Levicytamu 250

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Levicytamu 250 (Levicitam 250) Levicytamu 500 (Levicitam 500)

Skład:

substancja czynna: lewetyracetam;

1 tabletka zawiera lewetyracetamu 250 mg lub 500 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, kopowidon, kroszpovidon, skrobia kukurydziana żelatynizowana, stearynian magnezu, powłoka filmowa Opadry II White (polietyloglikol, alkohol poliwinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, białe, o powierzchni dwuwypukłej, o kształcie okrągłym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam. Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Levetiracetam jest pochodną pirrolidonom (S-enancjomerem alfa-etylo-2-okso-1-pirolidynoacetamidu), różniącą się strukturalnie od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania.

Mechanizm działania levetiracetamu nie został w pełni poznany. Na podstawie przeprowadzonych badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że levetiracetam nie zmienia podstawowych cech komórek nerwowych ani normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że levetiracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz obniżenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto częściowo niweluje on hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, wywołane działaniem cynku i β-karbolinami. Ponadto w badaniach in vitro levetiracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, uczestniczące w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) levetiracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A korelowała z siłą ich działania przeciwpadaczkowego w modelach audiogennych padaczki u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że interakcja między levetiracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Efekty farmakodynamiczne.

Levetiracetam zapobiega występowaniu napadów padaczkowych w szerokim zakresie modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku została potwierdzona zarówno wobec napadów częściowych, jak i uogólnionych (objawy padaczkowe/fotoparoksymalna reakcja), co świadczy o szerokim zakresie farmakologicznego profilu levetiracetamu.

Farmakokinetyka.

Levetiracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy, nie zależy od czasu i cechuje się niską zmiennością międzysubiektową i wewnątrzsubiektową. Po wielokrotnym stosowaniu leku klirens nie ulega zmianie. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyczny był podobny u zdrowych ochotników i chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu stężenia leku w osoczu można przewidywać na podstawie dawki doustnej levetiracetamu wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężeń levetiracetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a osoczu (stosunek stężeń w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 po podaniu tabletek do użytku doustnego oraz 4 godziny po podaniu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie.

Wchłanianie.

Levetiracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność doustna jest zbliżona do 100%. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są po 1,3 godziny po podaniu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku dwa razy dziennie. Maksymalne stężenia (Cmax) wynoszą zazwyczaj 31 i 43 μg/ml po jednorazowej dawce 1000 mg oraz po powtarzanej dawce 1000 mg dwa razy dziennie, odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Rozkład.

Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Ani levetiracetam, ani jego główny metabolit w istotny sposób nie wiążą się z białkami osocza krwi (<10%). Objętość rozkładu levetiracetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm.

Metabolizm levetiracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylowej grupy amidowej. Izofomy cytochromu P450 wątrobowego nie biorą udziału w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliza grupy acetyloamidowej obserwowana była w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa metabolity wtórne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku otwarcia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie obserwowano wzajemnej konwersji enancjomerów levetiracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro levetiracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 wątrobowego człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto levetiracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W hodowli hepatocytów człowieka levetiracetam wykazywał słaby wpływ lub w ogóle nie wpływał na koniugację CYP1A1/2, SULT1E1 ani UGT1A1. Levetiracetam powodował słabe indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środками antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów się nie spodziewa. Dlatego interakcje levetiracetamu z innymi substancjami są mało prawdopodobne.

Eliminacja.

Okres półtrwania leku w osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godzinę i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydzielana jest z moczem (około 93% dawki wydzielonej w ciągu 48 godzin). Z kałem wydzielane jest jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie levetiracetamu i jego głównego metabolitu z moczem wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwsze 48 godzin. Klirens nerkowy levetiracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie levetiracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz na to, że główny metabolit wydzielany jest również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie levetiracetamu koreluje z klirencem kreatyniny.

Pacjenci w podeszłym wieku.

