Levictam

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEVICITAM (LEVICITAM)

Composizione:

principio attivo: levetiracetam;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di levetiracetam;

eccipienti: glicerolo, propil p-idrossibenzoato (E 216), metil p-idrossibenzoato (E 218), glicirrizato di ammonio, acido citrico monoidrato, citrato di sodio diidrato, acesulfame potassico (E 950), maltitolo (E 965), aroma di pompelmo, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Levetiracetam.

Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levictam è un derivato della pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidinacetammide), strutturalmente diverso dai farmaci antiepilettici noti.

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione di Levictam non è completamente chiarito. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che Levictam non alteri le caratteristiche fondamentali delle cellule nervose né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che Levictam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del Ca2+ di tipo N e una riduzione del rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso mediato da GABA e glicina indotta da zinco e da β-carboline. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che Levictam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A (SV2A), coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L’affinità di Levictam e dei suoi analoghi per la proteina SV2A ha mostrato una correlazione con l’efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica negli animali. Questi risultati suggeriscono che l’interazione tra Levictam e la proteina SV2A possa in parte spiegare il meccanismo d’azione antiepilettico del farmaco.

Effetti farmacodinamici

Levictam previene l’insorgenza delle convulsioni in un’ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti.

Il suo metabolita principale è inattivo.

Nell’uomo, l’attività del farmaco è stata confermata nei confronti delle crisi epilettiche parziali e generalizzate (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico di Levictam.

Farmacocinetica.

Levictam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, la clearance non cambia. Non sono state osservate influenze di sesso, razza o ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all’assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di Levictam espressa in milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di Levictam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una forte correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazione saliva/plasma variava da 1 a 1,7 per le compresse e 4 ore dopo l’assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento. Levictam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è prossima al 100%. Le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) si raggiungono entro 1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro due giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. La Cmax è generalmente di 31 e 43 µg/ml dopo una dose singola di 1000 mg e dopo una dose ripetuta di 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose né viene modificato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né Levictam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione di Levictam è approssimativamente compreso tra 0,5 e 0,7 l/kg, valore che corrisponde approssimativamente al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo. Il metabolismo di Levictam nell’uomo è minimo. La via principale del metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoforme del citocromo P450 epatico non sono coinvolte nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide è stata osservata in molte tessuti, inclusi le cellule del sangue. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari. Uno si forma per idrossilazione dell’anello pirrolidone (1,6% della dose), l’altro per apertura dell’anello pirrolidone (0,9% della dose). Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione degli enantiomeri di Levictam o del suo metabolita principale in condizioni in vivo.

Negli studi in vitro, Levictam e il suo metabolita principale non hanno inibito l’attività delle principali isoforme del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) né dell’epossidoidrasi. Inoltre, Levictam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

Nelle colture di epatociti umani, Levictam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto su CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. Levictam ha indotto debolmente CYP2B6 e CYP3A4. I dati in vitro e in vivo riguardanti l’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non è attesa un’induzione enzimatica clinicamente significativa. Pertanto, le interazioni di Levictam con altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento plasmatico del farmaco negli adulti è di 7±1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione né dalla somministrazione ripetuta. La clearance totale media è di 0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene escreta dai reni (circa il 93% della dose viene eliminato entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’eliminazione cumulativa nelle urine di Levictam e del suo metabolita principale è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale di Levictam e di ucb L057 è di 0,6 e 4,2 ml/min/kg rispettivamente, indicando che Levictam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione di Levictam correla con la clearance della creatinina.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è correlato al deterioramento della funzione renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione renale.

La clearance totale apparente di Levictam e del suo metabolita principale correla con la clearance della creatinina. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata o grave si raccomanda di adattare la dose di mantenimento giornaliera di Levictam in base alla clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta di dialisi frazionata di 4 ore, viene eliminato il 51% di Levictam.

Alterazioni della funzione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non sono state osservate alterazioni significative della clearance di Levictam. Nella maggior parte dei pazienti con compromissione epatica grave, la clearance di Levictam è ridotta di oltre il 50% a causa della compromissione renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni.

