Levicytamat

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LEVICITAM (LEVICITAM)

Skład:

substancja czynna: levetiracetam;

1 ml roztworu zawiera lewetyracetamu 100 mg;

substancje pomocnicze: glikol, propylowy ester kwasu parahydroksybenzoesowego (E 216), metylowy ester kwasu parahydroksybenzoesowego (E 218), glicyryzyna amonowa, kwas cytrynowy jednowodny, cytrynian sodu dwuwodny, ascesulfam potasu (E 950), małtyt (E 965), aromat grejpfrutowy, woda oczyszczona.

Postać leku. Roztwór doustny.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam.

Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Levicytamat jest pochodną pirrolidony (S-enancjomerem alfa-etylo-2-okso-1-pirolidyno-acetylamidu), różni się strukturą chemiczną od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania levicytamatu nie został w pełni poznany. Na podstawie badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że levicytamat nie zmienia podstawowych cech komórki nerwowej i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że levicytamat wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz zmniejszenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto częściowo niweluje on hamowanie przepływu regulowanego przez GABA i glicynę, wywołane działaniem cynku i β-karbolinami. Dodatkowo, w badaniach in vitro levicytamat wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, uczestniczące w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność levicytamatu i odpowiadających mu analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A koreluje z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelach audiogennych padaczek u zwierząt. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że interakcja między levicytamatem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Skutki farmakodynamiczne

Levicytamat zapobiega występowaniu drgawek w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego.

Jego główny metabolit – jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku została potwierdzona w przypadku napadów częściowych i uogólnionych napadów padaczkowych (objawy padaczkopodobne/reakcja fotoparoksysmalna), co świadczy o szerokim spektrum farmakologicznego profilu levicytamatu.

Farmakokinetyka.

Levicytamat charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy i charakteryzuje się niską zmiennością międzysubiektywną i wewnątrzsubiektywną. Po wielokrotnym stosowaniu leku klirens nie ulega zmianie. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyczny był podobny u zdrowych ochotników i chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu poziomy leku w osoczu można przewidywać na podstawie dawki doustnej levicytamatu wyrażonej w miligramach na kilogram masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężenia levicytamatu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a osoczu (stosunek stężenia w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla tabletek oraz 4 godziny po przyjęciu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie. Levicytamat jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Absolutna biodostępność doustna jest zbliżona do 100%. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są po 1,3 godziny po przyjęciu leku. Stan równowagi osiągany jest po dwóch dniach stosowania leku 2 razy dziennie. Cmax zazwyczaj wynosi 31 i 43 μg/ml po pojedynczej dawce 1000 mg oraz powtarzanej dawce 1000 mg 2 razy dziennie odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Rozkład. Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Żaden z metabolitów levicytamatu ani jego główny metabolit nie wiąże się znacząco z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu levicytamatu wynosi w przybliżeniu od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada ogólnemu objętości wody w organizmie.

Metabolizm. Metabolizm levicytamatu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetyloamidowej grupy. Izofromy cytochromu P450 wątroby nie uczestniczą w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliz grupy acetyloamidowej obserwowano w dużej liczbie tkanek, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Wykryto również dwa metabolity wtórne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki). Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie zaobserwowano wzajemnej transformacji enancjomerów levicytamatu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro levicytamat i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto levicytamat nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W kulturze hepatocytów ludzkich levicytamat wykazywał słaby wpływ lub wcale nie wpływał na CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. Levicytamat powodował słabe indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środками antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo nie należy oczekiwać istotnej indukcji enzymów. Dlatego interakcje levicytamatu z innymi substancjami są mało prawdopodobne.

Eliminacja. Okres półtrwania leku w osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godzinę i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalana jest przez nerki (około 93% dawki wydalane w ciągu 48 godzin). Przez kał wydalane jest jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie z moczem levicytamatu i jego głównego metabolitu wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwsze 48 godzin. Klirens nerkowy levicytamatu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co świadczy o wydalaniu levicytamatu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz o tym, że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie levicytamatu koreluje z klirensiem kreatyniny.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym okres półtrwania wydłuża się o około 40% (10-11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenia funkcji nerek.

Całkowity widoczny klirens levicytamatu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensiem kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się korygowanie dawki utrzymawczej levicytamatu zgodnie z klirensiem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półtrwania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W trakcie 4-godzinnego frakcjonowanego sesji dializy wydalano 51% levicytamatu.

