Левицитам

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛЕВИЦИТАМ (LEVICITAM)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит леветирацетама 100 мг;

вспомогательные вещества: глицерол, пропилпарагидроксибензоат (Е 216), метилпарагидроксибензоат (Е 218), аммония глициризат, лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат дигидрат, калия ацесульфам (Е 950), мальтит (Е 965), ароматизатор грейпфрут, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, обусловленное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у животных. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам препятствует возникновению судорог в широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта.

Основной его метаболит — неактивен.

У человека активность препарата подтверждена в отношении парциальных и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в миллиграммах на килограмм массы тела. Поэтому контролировать плазменные уровни леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 для таблеток и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание. Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через два дня применения препарата 2 раза в сутки. Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг 2 раза в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама приблизительно составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно соответствует общему объёму воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы). Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидролазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вообще не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится почками (примерно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией на терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени.

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50 % вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте 4–12 лет.

После применения однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 час после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов, видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (в возрасте от 1 месяца до 4 лет).

После однократной дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час после приёма дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали о том, что период полураспада был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс — выше (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

Результаты другого популяционного анализа фармакокинетики, проведённого у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимым объёмом распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выраженным у младенцев, с возрастом уменьшался и был незначительным у детей в возрасте около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама приблизительно на 20 % при одновременном применении фермент-индуцирующих противосудорожных препаратов.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на сывороточные концентрации других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индуктирующие противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижена при приеме вместе с пищей. Отсутствуют данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед назначением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время возникновения которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, обычно в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свёртывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

Случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения отмечались у пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом). Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать на наличие признаков депрессии и/или суицидальных мыслей, а при необходимости проводить коррекцию лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях.

Необычное и агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, следует контролировать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о существенных изменениях настроения и/или личности. При выявлении такого поведения следует рассмотреть возможность коррекции лечения или постепенной отмены препарата. Если рассматривается вопрос о прекращении, см. раздел «Способ применения и дозы».

Усиление приступов.

Как и при применении любых противосудорожных средств, леветирацетам может приводить к увеличению частоты и тяжести судорог. О таком парадоксальном эффекте сообщалось в основном в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или уменьшения дозы. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу при усилении судорог. Например, о недостаточной эффективности лечения или об усилении приступов сообщали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями α-субъединицы потенциал-зависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на ЭКГ.

Известно, что в период постмаркетингового наблюдения сообщалось о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов, одновременно получающих лекарства, влияющие на интервал QTc, или у пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями или электролитными нарушениями.

Дети.

Имеющиеся данные у пациентов детского возраста не указывают на влияние на рост, половое созревание. Однако отдалённые последствия в отношении способности к обучению, интеллекту, росту, эндокринным функциям, половому созреванию, репродуктивному потенциалу у детей не изучены.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит пропилпарагидроксибензоат (Е 216) и метилпарагидроксибензоат (Е 218), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные). Препарат также содержит мальтит (Е 965), поэтому пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом перед применением этого препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Следует дать специальные рекомендации женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Известно, что большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, принимавших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 принимали препарат в I триместре), не свидетельствует о повышенном риске возникновения значительных врождённых пороков. Имеется лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама в крови. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в III триместре беременности (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Период кормления грудью.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если применение леветирацетама необходимо в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения, а также важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследованиях на животных влияния на репродуктивную функцию не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или при увеличении дозы. Поэтому таким пациентам следует воздерживаться от деятельности, требующей быстроты психомоторных реакций, например при вождении автомобиля или работе с механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения автотранспортных средств и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность к такой деятельности не нарушена.

Способ применения и дозы.

Препарат применяют внутрь независимо от приёма пищи. Оральный раствор можно принимать после разведения в стакане воды или бутылочке для кормления.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. От этой дозы можно начинать уже в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учётом оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели.

Подростки (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

При необходимости отмены лечения прекращение приёма леветирацетама рекомендуется проводить постепенно (например, взрослым и подросткам с массой тела от 50 кг уменьшать дозу на 500 мг дважды в сутки каждые 2–4 недели; младенцам в возрасте от 6 месяцев, детям и подросткам с массой тела менее 50 кг — уменьшать дозу не более чем на 10 мг/кг дважды в сутки каждые две недели; младенцам в возрасте до 6 месяцев — уменьшать дозу не более чем на 7 мг/кг дважды в сутки каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста необходима только при нарушениях функции почек (см. раздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Суточную дозу леветирацетама необходимо подбирать индивидуально.

Дозу препарата у взрослых пациентов следует корректировать, как показано в таблице 1. Для коррекции дозы необходимо определить клиренс креатинина (КК) пациента в мл/мин.

У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более КК в мл/мин можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле:

[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК следует скорректировать с учётом площади поверхности тела (ППТ), как указано ниже:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы для взрослых пациентов и подростков с массой тела 50 кг и более с нарушениями функции почек.

(1) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 250–500 мг.

Для детей с нарушением функции почек дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать по уровню креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ .

креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У доношенных младенцев в возрасте до 1 года ks = 0,45; у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для младенцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции почек.

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять леветирацетам, раствор для приёма внутрь.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).

(3) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(4) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 3,5–7 мг/кг (0,035–0,07 мл/кг).

(5) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,1 мл/кг).