Dopo una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento di Levictam è stato di 6 ore. La clearance apparente, corretta per peso corporeo, è risultata circa il 30% più alta rispetto agli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), Levictam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono entro 0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore e la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Neonati e bambini (da 1 mese a 4 anni).

Dopo una dose singola (20 mg/kg) di soluzione orale 100 mg/ml in bambini con epilessia (da 1 mese a 4 anni), Levictam viene rapidamente assorbito e le concentrazioni massime nel plasma si osservano circa 1 ora dopo l’assunzione. I parametri farmacocinetici indicano un tempo di dimezzamento più breve (5,3 ore) rispetto agli adulti (7,2 ore) e una clearance apparente più rapida (1,5 ml/min/kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/min/kg).

I risultati di un altro analisi farmacocinetica di popolazione condotta in pazienti di età compresa tra 1 mese e 16 anni hanno mostrato una forte correlazione tra il peso corporeo e la clearance apparente (la clearance aumenta con l’aumentare del peso) e il volume di distribuzione apparente. Anche l’età influisce su entrambi i parametri. Questo effetto è più pronunciato nei neonati, diminuisce con l’età e diventa trascurabile nei bambini di circa 4 anni.

I dati di entrambe le analisi farmacocinetiche di popolazione indicano un aumento della clearance apparente di Levictam di circa il 20% in caso di co-somministrazione con farmaci antiepilettici induttori enzimatici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia appena diagnosticata.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• di crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in adulti e bambini a partire da 1 mese di età con epilessia;
• di crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia mioclonica giovanile;
• di crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levitiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici.

I dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levitiracetam non influisce sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi ultimi, a loro volta, non influiscono sulla farmacocinetica del levitiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente rilevanti del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levitiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica in bambini e adolescenti con epilessia (età compresa tra i 4 e i 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levitiracetam per via orale non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levitiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid.

La probenecid (500 mg 4 volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levitiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di tale metabolita rimangono basse.

Metotrexato.

È stato riportato che l’assunzione contemporanea di levitiracetam e metotrexato riduce la clearance del metotrexato, portando ad un aumento o prolungamento della concentrazione plasmatica di metotrexato fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli plasmatici di metotrexato e levitiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati contemporaneamente con entrambi i farmaci.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci.

Il levitiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli dell’ormone luteinizzante (LH) e progesterone) non sono variati. Il levitiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influenzano la farmacocinetica del levitiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi.

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levitiracetam quando somministrato contemporaneamente al lassativo osmotico macrogol per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale entro un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione di levitiracetam.

Cibo e alcol.

Il grado di assorbimento del levitiracetam non dipende dall’assunzione di cibo, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto insieme al cibo. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levitiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levitiracetam. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di prescrivere la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lesione renale acuta.

L’uso di levitiracetam è stato raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo completo.

Sono stati riportati casi rari di riduzione del numero di cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in relazione all’uso di levitiracetam, generalmente all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio.

Sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici (incluso levitiracetam). Un’analisi di meta-risultati di studi randomizzati e controllati con placebo ha evidenziato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di insorgenza di tale rischio non è noto. A causa della presenza di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione e/o pensieri suicidari e, se necessario, deve essere effettuata una correzione del trattamento. I pazienti (o i loro tutori) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione e/o pensieri suicidari.

Comportamento insolito e aggressivo.

Levictam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levitiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi psichici indicativi di cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. Se si osserva tale comportamento, si deve considerare la possibilità di modificare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per quanto riguarda l’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Peggioramento delle crisi.

Come con qualsiasi farmaco antiepilettico, levitiracetam può causare un aumento della frequenza e della gravità delle convulsioni. Questo effetto paradossale è stato generalmente riportato entro il primo mese dall’inizio del trattamento con levitiracetam o dall’aumento della dose ed è risultato reversibile dopo l’interruzione o la riduzione della dose. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di aumento delle crisi. Ad esempio, sono stati riportati casi di insufficiente efficacia del trattamento o di peggioramento delle crisi in pazienti con epilessia associata a mutazioni della subunità alfa dei canali sodio-dipendenti dal potenziale.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG.