U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania wydłuża się o około 40% (10–11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Widoczny całkowity klirens levetiracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirencem kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymującej levetiracetamu zgodnie z klirencem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półtrwania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W ciągu 4-godzinnego frakcyjnego sesji dializy wydalone zostało 51% levetiracetamu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie zaobserwowano istotnych zmian klirensu levetiracetamu. U większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens levetiracetamu obniżał się o ponad 50% z powodu współistniejącego zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna.

Dzieci w wieku 4–12 lat.

Po podaniu dawki jednorazowej (20 mg/kg) dzieciom chorym na padaczkę (w wieku 6–12 lat) okres półtrwania levetiracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany względem masy ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym doustnym podaniu (20–60 mg/kg/doba) u chorych na padaczkę dzieciom (4–12 lat) levetiracetam był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane były po 0,5–1 godziny po podaniu dawki. Maksymalne stężenia i pole pod krzywą stężenie-czas rosnę liniowo i zależą od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych i u dzieci od 16. roku życia, u których po raz pierwszy rozpoznano epilepsję.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną generalizacją lub bez niej u dorosłych, u dzieci i u dzieci od 6. roku życia, chorych na epilepsję;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia, chorych na młodzieńczą epilepsję miokloniczną;
• pierwotnie ogólnych napadów (toniczno-klonicznych) u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia, chorych na idiopatyczną epilepsję ogólną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetyrasetam, inne pochodne pirrolidony lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe.

Dane uzyskane przed rejestracją w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów wskazują, że lewetyrasetam nie wpływa na stężenia w surowicy innych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, lamotrydżyna, gabapentyna i primidon), a te z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnych interakcji leku u dzieci, jak również u dorosłych przyjmujących lewetyrasetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena farmakokinetycznej interakcji u dzieci i młodzieży z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia uzupełniająca doustnym lewetyrasetamem nie wpływała na stężenia w stanie stacjonarnym w surowicy jednoczesnego stosowania karbamazepiny i walproianu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyrasetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest wymagana.

Probenecyd.

Probenecyd (500 mg 4 razy dziennie) – lek blokujący wydzielanie kanalikowe w nerkach – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyrasetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie.

Metotreksat.

Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie lewetyrasetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydluzenia stężenia metotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metotreksatu i lewetyrasetamu we krwi należy starannie monitorować u pacjentów leczonych jednocześnie obydwoma lekami.

Środki zapobiegające zapłodnieniu doustne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami.

Lewetyrasetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylöstradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia LH i progesteronu) nie uległy zmianie. Lewetyrasetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki cyfostatyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały bez zmian. Cyfostatyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyrasetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki przeczyszczające.

W pojedynczych przypadkach zgłaszano zmniejszenie skuteczności lewetyrasetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetyrasetamu i osmotycznego leku przeczyszczającego makrogolu. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu 1 godziny przed i 1 godziny po przyjęciu lewetyrasetamu.

Jedzenie i alkohol.

Stopień wchłaniania lewetyrasetamu nie zależy od przyjmowania pokarmu, jednak szybkość wchłaniania jest nieco zmniejszona przy jednoczesnym przyjmowaniu z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji lewetyrasetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewicytamu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek.

Stosowanie lewicytamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, przy czym czas wystąpienia tego stanu wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny przegląd krwi.

Opisywano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewicytamu – zazwyczaj na początku leczenia. U pacjentów, u których występuje znaczna słabość, gorączka, nawracające infekcje lub zaburzenia krzepnięcia krwi, zaleca się wykonanie pełnego rozmazu krwi (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Samobójstwo.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewicytami) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli samobójczych i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo w zakresie leków przeciwpadaczkowych wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie został poznany. Ze względu na to ryzyko należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji, myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby korygować leczenie. Pacjentów (lub ich opiekunów) należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu objawów depresji, myśli lub zachowań samobójczych.

Niepokojące i agresywne zachowanie.

