y en aquellos sometidos a hemodiálisis. Se espera que los efectos farmacocinéticos de OR-1855 y OR-1896 en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal sean menos pronunciados que en pacientes con alteración grave. El impacto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de levosimendán no está definido. Aunque OR-1855 y OR-1896 son dializables, su aclaramiento es bajo (aproximadamente 8–23 mL/min) y el efecto total de eliminación de estos metabolitos durante una diálisis de 4 horas es muy bajo.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No se observaron diferencias en la farmacocinética ni en la unión a proteínas de levosimendán en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada en comparación con voluntarios sanos. La farmacocinética de levosimendán, OR-1855 y OR-1896 es similar a la de voluntarios sanos y pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh), excepto que la semivida de eliminación de OR-1855 y OR-1896 es ligeramente más prolongada en pacientes con alteración hepática moderada.

Pacientes pediátricos

Datos limitados indican que en niños (de 3 meses a 6 años de edad) la farmacocinética de levosimendán tras una dosis única es similar a la de adultos. La farmacocinética del metabolito activo en niños no ha sido estudiada.

Un análisis poblacional no reveló influencia de la edad, origen étnico o sexo sobre la farmacocinética de levosimendán. Sin embargo, el mismo análisis permitió identificar que el volumen de distribución y el aclaramiento total dependen del peso corporal del niño.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda de la insuficiencia cardíaca crónica grave cuando no es eficaz el tratamiento convencional y en situaciones donde se requiere soporte inotrópico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levosimendán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hipotensión arterial grave y taquicardia.

Obstrucciones mecánicas significativas que afectan al llenado ventricular o dificultan el vaciamiento sanguíneo desde los ventrículos.

Alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Alteración grave de la función hepática.

Taquicardia ventricular del tipo "torsade de pointes" en la historia clínica.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El levosimendán debe administrarse con precaución junto con otros fármacos vasoactivos intravenosos debido al mayor riesgo de hipotensión arterial.

El levosimendán puede utilizarse sin pérdida de eficacia en pacientes que reciben betabloqueantes y digoxina. La administración concomitante de mononitrato de isosorbide y levosimendán en voluntarios sanos provoca una potenciación significativa de la hipotensión ortostática.

Características de aplicación.

El efecto hemodinámico inicial de levosimendán puede provocar una disminución de la presión sistólica y diastólica, por lo que debe administrarse con precaución en pacientes con niveles bajos de presión arterial sistólica y diastólica o con riesgo de episodios de hipotensión arterial. Debe corregirse la hipovolemia grave antes de iniciar la infusión de levosimendán. Si se observan cambios excesivos en los valores de la presión arterial o en la frecuencia cardíaca, debe reducirse la velocidad de infusión o interrumpirse la misma.

El efecto hemodinámico favorable sobre el gasto cardíaco y la presión en los capilares pulmonares en la fase final se mantiene al menos 24 horas después de finalizar la infusión de 24 horas. La duración exacta de todos los efectos hemodinámicos no se ha determinado, pero en general el efecto persiste entre 7 y 10 días. Esto se debe en parte a la circulación del metabolito activo, cuya concentración en plasma alcanza su máximo aproximadamente a las 48 horas tras la finalización de la infusión. Se recomienda continuar el control no invasivo durante al menos 4-5 días después de interrumpir la infusión, hasta que la presión arterial comience nuevamente a aumentar tras el período de disminución máxima. El período de control puede ser superior a 5 días si persiste la disminución de la presión arterial, pero también puede ser inferior a 5 días si el estado del paciente se ha estabilizado. En pacientes con insuficiencia hepática o renal de grado leve o moderado se recomienda un período de monitorización más prolongado.

Debe administrarse con precaución el medicamento Levolim a pacientes con insuficiencia renal o hepática de grado leve o moderado. Existen datos limitados sobre la eliminación de los metabolitos activos en pacientes con alteraciones de la función renal. Las alteraciones de la función hepática o renal pueden provocar un aumento de la concentración de los metabolitos, lo que podría resultar en un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca.

La infusión del medicamento puede provocar una disminución de la concentración sérica de potasio. Por lo tanto, es necesario corregir previamente las concentraciones bajas de potasio en suero antes de la administración del medicamento y controlar el potasio sérico durante el tratamiento. Como ocurre con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, las infusiones del medicamento pueden asociarse con una disminución del hemoglobina y del hematocrito, por lo que debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes con cardiopatía isquémica y anemia concomitante.