Naruszenia funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby nie zaobserwowano istotnych zmian klirensu levicytamatu. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens levicytamatu zmniejszał się o ponad 50% z powodu współistniejącego uszkodzenia nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna

Dzieci w wieku 4-12 lat.

Po podaniu dawki jednorazowej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (w wieku od 6 do 12 lat) okres półtrwania levicytamatu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym doustnym podaniu (20-60 mg/kg/dobę) u chorych na padaczkę dzieci (4-12 lat) levicytamat był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane były w ciągu 0,5-1 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia i pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu wzrastały liniowo i zależały od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin, widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat).

Po dawce jednorazowej (20 mg/kg) roztworu doustnego 100 mg/ml u chorych na padaczkę dzieci (w wieku od 1 miesiąca do 4 lat) levicytamat był szybko wchłaniany, maksymalne stężenia w osoczu obserwowano około 1 godziny po przyjęciu dawki leku. Parametry farmakokinetyczne wskazywały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a widoczny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg).

Wyniki innego analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wskazywały na istotną korelację masy ciała z widocznym klirens (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i widoczną objętością rozkładu. Wiek również wpływał na oba parametry. Ten efekt był bardziej wyraźny u niemowląt, zmniejszał się z wiekiem i był nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.

Dane z obu analiz populacyjnych farmakokinetyki wskazywały na wzrost widocznego klirensu levicytamatu o około 20% przy współistniejącym stosowaniu leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z drugorzędną uogólnieniem lub bez uogólnienia u dorosłych i u dzieci od 16. roku życia z nowo rozpoznaną epilepsją.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z drugorzędną uogólnieniem lub bez uogólnienia u dorosłych i dzieci od 1. miesiąca życia z epilepsją;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia z młodzieńczą epilepsją miokloniczną;
• pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia z idiopatyczną epilepsją uogólnioną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewicytamat lub inne pochodne pirrolidony, a także na którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe.

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych wśród dorosłych pacjentów przed rejestracją wskazują, że lewicytamat nie wpływa na stężenia surowicze innych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenylobarbital, lamotrydzyna, gabapentyna i primidon), a te z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewicytamatu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji leku u dzieci, jak również u dorosłych otrzymujących do 60 mg/kg/dobę lewicytamatu.

Retrospektywna ocena farmakokinetycznej interakcji u dzieci i młodzieży z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia uzupełniająca doustnym lewicytamatem nie wpływała na stężenia surowicze karbamazepiny i walproinianu stosowanych jednoczesne. Dane wskazują jednak, że klirens lewicytamatu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest wymagana.

Probenecyd.

Probenecyd (500 mg 4 razy na dobę) – lek blokujący sekrecję kanalikową w nerkach – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewicytamatu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metylotreksat.

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewicytamatu i metylotreksatu obniża klirens metylotreksatu, prowadząc do zwiększenia/sprzedłużenia stężenia metylotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metylotreksatu i lewicytamatu we krwi należy starannie monitorować u pacjentów leczonych oboma lekami jednocześnie.

Antykoncepcja doustna i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami.

Lewicytamat w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia hormonu luteinizującego (LH) i progesteronu) nie uległy zmianie. Lewicytamat w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki derytoksyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały niezmienione. Derytoksyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewicytamatu przy jednoczesnym stosowaniu.

Środki przeczyszczające.

W pojedynczych przypadkach donoszono o zmniejszeniu skuteczności lewicytamatu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego środka przeczyszczającego o działaniu osmotycznym – makrogolu – z doustnym lewicytamatem. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewicytamatu.

Żywność i alkohol.

Stopień wchłaniania lewicytamatu nie zależy od przyjmowania pokarmu, jednak szybkość wchłaniania jest nieco zmniejszona po przyjęciu razem z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji lewicytamatu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewicytamatu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę funkcji nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek.

Stosowanie lewicytamatu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, przy czym czas wystąpienia tego stanu wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny obraz krwi.

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewicytamatu, zazwyczaj na początku leczenia. Zaleca się pełny obraz krwi u pacjentów, u których występuje znaczna słabość, gorączka, nawracające infekcje lub zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Samobójstwa.

Przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli i zachowań samobójczych odnotowano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewicytamatem). Metaanaliza wyników randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie został poznany. Ze względu na istnienie takiego ryzyka pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów depresji i/lub myśli samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (lub ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności powiadamiania lekarza o wszelkich objawach depresji i/lub myślach samobójczych.

Nietypowe i agresywne zachowanie.

Lewicytamat może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. Pacjentów leczonych lewicytamatem należy kontrolować pod kątem rozwoju objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. Jeśli takie zachowanie zostanie zaobserwowane, należy rozważyć możliwość dostosowania leczenia lub stopniowego odstawienia leku. Jeśli rozważa się przerwanie leczenia, patrz dział „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, lewicytamat może powodować nasilenie częstotliwości i nasilenia napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia stosowania lewicytamatu lub zwiększenia dawki, a efekt ten był odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza w przypadku nasilenia napadów. Na przykład o niewystarczającej skuteczności leczenia lub zaostrzeniu napadów informowano u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami podjednostki alfa potencjałozależnych kanałów sodowych.

Wydłużenie odstępu QT w EKG.

Wiadomo, że podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT w EKG. Lewicytamat należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem QTc, u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wpływające na odstęp QTc oraz u pacjentów z istniejącymi chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Dzieci.

Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku dziecięcym nie wskazują na wpływ na wzrost i dojrzewanie płciowe. Długoterminowe skutki leczenia lewicytamatem na zdolności uczenia się, rozwój intelektualny, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie płciowe i potencjał rozrodczy u dzieci nie zostały jednak zbadane.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera propylo-p-hydroksybenzoesan (E 216) i metylo-p-hydroksybenzoesan (E 218), które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe opóźnione). Lek zawiera również maltitol (E 965), dlatego pacjenci z rozpoznaną nietolerancją niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Należy udzielić specjalnych zaleceń kobietom w wieku rozrodczym. Leczenie lewicytamatem należy przeanalizować ponownie, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Tak jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia lewicytamatu, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli jest to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

Ciąża.

Wiadomo, że duża liczba danych z obserwacji po wprowadzeniu na rynek, uzyskanych od kobiet w ciąży stosujących lewicytamat (ponad 1800 kobiet, z czego 1500 stosowało lek w I trymestrze ciąży), nie wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych. Istnieje tylko ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na monoterapię lewicytamatem in utero. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Lewicytamat może być stosowany w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie uznany zostanie za klinicznie konieczny. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie lewicytamatu. W czasie ciąży obserwowano obniżenie stężenia lewicytamatu we krwi. Obniżenie stężenia lewicytamatu jest największe w III trymestrze ciąży (do 60% w stosunku do stężenia przed zajściem w ciążę). Należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną kobietom w ciąży leczonym lewicytamatem.

Okres karmienia piersią.

Lewicytamat przenika do mleka matki. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie lewicytamatu jest konieczne w czasie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

Wpływ na płodność.

Nie stwierdzono wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ brakuje dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Lewicytamat nieznacznie lub umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność i inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od czynności wymagających szybkości reakcji psychomotorowych, takich jak prowadzenie samochodu lub praca z maszynami. Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, dopóki nie ustali się, czy ich zdolność do wykonywania tych czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki

Lek stosuje się doustnie, niezależnie od spożycia pokarmu. Roztwór do doustnego przyjmowania można przyjmować po rozcieńczeniu w szklance wody lub butelce do karmienia.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 lat) oraz w terapii dodatkowej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) oraz nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy dziennie. Można od tej dawki rozpocząć już w pierwszym dniu leczenia. Jednakże niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy dziennie może zastosować lekarz, oceniając zmniejszenie częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy dziennie po 2 tygodniach.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg 2 razy dziennie. Dawkę można zwiększać lub zmniejszać o 500 mg 2 razy dziennie co 2–4 tygodnie.

Nastolatkowie (od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg oraz dzieci od 1 miesiąca życia

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę opakowania w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Przestawienie leczenia

W razie potrzeby przerwania leczenia zaleca się stopniowe odstawienie lewicytamatu (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała od 50 kg zmniejszać dawkę o 500 mg dwa razy dziennie co 2–4 tygodnie; u niemowląt od 6 miesięcy życia, dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg dawkę należy zmniejszać nie więcej niż o 10 mg/kg dwa razy dziennie co dwa tygodnie; u niemowląt do 6 miesięcy życia dawkę należy zmniejszać nie więcej niż o 7 mg/kg dwa razy dziennie co dwa tygodnie).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia

Dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia jest konieczne tylko w przypadku zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dawkę dobową lewicytamatu należy dobrać indywidualnie.