Lewicytamu może powodować objawy psychiczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. Pacjentów leczonych lewicytami należy monitorować pod kątem rozwoju objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania należy rozważyć możliwość korekty leczenia lub stopniowego odstawienia leku. W przypadku rozważań dotyczących odstawienia leku, patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów.

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, stosowanie lewicytamu może rzadko zwiększać częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu stosowania lewicytamu lub po zwiększeniu dawki, a efekt ten był odwracalny po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skonsultowanie się z lekarzem w przypadku zaostrzenia padaczki. Na przykład o niewystarczającej skuteczności leczenia lub zaostrzeniu napadów informowano u pacjentów z padaczką związaną z mutacjami podjednostki α potencjałozależnych kanałów sodowych.

Wydłużenie odcinka QT w EKG.

Wiadomo, że w okresie po wprowadzeniu na rynek zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT w EKG. Lewicytamu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem QTc, u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na odcinek QTc, a także u pacjentów z chorobami serca lub zaburzeniami elektrolitowymi.

Dzieci.

Preparat w postaci tabletek nie nadaje się do stosowania u niemowląt i dzieci poniżej 6. roku życia.

Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Szczególne zalecenia należy przekazać kobietom w wieku rozrodczym. Leczenie lewicytami należy przeanalizować, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia lewicytamu, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

<Ciąża.

Wiadomo, że duża liczba danych z okresu po wprowadzeniu na rynek, uzyskanych od kobiet w ciąży stosujących lewicytamu (ponad 1800 kobiet, z czego 1500 stosowało lek w I trymestrze), nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Dostępnych jest jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego dzieci narażonych na monoterapię lekiem Levicytamu in utero. Dane dwóch obserwacyjnych, populacyjnych badań rejestracyjnych, przeprowadzonych głównie na tej samej kohorcie z krajów Europy Północnej, obejmujących ponad 1000 dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką, które były narażone na wewnątrzmaczne działanie monoterapii lewicytami, nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń z autystycznym spektrum lub niedostateczności intelektualnej w porównaniu z dziećmi, które nie były narażone na działanie leków przeciwpadaczkowych, urodzonymi przez kobiety z padaczką. Średni okres obserwacji dzieci w grupie lewicytamu był krótszy niż w grupie dzieci nie narażonych na działanie żadnego leku przeciwpadaczkowego (np. 4,4 roku wobec 6,8 roku w jednym z badań).

Lewicytamu można stosować w okresie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie uznaje się to za klinicznie konieczne. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w okresie ciąży mogą wpływać na stężenie lewicytamu. W okresie ciąży obserwowano obniżenie stężenia lewicytamu w osoczu. Obniżenie to jest najbardziej wyrażone w III trymestrze (do 60% początkowego stężenia przed zajściem w ciążę). U ciężarnych kobiet leczonych lewicytami należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną.

<Karmienie piersią.

Lewicytamu przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie lewicytamu jest konieczne w okresie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

*Wpływ na funkcję rozrodczą.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na funkcję rozrodczą.

Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Lewicytamu ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy i inne objawy związane z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Dlatego pacjentom tym należy zalecić ostrożność przy wykonywaniu czynności wymagających zwiększonego skupienia uwagi, takich jak prowadzenie samochodu lub praca z maszynami. Pacjentom zaleca się powstrzymywanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, dopóki nie ustali się, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest naruszona.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając odpowiednią ilość płynu, niezależnie od spożycia pokarmu. Dawkę dobową należy podzielić na 2 jednakowe dawki.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 lat) oraz w terapii wspomagającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 50 kg.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa przepisywana w pierwszym dniu leczenia. Niemniej jednak lekarz może zastosować niższą dawkę początkową – 250 mg 2 razy na dobę – biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. Dawka ta może być zwiększona do 500 mg 2 razy na dobę po upływie 2 tygodni.

