Levictam

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVICITAM (LEVICITAM)

Composición:

Principio activo: levetiracetam;

1 ml de solución contiene 100 mg de levitiracetam;

Excipientes: glicerol, parahidroxibenzoato de propilo (E 216), parahidroxibenzoato de metilo (E 218), gliciricinato amónico, ácido cítrico monohidrato, citrato sódico dihidrato, acetilsulfamato potásico (E 950), maltitol (E 965), aroma de pomelo, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Características físicas y químicas principales: solución incolora y transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Levitiracetam.

Código ATC: N03A X14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Levetiracetam es un derivado de la pirrolidona (el enantiómero S de la alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), cuya estructura química difiere de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del levetiracetam no está completamente esclarecido. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se supone que el levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca2+ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca2+ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levetiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A, que participa en la fusión de las vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad del levetiracetam y sus análogos correspondientes por la proteína de las vesículas sinápticas 2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivante en modelos animales de epilepsia audiogénica. Estos resultados sugieren que la interacción entre el levetiracetam y la proteína de las vesículas sinápticas 2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos

El levetiracetam previene la aparición de convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efectos proconvulsivos.

Su metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada en crisis epilépticas parciales y generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levetiracetam.

Farmacocinética.

El levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal y presenta una baja variabilidad inter e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.

Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en miligramos por kilogramo de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario controlar los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma (la relación de concentraciones saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 para tabletas y 4 horas después de la administración del solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción. El levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) se alcanzan a las 1,3 horas tras la toma del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza tras dos días de tratamiento con dosis dos veces al día. La Cmax suele ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras una dosis repetida de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.

Distribución. No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo. El metabolismo del levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 no es farmacológicamente activo.

También se han identificado dos metabolitos secundarios. Uno se forma por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis), el otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis). Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó conversión enantiomérica del levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Además, el levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico. En cultivos de hepatocitos humanos, el levetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levetiracetam provocó una ligera inducción de CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro e in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente significativa. Por lo tanto, las interacciones del levetiracetam con otras sustancias son poco probables.

Eliminación. El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7±1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

Aproximadamente el 95 % de la dosis se excreta principalmente por vía renal (aproximadamente el 93 % de la dosis se elimina en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se excreta por heces.

La excreción acumulada en orina del levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se elimina mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levetiracetam correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente en un 40 % (10-11 horas). Esto se debe al deterioro de la función renal en esta población (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función renal.

El aclaramiento aparente total del levetiracetam y su metabolito principal correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam según el aclaramiento de creatinina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con anuria en la fase terminal de la enfermedad renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas, respectivamente, entre sesiones de diálisis y durante la diálisis. Durante una sesión fraccionada de 4 horas de diálisis, se eliminó el 51 % del levetiracetam.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática, no se observaron cambios significativos en el aclaramiento del levetiracetam. En la mayoría de los pacientes con alteraciones graves de la función hepática, el aclaramiento del levetiracetam se redujo en más del 50 % debido a la alteración concomitante de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica

Niños de 4 a 12 años.

Tras una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación del levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4-12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva concentración-tiempo aumentaron linealmente y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas y el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Recién nacidos y niños (de 1 mes a 4 años).

Tras una dosis única (20 mg/kg) de solución oral 100 mg/ml en niños epilépticos (de 1 mes a 4 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente, alcanzándose las concentraciones máximas en plasma aproximadamente a la 1 hora tras la dosis. Los parámetros farmacocinéticos indicaron que el periodo de semivida fue más corto (5,3 horas) que en adultos (7,2 horas), y el aclaramiento aparente fue más rápido (1,5 ml/min/kg) que en adultos (0,96 ml/min/kg).

Los resultados de otro análisis poblacional farmacocinético realizado en pacientes de 1 mes a 16 años mostraron una fuerte correlación entre el peso corporal y el aclaramiento aparente (el aclaramiento aumenta con el peso corporal) y el volumen de distribución aparente. La edad también influyó en ambos parámetros. Este efecto fue más pronunciado en lactantes, disminuyó con la edad y fue insignificante en niños de aproximadamente 4 años.