U dorosłych pacjentów dawkę leku należy dostosować zgodnie z tabelą 1. Do dostosowania dawki konieczne jest oznaczenie klirensu kreatyniny (KK) pacjenta w ml/min.

U dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej klirens kreatyniny (ml/min) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl) według następującego wzoru:

[140 ─ wiek (w latach)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = ---------------------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet).

72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować według powierzchni ciała (PCT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

PCT pacjenta (m²)

Tabela 1

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u dorosłych pacjentów i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej z zaburzeniami funkcji nerek.

(1) W pierwszy dzień leczenia zaleca się podanie dawki ładującej lewicytamatu 750 mg.

(2) Po dializacji zaleca się podanie dawki uzupełniającej 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewicytamatu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewicytamatu jest związany z funkcją nerek. Rekomendacja ta oparta jest na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny (KK) w ml/min/1,73 m² można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz'a):

Wzrost (cm) × ks

KK (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ .

stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

U niemowląt noworodków urodzonych w terminie i w wieku do 1 roku ks = 0,45; u dzieci w wieku do 13 lat oraz u nastolatek dziewcząt ks = 0,55; u nastolatków chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące korekty dawki u niemowląt, dzieci i nastolatków o masie ciała mniejszej niż 50 kg z zaburzeniami funkcji nerek.

(1) W przypadku dawkowania do 250 mg, dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, należy stosować lewicytamat w postaci roztworu doustnego.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładunkowej lewicytamatu 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładunkowej lewicytamatu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 3,5–7 mg/kg (0,035–0,07 ml/kg).

(5) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,1 ml/kg).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów ze słabym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirens kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%.

Dzieci

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od wieku, masy ciała i dawki.

Najlepiej stosować lewicytamat w postaci roztworu doustnego u niemowląt i dzieci do 6 roku życia. Ponadto dostępne dawki tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, ani do stosowania dawek poniżej 250 mg. W tych przypadkach należy stosować lewicytamat w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania lewicytamatu jako monoterapii u dzieci i nastolatków do 16 roku życia nie zostały ustalone.

Brak danych.

Nastolatkowie (16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej, u których po raz pierwszy zdiagnozowano padaczkę

Zobacz powyższy rozdział „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Terapia uzupełniająca u niemowląt w wieku 6–23 miesiące, dzieci (2–11 lat) i nastolatków (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg 2 razy dziennie.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można zwiększać do 30 mg/kg 2 razy dziennie. Dawki nie wolno zwiększać ani zmniejszać o więcej niż 10 mg/kg 2 razy dziennie co 2 tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę we wszystkich wskazaniach.

Dzieciom o masie ciała 50 kg i więcej należy stosować te same dawki, co dorosłym, we wszystkich wskazaniach.

Informacje dotyczące stosowania we wszystkich wskazaniach znajdują się powyżej w rozdziale „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Tabela 3

Zalecane dawki dla niemowląt od 6. miesiąca życia, dzieci i nastolatków:

(1) Dzieciom o masie ciała 25 kg lub mniej leczenie należy rozpocząć lekem lewetyracetam, 100 mg/ml, roztwór do doustnego przyjmowania.

(2) Dzieciom o masie ciała 50 kg i więcej stosuje się te same dawki, co dorosłym.

Niemowlęta w wieku od 1 do < 6 miesięcy

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg 2 razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i skuteczności dawkowanie można zwiększać do 21 mg/kg 2 razy na dobę. Dawkę nie można zwiększać ani zmniejszać o więcej niż 7 mg/kg 2 razy na dobę więcej niż co 2 tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Niemowlętom leczenie należy rozpocząć lekiem Levicytamat, 100 mg/ml, roztwór do doustnego przyjmowania.

Tabela 4

Dawki zalecane niemowlętom w wieku od 1 do 6 miesięcy:

Sposób stosowania roztworu doustnego

Dawkowanie odbywa się za pomocą dołączonego do opakowania strzykawki dozującej.

