Левицитам 250

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Левицитам 250 (Levicitam 250) Левицитам 500 (Levicitam 500)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, кросповидон, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в порядке ранжирования) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с силой их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Фармакодинамические эффекты.

Леветирацетам препятствует возникновению судорог в широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных припадков у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении парциальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживание плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки.

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение.

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно соответствует общему объёму воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится почками (приблизительно 93 % дозы выводится в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основный метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается приблизительно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек.

Очевидный общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии почечной недостаточности период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в межсессионный период и во время проведения диализа. В течение фракционного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушения функции печени.

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени соответствующих изменений клиренса леветирацетама не наблюдалось. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50 % из-за сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте 4–12 лет.

После однократного применения (20 мг/кг) детям, больным эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 час после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• частичных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• частичных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на сывороточные концентрации других противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что добавочная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индукционные противоэпилептические средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение 1 часа до и в течение 1 часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижается при приеме вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед определением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время возникновения которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама — как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови у пациентов, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на предмет признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения, и при необходимости корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслях и поведении.

Ненормальное и агрессивное поведение.

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. Пациентов, получающих лечение леветирацетамом, следует контролировать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о существенных изменениях настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть возможность коррекции лечения или постепенной отмены препарата. Если рассматривается вопрос об отмене, см. раздел «Способ применения и дозы».

Усиление приступов.

Как и при применении других противосудорожных средств, применение леветирацетама может редко увеличивать частоту или тяжесть судорог. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы, и он был обратим после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае ухудшения эпилепсии. Например, о недостаточной эффективности лечения или об усилении приступов сообщали у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с мутациями α-субъединицы потенциал-зависимых натриевых каналов.

Удлинение интервала QT на ЭКГ.

Известно, что при постмаркетинговом наблюдении сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов, одновременно получающих лекарства, влияющие на интервал QTc, а также у пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями или электролитными нарушениями.

Дети.

Препарат в форме таблеток не пригоден для применения новорождённым и детям в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные у детей не свидетельствуют о влиянии на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остаётся неизвестным.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста.

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать резкой отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность.

Известно, что большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли препарат в течение I триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Имеется лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии препаратом Левицитам in utero. Данные двух обсервационных популяционных регистровых исследований, проведённых преимущественно на одной и той же выборке из стран Северной Европы, включавших более 1000 детей, рождённых женщинами с эпилепсией, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии леветирацетамом, не свидетельствуют о повышенном риске расстройств аутистического спектра или интеллектуальной недостаточности по сравнению с детьми, не подвергавшимися внутриутробному воздействию противосудорожных препаратов, рождёнными женщинами с эпилепсией. Средний период наблюдения за детьми в группе леветирацетама был короче, чем в группе детей, не подвергавшихся воздействию каких-либо противосудорожных препаратов (например, 4,4 года против 6,8 лет в одном из исследований).

Леветирацетам можно применять в период беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. В период беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Это снижение наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Грудное вскармливание.

Леветирацетам проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. Если же леветирацетам необходимо применять в период грудного вскармливания, необходимо взвесить пользу и риск лечения, а также важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследованиях на животных влияния на репродуктивную функцию не выявлено.

Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку отсутствуют клинические данные.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность к такой деятельности не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приёма пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приёма.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии является одинаковой и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако более низкая начальная доза — 250 мг 2 раза в сутки — может быть применена врачом на основании оценки снижения частоты судорожных приступов по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2–4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела смотрите в разделе «Дети».

Прекращение лечения.

В случае необходимости прекращения приёма препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — снижать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна корректироваться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для коррекции дозы у взрослых использовать приведённую ниже таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать по формуле, исходя из концентрации креатинина сыворотки крови:

[140 ─ возраст (в годах)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = ________________________________________________________× 0,85 (для женщин)

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК корректируют с учётом площади поверхности тела (ППТ), как указано ниже:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = ___________________________ × 1,73

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	≥80	от 500 до 1 500 мг 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50–79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	<30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе*)	-	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки**

* В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Детям с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

У подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать на основе концентрации креатинина в сыворотке крови (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = ------------------------------------------ .

креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг(1)
Нормальная функция почек	≥ 80	10-30 мг/кг (0,10-0,30 мл/кг) 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50-79	10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень	30-49	5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)		10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3)

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять оральный раствор Левицитама.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется у пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Дети.

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Препарат в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Данной группе пациентов рекомендуется применять препарат Левицитам в форме орального раствора. Кроме того, существующие дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать препаратом Левицитам, оральный раствор.

Монотерапия.

Безопасность и эффективность применения препарата Левицитам детям и подросткам до 16 лет в качестве монотерапии не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Дополнительная терапия детям в возрасте от 6 лет и подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет рекомендуется применять препарат Левицитам в форме орального раствора.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор Левицитам следует применять при дозировке препарата до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

При всех показаниях следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребёнка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг дважды в сутки, максимальная доза — 750 мг дважды в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку назначают по схеме, приведённой для взрослых.

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний.

Вспомогательная терапия младенцам в возрасте от 1 до 6 месяцев.

Младенцам следует применять препарат в форме орального раствора.

Дети.

Препарат в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Препарат Левицитам, оральный раствор, следует применять младенцам в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка .

Симптомы.

При передозировке наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, спутанность сознания, кома.

Лечение.

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение, в том числе с использованием гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных явлений, приведённый ниже, основан на обобщённом анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых приняли участие в общей сложности 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены данными применения леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также послепрода-жным опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по разным утверждённым показаниям.

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в течение постмаркетингового периода, указаны в следующей таблице по системе классификации органов и систем с определением их частоты. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 3

Классы органов и систем по MedDRA	Группы по частоте
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии	Назофарингит			Инфекция
Со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения, лейкопения	Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз
Со стороны иммунной системы				Реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)*, гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию)
Со стороны обмена веществ		Анорексия	Снижение массы тела, увеличение массы тела	Гипонатриемия
Психические расстройства		Депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность	Попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/перемены настроения, возбуждение	Суицид, расстройства личности, нарушения мышления, делирий	Обсессивно-компульсивное расстройство**
Со стороны нервной системы	Сонливость, головная боль	Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор	Амнезия, нарушение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезия, нарушения внимания	Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром***
Со стороны органов зрения			Диплопия, нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и равновесия		Головокружение
Со стороны сердца				Удлинение интервала QT на ЭКГ
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота		Панкреатит
Гепатобилиарные нарушения			Отклонение от нормы результатов печеночных проб	Печеночная недостаточность, гепатит
Со стороны почек и мочевыделительной системы				Острое поражение почек
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания	Алопеция, экзема, зуд	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			Мышечная слабость, миалгия	Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астения/повышенная утомляемость ость
Травмы, отравления и осложнения процедур			Травмы

* См. ниже «Описание отдельных побочных реакций».

** В ходе постмаркетингового наблюдения очень редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) наблюдались у пациентов с ОКР или психическими нарушениями в анамнезе.

***Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами не японского происхождения.

Описание отдельных побочных реакций.

Полиорганные реакции гиперчувствительности

О полиорганных реакциях гиперчувствительности (также известных как реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)) редко сообщали у пациентов, получавших лечение леветирацетамом. Клинические проявления могут развиться через 2–8 недель после начала лечения. Эти реакции различаются по проявлениям, но обычно сопровождаются лихорадкой, сыпью, отеком лица, лимфаденопатией, гематологическими отклонениями и могут быть связаны с поражением различных органов, преимущественно печени. При подозрении на полиорганную реакцию гиперчувствительности леветирацетам следует отменить.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлении алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлении панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии, как правило, наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети.

Известно, что среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности лечения леветирацетамом участие принимали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях к эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей встречались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с более высокой частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с более высокой частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Известно, что в исследовании безопасности для детей, проводившемся с целью подтвердить не меньшую эффективность препарата по сравнению с активным контролем, оценивалось влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с частичными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, общему показателю проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших лечение леветирацетамом, агрессивного поведения, определяемого стандартизированно и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Сообщалось, что у пациентов, получавших леветирацетам в ходе исследования дальнейшего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности, показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «Фарма Старт».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.