È noto che durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi rari di prolungamento dell’intervallo QT nell’ECG. Levictam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QTc, o nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o alterazioni elettrolitiche.

Bambini.

I dati disponibili nei pazienti pediatrici non indicano effetti sulla crescita e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sulle capacità di apprendimento, sull’intelligenza, sulla crescita, sulle funzioni endocrine, sulla maturazione sessuale e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono stati studiati.

Sostanze eccipienti.

Il medicinale contiene propilparaidrossibenzoato (E 216) e metilparaidrossibenzoato (E 218), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate). Il medicinale contiene inoltre maltitolo (E 965); pertanto, i pazienti con accertata intolleranza ad alcuni zuccheri devono consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levitiracetam deve essere riesaminato se una donna pianifica una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, si deve evitare l’interruzione improvvisa di levitiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive con potenziali gravi conseguenze per la donna e il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza.

È noto che un’ampia quantità di dati post-marketing provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levitiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il primo trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levitiracetam in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici disponibili (circa 100 bambini) non indicano un aumento del rischio di disturbi o ritardi nello sviluppo del sistema nervoso. Levictam può essere utilizzato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levitiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levitiracetam. La riduzione della concentrazione di levitiracetam è più marcata nel III trimestre di gravidanza (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). È necessario garantire un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza in trattamento con levitiracetam.

Periodo di allattamento.

Levictam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levitiracetam è necessario durante l’allattamento, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento, nonché l’importanza dell’allattamento al seno.

Effetto sulla fertilità.

Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto sulla fertilità. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Levictam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza e altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono astenersi da attività che richiedono una rapida reazione psicomotoria, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall’uso di macchinari finché non si sia stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale va somministrato per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La soluzione orale può essere assunta dopo essere stata diluita in un bicchiere d'acqua o in un biberon.

Attacchi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa e indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo di almeno 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere utilizzata già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può decidere di iniziare con una dose più bassa di 250 mg due volte al giorno, in base alla valutazione del rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali effetti indesiderati. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere aumentata o ridotta di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Adolescenti (da 12 a 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg e bambini di età superiore a 1 mese

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, si rimanda alla sezione «Bambini».

Sospensione del trattamento

Se necessario interrompere il trattamento, si raccomanda di sospendere levitiracetam gradualmente (ad esempio, negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di almeno 50 kg, ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; nei neonati da 6 mesi di età, bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg, ridurre la dose di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane; nei neonati di età inferiore a 6 mesi, ridurre la dose di non più di 7 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane).

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani, salvo in caso di compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Pazienti con compromissione della funzionalità renale»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

La dose giornaliera di levitiracetam deve essere adattata individualmente.

Negli adulti, la dose del medicinale deve essere aggiustata come indicato nella tabella 1. Per effettuare l'aggiustamento posologico è necessario determinare il clearanci della creatinina (CCr) del paziente in ml/min.

Negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore, il CCr in ml/min può essere calcolato a partire dal livello di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula:

[140 ─ età (in anni)] × peso corporeo (kg)

CCr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatinina nel siero (mg/dl)

Successivamente, il CCr deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC) come segue:

CCr (ml/min)

CCr (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Tabella 1

Raccomandazioni per l'aggiustamento posologico negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo di 50 kg o superiore con compromissione della funzionalità renale.

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina, (ml/min/1,73 m2)	Regime posologico
Funzionalità renale normale	≥ 80	da 500 a 1500 mg 2 volte al giorno
Grado lieve	50-79	da 500 a 1000 mg 2 volte al giorno
Grado moderato	30-49	da 250 a 750 mg 2 volte al giorno
Grado grave	<30	da 250 a 500 mg 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi(1))	-	da 500 a 1000 mg 1 volta al giorno(2)

(1) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levitiracetam da 750 mg.

(2) Dopo l’emodialisi si raccomanda una dose aggiuntiva di 250-500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levitiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché il clearance del levitiracetam è correlato alla funzionalità renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con alterazioni della funzionalità renale.