La infusión de levosimendán debe realizarse con precaución en pacientes con taquicardia o con forma taquisistólica de fibrilación auricular o con arritmias potencialmente mortales.

Los pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia no relacionada con la reperfusión o arritmias que pongan en peligro la vida deben ser tratados previamente por la arritmia antes de iniciar la administración del medicamento.

La experiencia con la administración repetida del medicamento es limitada. Asimismo, es limitada la experiencia con la administración simultánea o posterior a la infusión de levosimendán de otros agentes vasoactivos, incluidos los inotrópicos (excepto digoxina). La ventaja y el riesgo del uso concomitante deben evaluarse individualmente para cada paciente.

Levosimendán debe administrarse con precaución y bajo estricto monitoreo electrocardiográfico (ECG) en pacientes con isquemia coronaria, intervalo QT prolongado independientemente de la etiología, o cuando el medicamento se administre simultáneamente con fármacos que prolongan el intervalo QT.

Levosimendán debe usarse con precaución en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias que potencialmente puedan poner en peligro la vida.

No se ha estudiado la aplicación de levosimendán en el shock cardiogénico.

No existen datos sobre el uso de levosimendán en las siguientes condiciones: miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia mitral grave, rotura de miocardio, taponamiento cardíaco e infarto del ventrículo derecho.

La experiencia disponible sobre el uso del medicamento en los siguientes casos es limitada: insuficiencia cardíaca aguda debida a causas no cardíacas, empeoramiento grave de la insuficiencia cardíaca tras una intervención quirúrgica y insuficiencia cardíaca grave en pacientes que esperan un trasplante de corazón. Por ello, se requieren medidas especiales de seguridad.

Levosimendán contiene como excipiente 785 mg/ml de etanol, por lo que su uso puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento durante el embarazo, la lactancia, en niños y en pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Opalescencia/precipitación a concentraciones elevadas

Debido a datos disponibles procedentes de informes de errores médicos en el período poscomercialización, en los que se notificó opalescencia y precipitación tras la dilución de levosimendán a concentraciones superiores a la concentración máxima recomendada de 0,05 mg/ml,

levosimendán no debe exceder la concentración recomendada tras la dilución.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe experiencia con el uso de levosimendán en mujeres embarazadas. Durante el embarazo, levosimendán debe usarse únicamente si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Dado que no se sabe si levosimendán se excreta en la leche materna, las mujeres que tomen este medicamento deben suspender la lactancia.

Fertilidad

Estudios en animales han mostrado efectos tóxicos sobre la reproducción.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debido al estado del paciente para el que se indica el medicamento, no se espera que el paciente esté en condiciones de conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Levosimendán está indicado únicamente para su uso en centros médicos especializados. Puede administrarse en hospitales donde exista el equipo necesario para el control y evaluación del estado del paciente, y donde el personal tenga experiencia en el uso de agentes inotrópicos.

El concentrado es estéril. Antes de la administración, el concentrado debe diluirse. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas.

La solución para perfusión Levolim está indicada para administración en venas centrales y periféricas.

Como todos los medicamentos parenterales, la solución diluida debe examinarse cuidadosamente antes de su administración para detectar la presencia de partículas sólidas y cambios de color.

La dosis y la duración del tratamiento se determinan individualmente, según el estado clínico del paciente y la respuesta al tratamiento.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga de 6-12 mcg/kg, administrada durante al menos 10 minutos, seguida de una perfusión continua a una velocidad de 0,1 mcg/kg/min. Se recomienda reducir la dosis de carga a 6 mcg/kg en pacientes que reciban terapia intravenosa concomitante con vasodilatadores y/o agentes inotrópicos al inicio de la perfusión. Dosis de carga más altas producirán una respuesta hemodinámica más intensa, lo que podría asociarse con un aumento transitorio en la frecuencia de reacciones adversas. La respuesta clínica del paciente se evalúa tras la administración de la dosis de carga o durante los 30-60 minutos siguientes a un ajuste de dosis.

Si la respuesta clínica del paciente se considera excesiva (hipotensión, taquicardia), la velocidad de perfusión puede reducirse a 0,05 mcg/kg/min o suspenderse la administración. Si la dosis inicial se tolera bien y se requiere potenciar el efecto hemodinámico, la velocidad de perfusión puede aumentarse hasta 0,2 mcg/kg/min.