Strzykawka o pojemności nominalnej 10 ml (odpowiada 1000 mg lewicytamatу) z podziałką 0,25 ml (odpowiada 25 mg). Odmierzoną dawkę rozcieńcza się w szklance wody (200 ml) lub butelce do karmienia.

Instrukcja dawkowania roztworu za pomocą strzykawki dozującej:

• Otworzyć buteleczkę, naciskając na nakrętkę i odkręcając ją przeciwnie do ruchu wskazówek zegara (rys. 1).
• Wprowadzić konektor strzykawki do szyjki buteleczki. Upewnić się, że jest on bezpiecznie zamocowany, a następnie włożyć strzykawkę do konektora (rys. 2).
• Odwrócić buteleczkę dnem do góry (rys. 3).
• Nabrać niewielką ilość roztworu do strzykawki, pociągając tłok w dół (rys. 4), a następnie nacisnąć tłok, aby usunąć pęcherzyki powietrza (rys. 5).
• Napełnić strzykawkę roztworem, pociągając tłok do podziałki odpowiadającej zaleconej przez lekarza dawce (rys. 6).
• Odwrócić buteleczkę dnem do dołu. Wyciągnąć strzykawkę z konektora.
• Wprowadzić zawartość strzykawki do szklanki z wodą lub butelki do karmienia, naciskając tłok do oporu (rys. 7).
• Wypić całkowitą zawartość szklanki.
• Zamknąć buteleczkę plastikową nakrętką.
• Przemyć strzykawkę wodą (rys. 8).

Dzieci.

Ta postać leku przeznaczona jest do stosowania u dzieci od 1 miesiąca życia. Lekarz dobiera optymalną postać leku oraz dawkę w zależności od wieku, masy ciała i dawki. Leku nie zaleca się stosować u dzieci poniżej 1 miesiąca życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności takiego zastosowania. Należy pamiętać, że nie można stosować leku w postaci tabletek u dzieci z masą ciała poniżej 25 kg w przypadku stosowania wysokich dawek; u pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek; do stosowania w dawkach niższych niż 250 mg; w takich przypadkach należy stosować postać roztworu do doustnego przyjmowania.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku jako monoterapii u dzieci poniżej 16 roku życia nie były badane.

Przedawkowanie.

Objawy. W przypadku przedawkowania lewicytamatу obserwowano senność, pobudzenie, agresywność, niewydolność oddechową, dezorientację, śpiączkę.

Leczenie. W przypadku ostrzego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby stosuje się leczenie objawowe w warunkach szpitalnych z zastosowaniem hemodializy (wydala się do 60% lewicytamatу i 74% głównego metabolitu).

Skutki uboczne.

Do najczęstszych działań niepożądanych stosowania lewicytamatu należą zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększona zmęczalność oraz zawroty głowy. Profil działań niepożądanych opiera się na analizie uogólniającej danych z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których wzięło udział ogółem 3416 pacjentów przyjmujących lewicytamat. Te dane uzupełnione zostały o doświadczenia z zastosowania lewicytamatu w odpowiednich otwartych badaniach rozszerzonych oraz doświadczenia z okresu postmarketingowego. Profil bezpieczeństwa lewicytamatu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) w odniesieniu do ustalonych wskazań w padaczce.

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczących dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymienione są poniżej według klasyfikacji narządów i układów z podaniem ich częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); nieczęsto (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Infekcje i inwazje: bardzo często – zapalenie nosa i gardła; rzadko – infekcje.

Zaburzenia układu krwi: rzadko – trombocytopenia, leukopenia; nieczęsto – neutropenia, pancytopenia, agranulocytoza.

Zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołu DRESS), nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja).

Zaburzenia odżywiania i przemiany materii: często – anoreksja; rzadko – przyrost masy ciała, spadek masy ciała; nieczęsto – hiponatremia.