Пациенты с нарушениями функции печени

Коррекция дозы не требуется для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет рекомендуется применять леветирацетам в форме раствора для приёма внутрь. Кроме того, существующие дозировки таблеток не подходят для начальной терапии детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. В этих случаях следует применять леветирацетам в форме раствора для приёма внутрь.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Дополнительная терапия для младенцев в возрасте 6–23 месяца, детей (2–11 лет) и подростков (12–17 лет) с массой тела менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу при всех показаниях.

Детям с массой тела 50 кг и более следует применять те же дозы, что и взрослым, при всех показаниях.

Информацию по применению при всех показаниях см. выше в разделе «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Таблица 3

Рекомендуемые дозы для младенцев в возрасте от 6 месяцев, детей и подростков:

(1) Детям с массой тела 25 кг или меньше лечение следует начинать леветирацетамом, 100 мг/мл, раствор оральный.

(2) Детям с массой тела 50 кг и более применять те же дозы, что и взрослым.

Младенцы в возрасте от 1 до < 6 месяцев

Начальная терапевтическая доза составляет 7 мг/кг 2 раза в сутки.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости дозу можно увеличивать до 21 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Младенцам лечение следует начинать препаратом Левицитам, 100 мг/мл, раствор оральный.

Таблица 4

Дозы, рекомендуемые для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев:

Способ применения раствора для приема внутрь

Дозирование осуществляют с помощью мерного шприца, прилагаемого к упаковке.

Шприц номинальной вместимостью 10 мл (соответствует 1000 мг леветирацетама) с делением 0,25 мл (соответствует 25 мг). Отмеренную дозу разводят в стакане воды (200 мл) или в бутылочке для кормления.

Инструкция по дозированию раствора с помощью мерного шприца:

• Открыть флакон, нажав на колпачок и повернув его против часовой стрелки (рис. 1).
• Вставить адаптер для шприца в горлышко флакона. Убедиться, что он надежно закреплен, затем вставить шприц в адаптер (рис. 2).
• Перевернуть флакон вверх дном (рис. 3).
• Набрать в шприц небольшое количество раствора, потянув поршень вниз (рис. 4), затем нажать на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха (рис. 5).
• Наполнить шприц раствором, потянув поршень до деления, соответствующего необходимому количеству раствора, назначенного врачом (рис. 6).
• Перевернуть флакон вниз дном. Извлечь шприц из адаптера.
• Ввести содержимое шприца в стакан с водой или бутылочку для кормления, нажав на поршень до упора (рис. 7).
• Выпить полностью содержимое стакана.
• Закрыть флакон пластиковым колпачком.
• Промыть шприц водой (рис. 8).

Дети.

Данная лекарственная форма препарата предназначена для применения у детей с возраста 1 месяц. Подбор оптимальной лекарственной формы и дозы проводит врач с учетом возраста, массы тела и требуемой дозы. Препарат не рекомендуется применять у детей в возрасте до 1 месяца в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности такого применения. Следует учитывать, что препарат в форме таблеток нельзя применять для начальной терапии у детей с массой тела менее 25 кг при назначении высоких доз; у пациентов, которые не могут глотать таблетки; для применения в дозах ниже 250 мг; в таких случаях необходимо применять препарат в форме раствора для приема внутрь.

Безопасность и эффективность применения препарата в качестве монотерапии у детей в возрасте до 16 лет не изучались.

Передозировка.

Симптомы. При передозировке леветирацетамом наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение. При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Побочные реакции.

К наиболее частым побочным реакциям при применении леветирацетама относятся назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных явлений основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых всего приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополняются использованием леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также послерегистрационным опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож по возрастным группам (взрослые и дети) в отношении установленных показаний при эпилепсии.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в послерегистрационный период, указаны ниже по классификации органов и систем с указанием их частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто – назофарингит; редко – инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения; редко – нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко – реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Расстройства питания и обмена веществ: часто – анорексия; нечасто – увеличение массы тела, снижение массы тела; редко – гипонатриемия.

Со стороны психики: часто – депрессия, враждебность, агрессия, тревожность, бессонница, раздражительность, нервозность; нечасто – попытки суицида и суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение; редко – суицид, расстройства личности, аномальные мысли, делирий; очень редко – обсессивно-компульсивное расстройство**.

Со стороны нервной системы: очень часто – сонливость, головная боль; часто – судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто – амнезия, нарушение памяти, атаксия, нарушение координации, парестезия, нарушение внимания; редко – гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны органа зрения: нечасто – диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – головокружение.

Со стороны сердца: редко – удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – отклонение от нормы результатов печеночных проб; редко – гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко – острое поражение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь; нечасто – экзема, зуд, алопеция; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто – миалгия, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.

Общие расстройства: часто – астения, утомление.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто – травмы.

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения.

** В послерегистрационный период очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом.
При проявлении алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлении панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети.

Известно, что в общей сложности 190 пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В общей сложности 645 пациентов в возрасте 4–16 лет получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Известно, что в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата лечение получали младенцы в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата у детей, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей наблюдались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Сообщалось, что в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей, проводившемся с целью доказать не меньшую эффективность препарата по сравнению с активным контролем, оценивалось влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на ухудшение у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизированно и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе длительного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности, показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Срок годности. 3 года.

Срок годности после первого вскрытия флакона – 7 месяцев.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 300 мл во флаконе №1, в комплекте с мерным пластиковым шприцем в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Блуфарма – Индустриа Фармасьютика, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С. Мартинью ду Бишпу, Коимбра, 3045-016, Португалия.

Заявитель. ООО «Асино Украина».

Местонахождение заявителя. Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.