Los datos de ambos análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron un aumento del aclaramiento aparente del levetiracetam de aproximadamente un 20 % con la administración concomitante de fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de 1 mes de edad con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levacetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Fármacos antiepilépticos.

Los datos precomerciales obtenidos en estudios clínicos con adultos indican que el levacetam no influye en las concentraciones séricas de otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos últimos afectan a la farmacocinética del levacetam.

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levacetam.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levacetam por vía oral no afectó las concentraciones séricas en estado de equilibrio del carbamazepino y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levacetam es un 20 % mayor en niños que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida.

La probenecida (500 mg cuatro veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levacetam. No obstante, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato.

Se han notificado casos de disminución del aclaramiento del metotrexato cuando se administra conjuntamente con levacetam, lo que puede provocar un aumento o prolongación de las concentraciones plasmáticas de metotrexato hasta niveles potencialmente tóxicos. Los niveles plasmáticos de metotrexato y levacetam deben vigilarse cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros fármacos.

El levacetam a una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de hormona luteinizante (LH) y progesterona) no se alteraron. El levacetam a una dosis diaria de 2000 mg no modifica la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. A su vez, la digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levacetam cuando se administran conjuntamente.

Laxantes.

En casos aislados se ha notificado una disminución de la eficacia del levacetam cuando se administra simultáneamente con macrogol, un laxante osmótico, por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral dentro de una hora antes ni dentro de una hora después de la ingestión de levacetam.

Alimentos y alcohol.

El grado de absorción del levacetam no depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción es ligeramente reducida cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre el levacetam y el alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levacetiram. En pacientes con alteraciones graves de la función hepática se recomienda evaluar la función renal antes de prescribir la dosis del medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lesión renal aguda.

Muy raramente, el uso de levacetiram ha estado asociado con lesión renal aguda, con un período de aparición que oscila desde varios días hasta varios meses.

Análisis sanguíneo general.

Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) relacionados con el uso de levacetiram, generalmente al comienzo del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (véase la sección «Reacciones adversas»).

Suicidio.

Se han notificado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluido el levacetiram). Un metaanálisis de estudios aleatorizados y controlados con placebo mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está esclarecido. Debido a esta posibilidad, los pacientes deben ser vigilados en busca de signos de depresión y/o pensamientos suicidas, y, si es necesario, se debe ajustar el tratamiento. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas.

Conducta inusual y agresiva.

El levacetiram puede provocar síntomas psicóticos y trastornos del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Los pacientes en tratamiento con levacetiram deben ser vigilados para detectar signos psíquicos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o la personalidad. Si se observa este tipo de conducta, se debe considerar la posibilidad de ajustar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. Si se plantea la suspensión, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Empeoramiento de las crisis.

Como con cualquier otro medicamento antiepiléptico, el levacetiram puede provocar un aumento en la frecuencia y severidad de las convulsiones. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levacetiram o tras un aumento de la dosis, y generalmente es reversible tras la suspensión del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si notan un aumento en la frecuencia de las convulsiones. Por ejemplo, se ha informado de eficacia insuficiente del tratamiento o empeoramiento de las crisis en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa de los canales de sodio dependientes del potencial.

Prolongación del intervalo QT en el ECG.

Se sabe que, durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El levacetiram debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QTc, en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QTc, o en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o alteraciones electrolíticas.

Pacientes pediátricos.

Los datos disponibles en pacientes pediátricos no indican efectos sobre el crecimiento ni la pubertad. Sin embargo, no se han estudiado los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, la inteligencia, el crecimiento, las funciones endocrinas, la pubertad, ni el potencial reproductivo en niños.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene propil-parahidroxibenzoato (E 216) y metil-parahidroxibenzoato (E 218), que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas). El medicamento también contiene maltitol (E 965), por lo que los pacientes con intolerancia a ciertos azúcares deben consultar a su médico antes de usar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Se deben dar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levacetiram debe revisarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina del levacetiram, ya que podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.

Embarazo.

