Levictam 250

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVICITAM 250 (LEVITAM 250) LEVICITAM 500 (LEVITAM 500)

Composición:

Principio activo: levitiracetam;

1 tableta contiene 250 mg o 500 mg de levitiracetam;

Excipientes: celulosa microcristalina, copovidona, crospovidona, almidón de maíz pregelatinizado, estearato de magnesio, recubrimiento filmógeno Opadry II White (polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características fisicoquímicas principales: tabletas recubiertas con película de color blanco, superficie biconvexa, forma redonda.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Levitiracetam. Código ATC N03AX14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El levetiracetam es un derivado de la pirrolidona (el enantiómero S de la alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), estructuralmente diferente de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

Mecanismo de acción.

El mecanismo de acción del levetiracetam no está completamente esclarecido. Según estudios realizados in vitro e in vivo, se supone que el levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que el levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca2+ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca2+ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo mediado por GABA y glicina inducida por el zinc y las β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, el levetiracetam se unió a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A, implicada en la fusión de vesículas y la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de rango) del levetiracetam y sus análogos correspondientes por la proteína de las vesículas sinápticas 2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivante en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados permiten suponer que la interacción entre el levetiracetam y la proteína de las vesículas sinápticas 2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Efectos farmacodinámicos.

El levetiracetam previene la aparición de convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efectos proconvulsivos. El metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis parciales como en crisis epilépticas generalizadas (manifestaciones epiléptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levetiracetam.

Farmacocinética.

El levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta una baja variabilidad inter- e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes con epilepsia.

Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en mg/kg de peso corporal. Por ello, no es necesario realizar seguimiento de los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma sanguíneo (la relación de concentraciones saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas para uso oral y a las 4 horas tras la toma de la solución oral).

Adultos y adolescentes.

Absorción.

El levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) se alcanzan a las 1,3 horas tras la administración del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento con dosis divididas dos veces al día. Las concentraciones máximas (Cmax) suelen ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.

Distribución.

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo.

El metabolismo del levetiracetam en humanos es insignificante. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observó en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se han identificado dos metabolitos secundarios. Uno se forma por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis), y el otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó conversión recíproca de los enantiómeros del levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, el levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), de las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni de la epóxido hidrolasa. Asimismo, el levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, el levetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levetiracetam provocó una leve inducción de CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro y in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción significativa de enzimas. Por tanto, la interacción del levetiracetam con otras sustancias es poco probable.

Eliminación.

El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7 ± 1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se elimina por vía renal (aproximadamente el 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces.

La excreción acumulada en orina del levetiracetam y de su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, durante las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levetiracetam y del ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se excreta mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación del levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas). Esto se relaciona con el deterioro de la función renal en esta población (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función renal.

El aclaramiento total aparente del levetiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por tanto, en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con anuria en estadio terminal de enfermedad renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas, respectivamente, entre sesiones de diálisis y durante la diálisis. Durante una sesión fraccionada de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % del levetiracetam.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones hepáticas leves y moderadas no se observaron cambios relevantes en el aclaramiento del levetiracetam. En la mayoría de los pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento del levetiracetam se redujo en más del 50 % debido a la alteración concomitante de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica.

Niños de 4 a 12 años.

Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) a niños con epilepsia (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación del levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente corregido por peso corporal fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4-12 años), el levetiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas; el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia recién diagnosticada.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levacetam o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Fármacos antiepilépticos.

Los datos precomercialización obtenidos en estudios clínicos con participación de pacientes adultos indican que el levacetam no afecta las concentraciones séricas de otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos afectan la farmacocinética del levacetam.

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levacetam.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia adyuvante con levacetam por vía oral no influyó en las concentraciones séricas en estado de equilibrio del carbamazepino y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levacetam es un 20 % mayor en niños que toman fármacos antiepilépticos inductores de enzimas. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida.

La probenecida (500 mg 4 veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levacetam. No obstante, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.

Metotrexato.

Se han notificado casos de reducción del aclaramiento del metotrexato cuando se administra conjuntamente con levacetam, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración sérica de metotrexato hasta niveles potencialmente tóxicos. Debe vigilarse cuidadosamente los niveles séricos de metotrexato y levacetam en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros fármacos.

El levacetam a una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de LH y progesterona) no se modificaron. El levacetam a una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. A su vez, la digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levacetam cuando se administran conjuntamente.

Laxantes.

En casos aislados se ha notificado una disminución de la eficacia del levacetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la ingestión de levacetam.

Alimentos y alcohol.

El grado de absorción del levacetam no depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente cuando se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre levacetam y alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal antes de determinar la dosis del medicamento en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Lesión renal aguda.

Muy raramente, la administración de levitiracetam se ha asociado con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.

Análisis sanguíneo general.

Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) relacionados con el uso de levitiracetam, generalmente al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (véase la sección «Reacciones adversas»).

Suicidio.

En pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluyendo levitiracetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y conductas suicidas. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento en el riesgo de aparición de pensamientos y conductas suicidas. El mecanismo de este riesgo no está esclarecido. Debido a este riesgo, los pacientes deben ser monitoreados en busca de signos de depresión, pensamientos o conductas suicidas, y el tratamiento debe ajustarse si es necesario. Los pacientes (o sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o conductas suicidas.

Conducta anormal y agresiva.

El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y trastornos del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Los pacientes que reciben tratamiento con levitiracetam deben ser monitoreados para detectar signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Si se observa tal comportamiento, se debe considerar la posibilidad de ajustar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. Si se plantea la suspensión, véase la sección «Posología y forma de administración».

Agravamiento de las crisis.

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las convulsiones. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, y es reversible tras la suspensión del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia. Por ejemplo, se han notificado falta de eficacia terapéutica o empeoramiento de las crisis en pacientes con epilepsia asociada a mutaciones en la subunidad alfa de los canales de sodio dependientes del potencial.

Alargamiento del intervalo QT en el ECG.

Se sabe que, durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de alargamiento del intervalo QT en el ECG. El levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con alargamiento del QTc, en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QTc, o en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o alteraciones electrolíticas.

Niños.

El medicamento en forma de comprimidos no es adecuado para su uso en lactantes y niños menores de 6 años.

Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la maduración sexual. Sin embargo, el impacto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Se deben proporcionar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la suspensión repentina de levitiracetam, ya que esto podría provocar crisis convulsivas, con posibles consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.

Embarazo.

Se sabe que una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo usaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas. Existe únicamente una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos in utero a monoterapia con Levicitam. Los datos de dos estudios observacionales poblacionales de registro, realizados principalmente en la misma muestra de países de Europa del Norte e incluyendo más de 1000 niños nacidos de mujeres con epilepsia expuestas in utero a monoterapia con levitiracetam, no indican un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista ni de discapacidad intelectual en comparación con niños nacidos de mujeres con epilepsia no expuestos in utero a ningún medicamento antiepiléptico. El período medio de seguimiento en el grupo de levitiracetam fue más corto que en el grupo de niños no expuestos a ningún antiepiléptico (por ejemplo, 4,4 años frente a 6,8 años en uno de los estudios).

El levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica en mujeres embarazadas que reciben levitiracetam.

Lactancia.

El levitiracetam atraviesa la leche materna, por lo que no se recomienda la lactancia. Si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe sopesar el beneficio frente al riesgo del tratamiento, así como la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva.

No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios realizados en animales.

El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por ello, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir automóviles o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos a motor y de trabajar con maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas se deben tomar por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis diaria debe dividirse en 2 tomas iguales.

Crises parciales

La dosis recomendada para monoterapia (pacientes a partir de 16 años de edad) y terapia adicional es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso corporal de 50 kg o más.

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se prescribe el primer día de tratamiento. No obstante, el médico puede recetar una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse a 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.

Dependiendo del cuadro clínico y la tolerancia al medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis de 250 mg o 500 mg dos veces al día pueden realizarse cada 2-4 semanas.

Niños a partir de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso corporal inferior a 50 kg.

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el formato de presentación más adecuados según el peso corporal, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento.

En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con un peso corporal de 50 kg o más, reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con un peso corporal inferior a 50 kg, reducir la dosis en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal alterada (véase la sección «Insuficiencia renal»).

Insuficiencia renal.

La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal.

Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.

Para ajustar la dosis según la tabla, es necesario determinar el nivel de aclaramiento de creatinina (ACr) en ml/min.

El ACr en adultos y adolescentes con un peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (en años)] × peso corporal (kg)

ACr (ml/min) = ________________________________________________________ × 0,85 (para mujeres)

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Posteriormente, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

ACr (ml/min)

ACr (ml/min/1,73 m²) = ___________________________ × 1,73

SC del paciente (m²)

Tabla 1

Regímenes de dosificación para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y un peso corporal superior a 50 kg.

* El primer día de tratamiento se recomienda una dosis de carga de 750 mg.

** Tras la diálisis se recomienda tomar una dosis adicional de 250-500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que la depuración (clearance) del levetiracetam está relacionada con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteración de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la CLcr (clearance de creatinina) en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración de creatinina en suero (mg/dl), utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------------
Creatinina sérica (mg/dl)

En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de la dosis en niños y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no es posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no pueden tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de Levicetam.

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Insuficiencia hepática.

En pacientes con disfunción hepática leve o moderada no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con disfunción hepática grave, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, en pacientes con una depuración de creatinina < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños.

El médico debe prescribir la forma farmacéutica, la concentración y el tipo de presentación más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis requerida.