Per adolescenti, bambini e neonati, la clearance del creatinina (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata a partire dal livello di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei neonati a termine di età inferiore a 1 anno, ks = 0,45; nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle adolescenti femmine, ks = 0,55; negli adolescenti maschi, ks = 0,7.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose in neonati, bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg e con alterazioni della funzionalità renale.

Grado di gravità dell'insufficienza renale	Clearance della creatinina (ml/min/1,73 m2)	Dosaggio e frequenza di somministrazione(1)
		Neonati da 1 a < 6 mesi di età	Neonati da 6 a 23 mesi di età, bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg
Funzione renale normale	≥ 80	7-21 mg/kg (0,07-0,21 ml/kg) 2 volte al giorno	10-30 mg/kg (0,1-0,3 ml/kg) 2 volte al giorno
Leggero	50-79	7-14 mg/kg (0,07-0,14 ml/kg) 2 volte al giorno	10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg) 2 volte al giorno
Moderato	30-49	3,5-10,5 mg/kg (0,035-0,105 ml/kg) 2 volte al giorno	5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) 2 volte al giorno
Grave	< 30	3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg) 2 volte al giorno	5-10 mg/kg (0,05-0,1 ml/kg) 2 volte al giorno
Fase terminale (pazienti in dialisi)	-	7-14 mg/kg (0,07-0,14 ml/kg) 1 volta al giorno (2) (4)	10-20 mg/kg (0,1-0,2 ml/kg) 1 volta al giorno (3) (5)

(1) Per dosaggi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg quando non è possibile ottenere la dose raccomandata assumendo diverse compresse, e per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare levitiracetam soluzione orale.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levitiracetam pari a 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda una dose di carico di levitiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Dopo l'emodialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5) Dopo l'emodialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva di 5-10 mg/kg (0,05-0,1 ml/kg).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica grave, la clearance della creatinina potrebbe non rispecchiare pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m² si raccomanda di ridurre del 50% la dose di mantenimento giornaliera.

Bambini

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la confezione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose richiesta.

Si raccomanda di somministrare levitiracetam in forma di soluzione orale ai neonati e ai bambini di età inferiore ai 6 anni. Inoltre, i dosaggi disponibili sotto forma di compresse non sono adatti per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per pazienti che non possono deglutire le compresse o per l'assunzione di dosi inferiori a 250 mg. In questi casi, si deve utilizzare levitiracetam in forma di soluzione orale.

Monoterapia

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di levitiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg, con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, con diagnosi recente di epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg».

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 6 e 23 mesi, bambini (2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due volte al giorno. L'aumento o la riduzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due settimane. Si deve utilizzare la dose efficace più bassa per tutte le indicazioni.

Ai bambini con peso corporeo pari o superiore a 50 kg devono essere somministrate le stesse dosi previste per gli adulti, per tutte le indicazioni.

Per informazioni sull'uso in tutte le indicazioni, vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12-17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg».

Tabella 3

Dosaggi raccomandati per neonati a partire dai 6 mesi, bambini e adolescenti:

Massa corporea	Dose iniziale – 10 mg/kg 2 volte al giorno	Dose massima – 30 mg/kg 2 volte al giorno
6 kg(1)	60 mg (0,6 ml) due volte al giorno	180 mg (1,8 ml) due volte al giorno
10 kg(1)	100 mg (1 ml) 2 volte al giorno	300 mg (3 ml) 2 volte al giorno
15 kg(1)	150 mg (1,5 ml) 2 volte al giorno	450 mg (4,5 ml) 2 volte al giorno
20 kg(1)	200 mg (2 ml) 2 volte al giorno	600 mg (6 ml) 2 volte al giorno
25 kg	250 mg 2 volte al giorno	750 mg 2 volte al giorno
Da 50 kg(2)	500 mg 2 volte al giorno	1500 mg 2 volte al giorno

(1) Nei bambini con un peso corporeo di 25 kg o meno, il trattamento deve essere iniziato con levitiracetam 100 mg/ml, soluzione orale.

(2) Nei bambini con un peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le stesse dosi previste per gli adulti.