Se sabe que una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levacetiram (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo tomaron durante el primer trimestre) no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas significativas. Existen únicamente datos limitados sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levacetiram in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos existentes (alrededor de 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo neurológico. El levacetiram puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levacetiram. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levacetiram. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre del embarazo (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica en mujeres embarazadas que reciben levacetiram.

Período de lactancia.

El levacetiram pasa a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levacetiram durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente a los riesgos, así como la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la fertilidad.

No se ha observado efecto sobre la fertilidad en estudios en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El levacetiram afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al comienzo del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben abstenerse de actividades que requieran rapidez en las reacciones psicomotoras, como conducir automóviles o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. La solución oral puede tomarse después de diluirla en un vaso de agua o en un biberón.

Crises parciales

La dosis recomendada para terapia monointervención (pacientes de 16 años o más) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal de 50 kg o más

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis puede iniciarse desde el primer día del tratamiento. No obstante, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, basándose en la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria puede aumentarse hasta 1500 mg dos veces al día. La dosis puede ajustarse en incrementos o decrementos de 500 mg dos veces al día cada 2–4 semanas.

Adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg y niños desde 1 mes de edad

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosis y el tipo de presentación más adecuados según el peso corporal, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si fuera necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda suspender el levacetiracetam de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal ≥ 50 kg, reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2–4 semanas; en lactantes a partir de 6 meses, niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg, reducir la dosis no más de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas; en lactantes menores de 6 meses, reducir la dosis no más de 7 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

No se requiere ajuste posológico en pacientes de edad avanzada, salvo que existan alteraciones de la función renal (véase la sección «Pacientes con alteraciones de la función renal»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

La dosis diaria de levacetiracetam debe ajustarse individualmente.

En adultos, la dosis del medicamento debe ajustarse según se indica en la tabla 1. Para realizar el ajuste posológico, es necesario determinar el aclaramiento de creatinina (ACr) del paciente en ml/min.

En adultos y adolescentes con peso corporal de 50 kg o más, el ACr en ml/min puede calcularse a partir del nivel de creatinina en suero (mg/dl) mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (en años)] × peso corporal (kg)

ACr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).

72 × creatinina en suero (mg/dl)

A continuación, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

ACr (ml/min)

ACr (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Recomendaciones para el ajuste posológico en adultos y adolescentes con peso corporal de 50 kg o más con alteraciones de la función renal.

(1) El primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 750 mg.

(2) Después de la diálisis, se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que la depuración (clearance) de levitiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteraciones de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la tasa de filtración glomerular (TFG) en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl) aplicando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
TFG (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------
Creatinina en suero (mg/dl)

En lactantes a término menores de 1 año de edad, ks = 0,45; en niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en lactantes, niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg y alteraciones de la función renal.

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible obtener la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar levetiracetam, solución oral.

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levetiracetam de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levetiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5-10 mg/kg (0,05-0,1 ml/kg).

Pacientes con alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de la creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, en pacientes con una depuración de la creatinina < 60 ml/min/1,73 m² se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el formato de presentación más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis.

Se recomienda el uso de levetiracetam en forma de solución oral en lactantes y niños menores de 6 años. Además, las dosis disponibles en forma de tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con un peso corporal inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En estos casos, se debe utilizar levetiracetam en forma de solución oral.

Monoterapia

La seguridad y eficacia del uso de levetiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas.

No existen datos.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con diagnóstico reciente de epilepsia

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12-17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Tratamiento adyuvante en lactantes de 6 a 23 meses, niños (2-11 años) y adolescentes (12-17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 30 mg/kg dos veces al día. La dosis no debe aumentarse ni reducirse en más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas. Se debe utilizar la dosis eficaz más baja en todas las indicaciones.

En niños con un peso corporal igual o superior a 50 kg, se deben utilizar las mismas dosis que en adultos para todas las indicaciones.

Para información sobre el uso en todas las indicaciones, véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12-17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Tabla 3

Dosis recomendadas para lactantes a partir de 6 meses, niños y adolescentes:

(1) En niños con un peso corporal de 25 kg o menos, el tratamiento debe iniciarse con levetiracetam, 100 mg/ml, solución oral.

(2) En niños con un peso corporal de 50 kg o más, deben aplicarse las mismas dosis que en adultos.