W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnej dawki 1500 mg 2 razy na dobę. Dawkę można zmieniać o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie.

Dzieci w wieku od 6 lat i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg.

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Przerywanie leczenia.

W razie potrzeby przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat.

Dostosowanie dawki zaleca się u pacjentów w wieku starszym z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek.

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od stanu czynności nerek.

W celu dostosowania dawki u dorosłych należy skorzystać z poniższej tabeli.

W celu dostosowania dawki według tabeli należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według wzoru:

[140 ─ wiek (w latach)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = ________________________________________________________× 0,85 (dla kobiet)

72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować według powierzchni ciała (PPT), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73 m²) = ___________________________ × 1,73

PPT pacjenta (m²)

Tabela 1

Schemat dawkowania dla dorosłych i nastolatków z niewydolnością nerek o masie ciała powyżej 50 kg.

* W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki załadunkowej 750 mg.

** Po dializacji zaleca się podanie dodatkowej dawki 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetyracetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z funkcją nerek. Rekomendacja ta oparta jest na badaniach przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt wartość CC w ml/min/1,73 m² można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz’a):

Wzrost (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------ .

kreatynina w surowicy (mg/dl)

U dzieci w wieku do 13 lat oraz u nastolatek ks = 0,55; u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Tabela 2

Rekomendacje dotyczące korekty dawki u dzieci i nastolatków z zaburzeniami funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

(1) Dla dawek do 250 mg, dawek niebędących wielokrotnościami 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, należy stosować doustny roztwór Levicytamu.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki obciążeniowej lewetyracetamu 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Zaburzenia wątrobowe.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%.

Dzieci.

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę opakowania w zależności od wieku, masy ciała i dawki.

Preparat w postaci tabletek nie jest zalecany u dzieci poniżej 6. roku życia. W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie preparatu Levicytamu w postaci roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawki tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, ani do stosowania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpocząć od preparatu Levicytamu w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Levicytamu u dzieci i nastolatków poniżej 16. roku życia jako monoterapii nie są ustalone.

Brak danych.

Nastolatkowie (16–17-letni) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej, u których po raz pierwszy rozpoznano epilepsję

Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Terapia uzupełniająca u dzieci od 6. roku życia i nastolatków (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg.

Niemowlętom i dzieciom poniżej 6. roku życia zaleca się stosowanie preparatu Levicytamu w postaci roztworu doustnego.

Dzieciom od 6. roku życia roztwór doustny Levicytamu należy stosować do dawkowania preparatu poniżej 250 mg, do dawek niebędących wielokrotnościami 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek.

W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Początkowa dawka dla dziecka lub nastolatka o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy dziennie, a dawka maksymalna – 750 mg dwa razy dziennie.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie należy ustalać zgodnie ze schematem podanym dla dorosłych.

Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” dla wszystkich wskazań.

Terapia wspomagająca niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy.

Niemowlętom należy stosować preparat w postaci roztworu doustnego.

Dzieci.

Preparat w postaci tabletek nie jest zalecany u dzieci poniżej 6. roku życia. Preparat Levicytamu, roztwór doustny, należy stosować niemowlętom od 1. miesiąca życia i dzieciom poniżej 6. roku życia.

Przedawkowanie .

Objawy.

W przypadku przedawkowania obserwowano senność, pobudzenie, agresję, osłabienie oddychania, dezorientację, śpiączkę.

Leczenie.

W przypadku ostrego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie ma specyficznego antydota. W razie potrzeby stosuje się leczenie objawowe, w tym hemodializę (wydalanie do 60% lewetyracetamu i 74% pierwotnego metabolitu).

Niepożądane działania.