Nati da 1 a < 6 mesi di età

La dose terapeutica iniziale è di 7 mg/kg 2 volte al giorno.

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 21 mg/kg 2 volte al giorno. L’aumento o la riduzione della dose non deve superare i 7 mg/kg 2 volte al giorno ogni 2 settimane. Deve essere utilizzata la dose più bassa efficace.

Nei neonati, il trattamento deve essere iniziato con il medicinale Levictam, soluzione orale 100 mg/ml.

Tabella 4

Dosi raccomandate per neonati da 1 a 6 mesi di età:

Massa corporea	Dose iniziale – 7 mg/kg 2 volte al giorno	Dose massima – 21 mg/kg 2 volte al giorno
4 kg	28 mg (0,3 ml) due volte al giorno	84 mg (0,85 ml) due volte al giorno
5 kg	35 mg (0,35 ml) due volte al giorno	105 mg (1,05 ml) due volte al giorno
7 kg	49 mg (0,5 ml) 2 volte al giorno	147 mg (1,5 ml) 2 volte al giorno

Modalità di somministrazione della soluzione orale

La dose viene misurata con la siringa dosatrice in dotazione nella confezione.

La siringa ha una capacità nominale di 10 ml (corrispondente a 1000 mg di levitiracetam) con graduazioni da 0,25 ml (corrispondenti a 25 mg). La dose misurata deve essere diluita in un bicchiere d'acqua (200 ml) oppure in un biberon.

Istruzioni per il dosaggio della soluzione con la siringa dosatrice:

• Aprire il flacone premendo sul tappo e ruotandolo in senso antiorario (fig. 1).
• Inserire l'adattatore per siringa nel collo del flacone. Accertarsi che sia fissato saldamente, quindi inserire la siringa nell'adattatore (fig. 2).
• Capovolgere il flacone (fig. 3).
• Aspirare una piccola quantità di soluzione nella siringa tirando indietro lo stantuffo (fig. 4), quindi premere lo stantuffo per eliminare le bolle d'aria (fig. 5).
• Riempire la siringa con la soluzione tirando lo stantuffo fino alla graduazione corrispondente alla quantità prescritta dal medico (fig. 6).
• Capovolgere il flacone. Rimuovere la siringa dall'adattatore.
• Somministrare il contenuto della siringa in un bicchiere d'acqua o in un biberon premendo completamente lo stantuffo (fig. 7).
• Bere completamente il contenuto del bicchiere.
• Richiudere il flacone con il tappo in plastica.
• Sciacquare la siringa con acqua (fig. 8).

Bambini.

Questa forma farmaceutica è indicata per l'uso nei bambini a partire da 1 mese di età. Il medico sceglie la forma farmaceutica e la forza del farmaco in base all'età, al peso corporeo e alla dose prescritta. Il farmaco non è raccomandato per bambini di età inferiore a 1 mese a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia di tale impiego. Si deve tener presente che non è possibile utilizzare il farmaco in forma di compresse per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg quando sono richieste dosi elevate; nei pazienti che non possono deglutire le compresse; per dosi inferiori a 250 mg. In questi casi, deve essere utilizzata la forma soluzione orale.

La sicurezza ed efficacia del farmaco come monoterapia nei bambini di età inferiore a 16 anni non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio con levitiracetam sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, confusione mentale e coma.

Trattamento. In caso di sovradosaggio acuto, è necessario praticare il lavaggio gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si effettua un trattamento sintomatico in ambiente ospedaliero, ricorrendo all'emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levitiracetam e il 74% del suo metabolita principale).

Effetti indesiderati.

Tra gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso di levitiracetam vi sono nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e vertigini. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi complessiva dei dati degli studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, in cui hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levitiracetam. Questi dati sono integrati dall'uso di levitiracetam in studi aperti estesi e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levitiracetam è generalmente simile tra i diversi gruppi d'età (adulti e bambini) per le indicazioni approvate nell'epilessia.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici (relativi ad adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono indicati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi, con indicazione della loro frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000).