Niños de 1 a < 6 meses de edad

La dosis terapéutica inicial es de 7 mg/kg 2 veces al día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia, la dosis puede aumentarse hasta 21 mg/kg 2 veces al día. La dosis no debe aumentarse ni disminuirse en más de 7 mg/kg 2 veces al día cada 2 semanas. Debe utilizarse la dosis eficaz más baja posible.

En niños de hasta 6 meses de edad, el tratamiento debe iniciarse con el medicamento Leviceptam, 100 mg/ml, solución oral.

Tabla 4

Dosis recomendadas para niños de 1 a 6 meses de edad:

Vía de administración de la solución oral

La dosificación se realiza mediante la jeringa medidora incluida en el envase.

La jeringa tiene una capacidad nominal de 10 ml (equivalente a 1000 mg de levetiracetam) con marcas de graduación cada 0,25 ml (equivalente a 25 mg). La dosis medida debe diluirse en un vaso de agua (200 ml) o en un biberón.

Instrucciones para la dosificación de la solución con la jeringa medidora:

• Abrir el frasco presionando la tapa y girándola en sentido contrario a las agujas del reloj (fig. 1).
• Insertar el adaptador para jeringa en el cuello del frasco. Asegurarse de que esté firmemente fijado y luego insertar la jeringa en el adaptador (fig. 2).
• Dar la vuelta al frasco, colocándolo boca abajo (fig. 3).
• Aspirar una pequeña cantidad de solución tirando del émbolo hacia abajo (fig. 4), luego presionar el émbolo para eliminar las burbujas de aire (fig. 5).
• Llenar la jeringa con la solución tirando del émbolo hasta la marca que corresponda a la cantidad prescrita por el médico (fig. 6).
• Volver a colocar el frasco en posición vertical. Retirar la jeringa del adaptador.
• Vaciar el contenido de la jeringa en un vaso con agua o en un biberón, presionando completamente el émbolo (fig. 7).
• Beber completamente el contenido del vaso.
• Cerrar el frasco con la tapa de plástico.
• Enjuagar la jeringa con agua (fig. 8).

Niños.

Esta forma farmacéutica está indicada para su uso en niños a partir de 1 mes de edad. El médico seleccionará la forma farmacéutica y la dosis adecuadas según la edad, el peso corporal y la dosis requerida. No se recomienda el uso de este medicamento en niños menores de 1 mes debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia en este grupo. Debe tenerse en cuenta que no debe administrarse el medicamento en forma de comprimidos para el tratamiento inicial de niños con un peso corporal inferior a 25 kg cuando se requieran dosis altas; en pacientes que no pueden tragar comprimidos; ni para dosis inferiores a 250 mg. En tales casos, debe utilizarse la forma de solución oral.

La seguridad y eficacia del medicamento como monoterapia no han sido estudiadas en niños menores de 16 años.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis de levetiracetam, se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, confusión mental y coma.

Tratamiento. En caso de sobredosis aguda, debe realizarse lavado gástrico o provocarse el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe aplicar un tratamiento sintomático en condiciones hospitalarias, utilizando hemodiálisis (se elimina hasta un 60 % del levetiracetam y un 74 % de su metabolito principal).

Reacciones adversas.

Entre las reacciones adversas más frecuentes con levacetamam se incluyen nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas indicado se basa en un análisis conjunto de datos de ensayos clínicos controlados con placebo, en los que participaron en total 3416 pacientes que recibieron levacetamam. Estos datos se complementan con el uso de levacetamam en estudios abiertos ampliados adecuados, así como con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad del levacetamam generalmente es similar entre grupos de edad (adultos y niños) respecto a las indicaciones aprobadas de epilepsia.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican a continuación clasificadas por órganos y sistemas, con indicación de su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – nasofaringitis; raras – infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo: poco frecuentes – trombocitopenia, leucopenia; raras – neutropenia, pancitopenia, agranulocitosis.

Trastornos del sistema inmunitario: raras – reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), hipersensibilidad (incluyendo angioedema y anafilaxia).