El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para niños menores de 6 años. Para este grupo de pacientes se recomienda preferiblemente el medicamento Levicetam en forma de solución oral. Además, las concentraciones disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con un peso corporal inferior a 25 kg, para pacientes que no pueden tragar tabletas o para dosis inferiores a 250 mg. En todos estos casos, el tratamiento debe iniciarse con Levicetam solución oral.

Monoterapia.

La seguridad y eficacia del medicamento Levicetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas.

No existen datos disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con diagnóstico reciente de epilepsia.

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12-17 años) con peso corporal ≥ 50 kg».

Terapia adyuvante en niños a partir de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg.

Se recomienda preferiblemente el medicamento Levicetam en forma de solución oral para lactantes y niños menores de 6 años.

La solución oral de Levicetam debe administrarse a niños a partir de 6 años para dosis del medicamento inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no es posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no pueden tragar tabletas.

Para todas las indicaciones, se debe utilizar la dosis más baja eficaz. La dosis inicial para un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día; la dosis máxima es de 750 mg dos veces al día.

A los niños con un peso corporal superior a 50 kg se les debe administrar la dosis según el esquema indicado para adultos.

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12-17 años) con peso corporal ≥ 50 kg» para todas las indicaciones.

Terapia adyuvante en lactantes de 1 a 6 meses de edad.

Se debe administrar el medicamento en forma de solución oral a los lactantes.

Niños.

El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para niños menores de 6 años. Levicetam solución oral debe administrarse a lactantes a partir de 1 mes de edad y a niños menores de 6 años.

Sobredosificación.

Síntomas.

En caso de sobredosificación se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, confusión mental y coma.

Tratamiento.

En caso de sobredosificación aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe aplicar un tratamiento sintomático,

incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta un 60 % del levitiracetam y un 74 % de su metabolito primario).

Efectos adversos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, astenia y mareo. El perfil de efectos adversos que se indica a continuación se basa en un análisis agregado de datos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo, en los que participaron en total 3416 pacientes que recibieron levacetiracetam. Estos datos se complementan con la experiencia obtenida en estudios abiertos ampliados y con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad de levacetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza según las indicaciones aprobadas.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican en la siguiente tabla clasificadas por órganos y sistemas, con la frecuencia correspondiente. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000).

Tabla 3

* Véase más abajo «Descripción de reacciones adversas específicas».

** Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos muy raros de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos.

*** La frecuencia es significativamente más alta en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reacciones de hipersensibilidad sistémicas

Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad sistémicas (también conocidas como reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS) en pacientes tratados con levetiracetam. Las manifestaciones clínicas pueden desarrollarse entre las 2 y 8 semanas tras el inicio del tratamiento. Estas reacciones son variables en su presentación, pero generalmente incluyen fiebre, erupción cutánea, hinchazón facial, linfadenopatía, alteraciones hematológicas y pueden asociarse con afectación de varios órganos, principalmente el hígado. En caso de sospecha de reacción de hipersensibilidad sistémica, se debe suspender el levetiracetam.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levetiracetam y topiramato. En casos de alopecia, en algunos pacientes se observó recuperación del crecimiento capilar tras la interrupción del tratamiento con levetiracetam.

En casos de pancitopenia, se observó en algunos casos supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente se observaron al comienzo del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños

Se sabe que un total de 190 pacientes de entre 1 mes y 4 años de edad recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales. De estos pacientes, 60 recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. En pacientes de entre 4 y 16 años, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos adicionales, de los cuales 233 recibieron levetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se han complementado con información del periodo poscomercialización.

Además, en un estudio poscomercialización sobre la seguridad del tratamiento con levetiracetam, se incluyeron 101 lactantes menores de 12 meses. No se obtuvieron datos nuevos sobre la seguridad del uso de levetiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas del levetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del uso del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo coinciden con el perfil de seguridad del levetiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de entre 4 y 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitación (frecuentes, 3,4 %), cambio de estado de ánimo (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresividad (frecuentes, 8,2 %), comportamiento anómalo (frecuentes, 5,6 %) y letargia (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de entre 1 mes y 4 años, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteraciones de la coordinación (frecuentes, 3,3 %) que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.

Se sabe que en un estudio de seguridad en niños realizado para demostrar la no inferioridad del medicamento frente a un control activo, se evaluó el impacto del levetiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de entre 4 y 16 años con crisis parciales. El levetiracetam no fue inferior al placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total del test de memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en pacientes tratados con levetiracetam, determinado de forma sistemática y estandarizada mediante instrumentos validados (CBL-Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Se informó que, en pacientes que recibieron levetiracetam durante un estudio de seguimiento, no se observó empeoramiento medio de las funciones conductuales y emocionales; en particular, los puntajes de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar inaccesible para los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 6 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.L. «Farmastart».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 03124, ciudad de Kiev, bulevar Vatslava Gavela, 8.