Infezioni e infestazioni: molto comune – nasofaringite; raro – infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico: non comune – trombocitopenia, leucopenia; raro – neutropenia, pancitopenia, agranulocitosi.

Patologie del sistema immunitario: raro – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), ipersensibilità (inclusi angioedema e anafilassi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – anoressia; non comune – aumento di peso, perdita di peso; raro – iponatriemia.

Patologie del sistema nervoso: molto comune – sonnolenza, cefalea; comune – convulsioni, alterazione dell'equilibrio, vertigini, letargia, tremore; non comune – amnesia, disturbi della memoria, atassia, alterazione della coordinazione, parestesia, disturbi dell'attenzione; raro – ipercinesia, coreoatetosi, discinesia, alterazione della deambulazione, encefalopatia, peggioramento delle convulsioni, sindrome neurolettica maligna.

Patologie dell'occhio: non comune – diplopia, visione offuscata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: comune – vertigini.

Patologie cardiache: raro – prolungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: comune – tosse.

Patologie gastrointestinali: comune – dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito; raro – pancreatite.

Patologie epatobiliari: non comune – alterazioni degli esami della funzionalità epatica; raro – epatite, insufficienza epatica.

Patologie renali e urinarie: raro – danno renale acuto.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea; non comune – eczema, prurito, alopecia; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – mialgia, debolezza muscolare; raro – rabdomiolisi e aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune – astenia, affaticamento.

Traumatismi, avvelenamenti e complicanze procedurali: non comune – traumi.

* L'incidenza è significativamente più elevata nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

** Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati osservati molto raramente casi di sviluppo di disturbi ossessivo-compulsivi (DOC) in pazienti con anamnesi di DOC o disturbi psichici.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levitiracetam e topiramato.
In alcuni casi, con la comparsa di alopecia, si è osservata la ricrescita del capello dopo l'interruzione del trattamento con levitiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni casi si è osservata soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono generalmente manifestati all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Bambini.

È noto che complessivamente 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto trattamento con levitiracetam negli studi randomizzati controllati con placebo e in studi aperti aggiuntivi. Di questi pazienti, 60 hanno ricevuto levitiracetam negli studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto trattamento con levitiracetam negli studi controllati con placebo e in studi aperti aggiuntivi. Di questi pazienti, 233 hanno ricevuto levitiracetam negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi d'età sopra indicati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso di levitiracetam nel periodo post-registrazione.

È noto che nel corso di uno studio post-marketing sulla sicurezza del medicinale sono stati inclusi neonati di età inferiore a 12 mesi. Non sono stati ottenuti nuovi dati sulla sicurezza dell'uso di levitiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo degli effetti indesiderati di levitiracetam è generalmente simile tra i diversi gruppi d'età e per tutte le indicazioni approvate nell'epilessia. I risultati sulla sicurezza dell'uso del medicinale nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di levitiracetam negli adulti, ad eccezione degli effetti indesiderati comportamentali e psichici, che nei bambini si sono verificati con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), alterazione dell'umore (comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento anomalo (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto comune, 11,7%) e alterazione della coordinazione (comune, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi d'età o al profilo generale di sicurezza.

È stato riportato che in uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza condotto su bambini al fine di dimostrare l'equivalenza terapeutica rispetto a un controllo attivo, è stato valutato l'effetto di levitiracetam sugli aspetti cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Levitiracetam non si è differenziato (non è risultato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al basale nell'attenzione e nella memoria. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un peggioramento nei pazienti trattati con levitiracetam, in particolare per quanto riguarda il comportamento aggressivo, valutato in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Questionario del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti trattati con levitiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non è stato osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive; in particolare, i punteggi relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al basale.

Periodo di validità. 3 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone: 7 mesi.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale, in luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 300 ml in un flacone n. 1, con siringa plastica dosatrice in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Blu Pharma - Indústria Farmacêutica, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

S. Martinho do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portogallo.

Richiedente. SRL «Asino Ukraine».

Sede del richiedente. Ucraina, 03124, Kiev, bulvar Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande relative alla sicurezza ed efficacia del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza di SRL «ASINO UKRAINE» all’indirizzo: bulvar Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.