La duración recomendada de la perfusión en la insuficiencia cardíaca crónica grave descompensada aguda es de 24 horas. Tras la interrupción de la administración del medicamento, no se han observado signos de desarrollo de tolerancia ni fenómeno de rebote. Los efectos hemodinámicos persisten al menos 24 horas y pueden observarse hasta 9 días después de finalizar la perfusión de 24 horas.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Debe administrarse con precaución levosimendán en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática

Debe administrarse con precaución el medicamento Levolim en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Uso repetido

La experiencia con la administración repetida del medicamento es limitada. Asimismo, es limitada la experiencia con la administración concomitante o posterior a la perfusión de levosimendán de otros agentes vasoactivos, incluidos agentes inotrópicos (excepto digoxina). En el estudio REVIVE se utilizó la dosis de carga más baja (6 mcg/kg) con administración concomitante de agentes vasoactivos.

Para preparar una solución para perfusión con una concentración de 0,05 mg/ml, se mezclan 10 ml del concentrado con 500 ml de solución de glucosa al 5 %. En la tabla 1 se muestran las velocidades de perfusión para la solución con concentración de 0,05 mg/ml, correspondientes a la dosis de carga y a la dosis de mantenimiento.

Tabla 1

Para preparar una solución para infusión con una concentración de 0,025 mg/ml, se mezclan 5 ml del concentrado con 500 ml de solución de glucosa al 5 %. En la tabla 2 se indican las velocidades de infusión para la solución con concentración de 0,025 mg/ml, correspondientes a la dosis de carga y a la dosis de mantenimiento.

Tabla 2

Los medicamentos como furosemida 10 mg/ml, digoxina 0,25 mg/ml, nitroglicerina 0,1 mg/ml pueden administrarse simultáneamente con el medicamento Levolim.

Durante el almacenamiento, el concentrado puede adquirir un color anaranjado, pero esto no indica que haya perdido su eficacia. En caso de cambio de color, el medicamento puede utilizarse hasta la fecha de caducidad indicada, siempre que se hayan cumplido las condiciones de almacenamiento.

El período de almacenamiento de la solución preparada después de la dilución no debe exceder las 24 horas. La responsabilidad sobre las condiciones y el período de almacenamiento del medicamento diluido recae en el personal médico.

Niños.

No se recomienda el uso de levosimendán para el tratamiento de niños (menores de 18 años), ya que la experiencia con el medicamento en esta categoría de edad es limitada.

Sobredosis.

La sobredosis de levosimendán puede provocar hipotensión arterial y taquicardia. En estudios clínicos, la hipotensión arterial provocada por levosimendán se corrigió con éxito mediante el uso de fármacos vasoconstrictores (por ejemplo, dopamina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y adrenalina en pacientes tras cirugía cardíaca). Una reducción excesiva de la presión de llenado ventricular puede limitar la respuesta clínica al levosimendán y puede corregirse mediante la administración parenteral de líquidos. Dosis altas de levosimendán (0,4 mcg/kg/min o superiores) administradas mediante infusión durante más de 24 horas aumentan la frecuencia cardíaca y, en ocasiones, provocan prolongación del intervalo QT.

En caso de sobredosis de levosimendán, se debe realizar un control continuo del ECG, determinaciones repetidas de electrolitos en suero sanguíneo y monitorización hemodinámica invasiva. La sobredosis de levosimendán puede provocar un aumento en la concentración del metabolito activo en plasma sanguíneo, lo que, como consecuencia, puede tener un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca, requiriendo así un período prolongado de observación.

Reacciones adversas.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas en más del 1 % de los pacientes durante estudios clínicos.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10).

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Frecuentes: hipocaliemia.

Alteraciones psiquiátricas

Frecuentes: insomnio.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes: vértigo.

Alteraciones del sistema cardiovascular

Muy frecuentes: taquicardia ventricular, hipotensión arterial.

Frecuentes: fibrilación auricular, taquicardia, extrasístole ventricular, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, extrasístoles.

Alteraciones del tubo digestivo

Frecuentes: náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos.

Alteraciones generales

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones en el lugar de administración.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: disminución del nivel de hemoglobina.

Durante la utilización poscomercialización se han notificado casos de taquicardia ventricular en pacientes tratados con levosimendán.

Duración del efecto. 24 meses.

Conservación tras la dilución. La solución preparada puede conservarse durante 24 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda utilizar la solución inmediatamente después de su preparación.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original en nevera, a una temperatura comprendida entre 2 y 8 °C. No congelar. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. Levosimendán no debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones para el uso y dosis».

Envase. 5 ml en un frasco de vidrio; 1 frasco de vidrio en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «Farmidea».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Calle Rupnīcu 4, Oļaine, distrito de Oļaine, LV-2114, Letonia.