Najczęściej zgłaszano takie niepożądane działania jak zapalenie nosa i gardła, senność, ból głowy, zwiększoną zmęczalność i zawroty głowy. Opisywany profil niepożądanych zjawisk opiera się na analizie uogólniającej danych z placebo-kontrolowanych badań klinicznych, w których wzięło udział łącznie 3416 pacjentów przyjmujących lewetyracetam. Dane te uzupełnione są o doświadczenia z zastosowania lewetyracetamu w odpowiednich, rozszerzonych badaniach otwartych oraz doświadczeniach z okresu postmarketingowego. Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest zazwyczaj podobny w różnych grupach wiekowych (dorośli i dzieci) przy zastosowaniu zgodnie z ustalonymi wskazaniami.

Niepożądane reakcje zgłaszane w badaniach klinicznych (dotyczące dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca) oraz w okresie postmarketingowym wymieniono w poniższej tabeli według systemu klasyfikacji narządów i układów, z określeniem częstości ich występowania. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 3

* Patrz niżej „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

** W okresie nadzoru pogwarancyjnego bardzo rzadko obserwowano rozwój zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych (ZOK) u pacjentów z ZOK lub zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie.

*** Częstość występowania jest znacznie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami niebędącymi Japończykami.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reakcje nadwrażliwości wieloorganiczne

Reakcje nadwrażliwości wieloorganiczne (znane również jako reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS)) rzadko zgłaszano u pacjentów leczonych lewetyracetamem. Objawy kliniczne mogą pojawić się 2–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Te reakcje różnią się pod względem objawów, ale zazwyczaj towarzyszą im gorączka, wysypka, obrzęk twarzy, limfadenopatia, zaburzenia hematologiczne i mogą być związane z uszkodzeniem różnych układów narządów, głównie wątroby. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości wieloorganicznej należy przerwać leczenie lewetyracetamem.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu lewetyracetamu z topiramatem. W przypadkach wystąpienia alopecji u niektórych pacjentów obserwowano przywracanie się owłosienia po przerwaniu leczenia lewetyracetamem.

W przypadkach wystąpienia pancytopenii u niektórych pacjentów obserwowano supresję szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii obserwowano zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były one odwracalne po przerwaniu leczenia.

Dzieci.

Wiadomo, że w badaniach placebo-kontrolowanych i otwartych badaniach uzupełniających ogółem 190 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat otrzymywało lewetyracetam. Spośród nich 60 pacjentów otrzymywało lewetyracetam w badaniach placebo-kontrolowanych. Ogółem 645 pacjentów w wieku 4–16 lat otrzymywało lewetyracetam w badaniach placebo-kontrolowanych i otwartych badaniach uzupełniających. Spośród nich 233 pacjentów otrzymywało lewetyracetam w badaniach placebo-kontrolowanych. Dane dotyczące obu wymienionych grup wiekowych uzupełnione zostały danymi dotyczącymi stosowania lewetyracetamu w okresie pogwarancyjnym.

Dodatkowo, w ramach badania bezpieczeństwa po rejestracji leku, 101 noworodków w wieku do 12 miesięcy otrzymywało lewetyracetam. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku do 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych i przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach w padaczkę. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w badaniach klinicznych placebo-kontrolowanych odpowiadają profilowi bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i nastolatków w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie nieprawidłowe (często, 5,6%) i letargia (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat pobudliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

Wiadomo, że w badaniu bezpieczeństwa u dzieci, którego celem było wykazanie nie gorszej skuteczności leku w porównaniu z kontrolą aktywną, oceniano wpływ lewetyracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Lewetyracetam nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmiany od wartości wyjściowej uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki związane z funkcjami behawioralnymi i emocjonalnymi wskazywały na nasilenie się zachowania agresywnego u pacjentów leczonych lewetyracetamem, które było oceniane w sposób standaryzowany i systematyczny, z wykorzystaniem zwalidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestionariusz zachowania dziecka Achenbacha). Zgłaszano, że u pacjentów otrzymujących lewetyracetam w trakcie badania dalszego obserwowania średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na początku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po zarejestrowaniu leku jest ważne. Umożliwia to dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farma Start”.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Gavela, 8.