Zaburzenia ze strony psychiki: często – depresja, wrogość, agresja, lęk, bezsenność, drażliwość, niepokój; rzadko – próby samobójcze i myśli samobójcze, zaburzenia psychiczne, zachowanie niezgodne z normą, halucynacje, złość, dezorientacja, ataki paniki, niestabilność emocjonalna/zmiany nastroju, pobudzenie; nieczęsto – samobójstwo, zaburzenia osobowości, niestandardowe myśli, deliryjność; bardzo rzadko – zaburzenie obsesyjno-kompulsywne**.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często – senność, ból głowy; często – drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, odrętwienie, drżenie; rzadko – amnezja, zaburzenia pamięci, ataksja, zaburzenia koordynacji, parestezje, zaburzenia uwagi; nieczęsto – hiperkineza, choreoatezoza, dyskinezja, zaburzenia chodu, encefalopatia, nasilenie drgawek, złośliwy zespół neuroleptyczny.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: rzadko – podwójne widzenie, zamazany obraz.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: często – zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – wydłużenie odcinka QT w EKG.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często – kaszel.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty; rzadko – zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – odchylenia od normy wyników badań wątrobowych; nieczęsto – zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – ostre uszkodzenie nerek.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka; rzadko – egzema, swędzenie, łysienie; nieczęsto – toksyczny epidermalny nekrolioza, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia ze strony mięśni szkieletowych i tkanki łącznej: rzadko – mialgia, osłabienie mięśni; nieczęsto – rabdomioliza i podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy w krwi*.

Zaburzenia ogólne: często – osłabienie, zmęczenie.

Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach: rzadko – urazy.

* Częstość występuje istotnie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niejapońskiego pochodzenia.

** W okresie postmarketingowym bardzo rzadkie przypadki rozwoju zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych (OCD) obserwowano u pacjentów z historią OCD lub zaburzeń psychicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu lewicytamatu z topiramatem.
W przypadkach łysienia u niektórych pacjentów obserwowano przywracanie się owłosienia po zaprzestaniu stosowania lewicytamatu.

W przypadkach pancytopenii u niektórych pacjentów obserwowano zahamowanie szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii występowały zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Dzieci.

Wiadomo, że ogółem 190 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat otrzymywało leczenie lewicytamatem w ramach badań kontrolowanych placebo oraz otwartych badań dodatkowych. 60 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewicytamatem w ramach badań kontrolowanych placebo. Ogółem 645 pacjentów w wieku 4–16 lat otrzymywało leczenie lewicytamatem w ramach badań kontrolowanych placebo i otwartych badań dodatkowych. 233 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewicytamatem w ramach badań kontrolowanych placebo. W obu wymienionych grupach wiekowych te dane uzupełnione zostały danymi dotyczącymi stosowania lewicytamatu w okresie po rejestracji.

Wiadomo, że w trakcie badań postmarketingowych dotyczących bezpieczeństwa leczenia lek otrzymywały niemowlęta w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewicytamatu u niemowląt z padaczką w wieku do 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewicytamatu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych oraz przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach w padaczce. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w trakcie badań klinicznych kontrolowanych placebo odpowiadają profilowi bezpieczeństwa lewicytamatu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które u dzieci występowały częściej niż u dorosłych. U dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), niestandardowe zachowanie (często, 5,6%) i odrętwienie (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

Zgłaszano, że w podwójnym ślepych, kontrolowanym placebo badaniu bezpieczeństwa u dzieci, którego celem było wykazanie nieprzewyższania skuteczności leku w porównaniu z aktywnym kontrolowaniem, oceniano wpływ lewicytamatu na wskaźniki kognitywne i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Lewicytamat nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmiany od poziomu wyjściowego uwagi i pamięci. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych wskazywały na pogorszenie u pacjentów leczonych lewicytamatem agresywnego zachowania, które było oceniane w sposób standaryzowany i systematyczny, z wykorzystaniem walidowanych narzędzi (C-BCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Karta kontrolna zachowania dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów, którzy otrzymywali lewicytamat w trakcie długoterminowego otwartego badania obserwacyjnego, średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wskaźniki agresywnego zachowania nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym.

Okres ważności. 3 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu fiolki – 7 miesięcy.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. 300 ml w fiolce nr 1, w zestawie z plastikową strzykawką dozującą w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Bluframa – Indústria Farmacêutica, S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.
S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portugalia.

Właściciel pozwolenia. Spółka z o.o. „Asino Ukraina”.

Adres siedziby właściciela pozwolenia. Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Havela, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub pytań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku, prosimy o kontakt z działem farmakologii klinicznej spółki „ASINO UKRAINA” pod adresem: bulwar Wacława Havela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 2333.