Trastornos de la nutrición y del metabolismo: frecuentes – anorexia; poco frecuentes – aumento de peso, pérdida de peso; raras – hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – depresión, hostilidad, agresividad, ansiedad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo; poco frecuentes – intentos de suicidio y pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, comportamiento anormal, alucinaciones, ira, confusión, ataques de pánico, labilidad emocional/cambios de humor, excitación; raras – suicidio, trastornos de la personalidad, pensamientos anormales, delirio; muy raras – trastorno obsesivo-compulsivo**.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – somnolencia, cefalea; frecuentes – convulsiones, alteración del equilibrio, mareo, letargo, temblor; poco frecuentes – amnesia, alteración de la memoria, ataxia, alteración de la coordinación, parestesia, trastornos de la atención; raras – hipercinesia, coreoatetosis, discinesia, alteración de la marcha, encefalopatía, empeoramiento de convulsiones, síndrome neuroléptico maligno.

Trastornos oculares: poco frecuentes – diplopía, visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – vértigo.

Trastornos cardíacos: raras – prolongación del intervalo QT en el ECG.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – tos.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos; raras – pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes – alteraciones de las pruebas de función hepática; raras – hepatitis, insuficiencia hepática.

Trastornos renales y urinarios: raras – lesión renal aguda.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea; poco frecuentes – eccema, prurito, alopecia; raras – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Trastornos del músculo esquelético y del tejido conectivo: poco frecuentes – mialgia, debilidad muscular; raras – rabdomiólisis y aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre*.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes – astenia, fatiga.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: poco frecuentes – lesiones.

* La frecuencia es significativamente mayor en japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

** Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado muy raramente casos de desarrollo de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

Descripción de reacciones adversas específicas.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levacetamam y topiramato.
En casos de alopecia, en algunos pacientes se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levacetamam.

En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente ocurrieron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Pediátricos.

Se sabe que un total de 190 pacientes de entre 1 mes y 4 años de edad recibieron tratamiento con levacetamam en ensayos controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos pacientes, 60 recibieron levacetamam en ensayos controlados con placebo. Un total de 645 pacientes de entre 4 y 16 años de edad recibieron tratamiento con levacetamam en ensayos controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos pacientes, 233 recibieron levacetamam en ensayos controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementan con información del uso de levacetamam durante el período posregistro.

Se sabe que durante un estudio posregistro de seguridad del medicamento, lactantes de hasta 12 meses de edad recibieron tratamiento. No se obtuvieron nuevos datos de seguridad sobre el uso de levacetamam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses de edad.

El perfil de reacciones adversas del levacetamam es generalmente similar entre diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en ensayos clínicos controlados con placebo son consistentes con el perfil de seguridad del levacetamam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, los vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), la excitación (frecuentes, 3,4 %), los cambios de humor (frecuentes, 2,1 %), la labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), la agresividad (frecuentes, 8,2 %), el comportamiento anormal (frecuentes, 5,6 %) y la letargia (frecuentes, 3,9 %) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad. En lactantes y niños de 1 mes a 4 años de edad, la irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y la alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

En un estudio doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad en niños, diseñado para demostrar la no inferioridad del medicamento respecto al control activo, se evaluó el impacto del levacetamam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. El levacetamam no fue inferior al placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un empeoramiento en pacientes tratados con levacetamam en cuanto a conducta agresiva, evaluada de forma sistemática y estandarizada mediante herramientas validadas (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, en pacientes que recibieron levacetamam durante un estudio abierto de seguimiento a largo plazo, no se observó en promedio un empeoramiento de las funciones conductuales y emocionales; en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Periodo de validez. 3 años.

Periodo de validez tras la primera apertura del frasco: 7 meses.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 300 ml en frasco nº 1, con jeringa plástica dosificadora, en envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Bluframa - Indústria Farmacêutica, S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portugal.

Titular del registro. S.A. "Asino Ukraine".

Dirección del titular del registro. Ucrania, 03124, Kiev, avenida Václav Havela, 8.

Si se presentan reacciones adversas o tiene preguntas sobre la seguridad y eficacia del medicamento, por favor comuníquese con el departamento de farmacovigilancia de S.A. "ASINO UKRAINE" en la dirección: avenida Václav Havela, 8, Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333.