Левениум

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕВЕНИУМ (LEVENIUM)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам (levetiracetam);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг,

или 750 мг, или 1000 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 250 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Blue 03B50622: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, индиго кармин алюминиевый лак (Е 133);

таблетки по 500 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow 03F52321: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк, оксид железа желтый (Е 172);

таблетки по 750 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Orange 03B53743: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, азотный желтый FCF алюминиевый лак (Е 110), оксид железа красный (Е 172), индигоцианин алюминиевый лак (Е 132);

таблетки по 1000 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry White YS-1-7003: титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, гладкие с одной стороны и с риской деления с другой;

таблетки по 500 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, гладкие с одной стороны и с риской деления с другой;

таблетки по 750 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, гладкие с одной стороны и с риской деления с другой;

таблетки по 1000 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, гладкие с одной стороны и с риской деления с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код АТХ N03A X14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), химически отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, однако установлено, что он отличается от механизма действия известных противосудорожных препаратов. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного подавления тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в порядке ранжирования) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей частичных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно прогнозировать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторинг плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно соответствует общему объёму воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй – в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроиновой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вообще не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, аналогичных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, этот эффект не был биологически значимым. Данные in vitro и in vivo относительно взаимодействия с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 час и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится почками (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается приблизительно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функции почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в межсессионный период и во время проведения диализа. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушения функции печени

Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Child–Pugh). У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Child–Pugh) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, однако это было обусловлено преимущественно сопутствующим снижением почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет < 60 мл/мин/1,73 м², поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте 4–12 лет

После применения однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 час после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от

16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от

6 лет, больных эпилепсией;

• миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты

Предрегистрационные данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на другие противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до

17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индуцирующие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию почек, — подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что и другие препараты, выделяющиеся с помощью активной канальцевой секреции, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось, влияние леветирацетама на другие препараты, активно секретируемые почками, например нестероидные противовоспалительные препараты и сульфонамиды, неизвестно.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Антациды

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Пища и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, однако скорость всасывания несколько снижена при приеме вместе с пищей. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется провести оценку функции почек перед определением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время возникновения которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свёртывания крови (раздел «Побочные реакции»).

Суицид

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Метаанализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на предмет признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, а при необходимости — корректировать лечение. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях или поведении.

Необычное или агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития психических симптомов, свидетельствующих о существенных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. При необходимости отмены лечения см. информацию в разделе «Способ применения и дозы».

Ухудшение приступов

Как и при применении других противосудорожных лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при повышении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения препарата или при снижении дозы. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за консультацией к врачу в случае ухудшения эпилепсии.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ)

В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о редких случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и у пациентов с соответствующими сопутствующими заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети

Препарат в форме таблеток не пригоден для применения у новорождённых и детей в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные у детей не свидетельствуют о наличии влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остаётся неизвестным.

Лекарственное средство содержит краситель «Жёлтый закат», который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Специальные рекомендации следует дать женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать резкой отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, принимавших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 принимали препарат в течение I триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Существует лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако существующие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять в период беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в III триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Грудное вскармливание

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому грудное вскармливание не рекомендуется. Однако если применение леветирацетама необходимо в период грудного вскармливания, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

В исследованиях на животных влияния на репродуктивную функцию не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Влияние на способность реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами и работы с другими механизмами, пока не будет установлено, что их способность к такой деятельности не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, во время еды или независимо от неё. При приёмe внутрь леветирацетам может иметь горький вкус. Суточную дозу разделить на 2 одинаковые дозы.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии является одинаковой и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учётом оценки снижения частоты судорог по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эту дозу можно увеличить до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменение дозы на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки возможно каждые 2–4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию по коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

При необходимости прекращения приёма препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела от 50 кг — снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — снижать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

Суточная доза должна корректироваться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для коррекции дозы у взрослых следует использовать приведённую ниже таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать по концентрации креатинина сыворотки крови (мг/дл) по формуле:

[140 ─ возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = --------------------------------------------------------------× 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК корректируют с учётом площади поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг

Таблица 1

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	> 80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50−79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30−49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе(1))	-	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эти рекомендации основаны на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать по концентрации креатинина в сыворотке крови (мг/дл), используя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks
СКФ (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------------- .
Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и у подростков-девочек ks = 0,55; у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

Таблица 2

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг(1)
Нормальная функция почек	> 80	10–30 мг/кг (0,10–0,30 мл/кг) 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50–79	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)	-	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3)

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять оральный раствор леветирацетама.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина

< 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50 %.

Дети

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Данной группе пациентов предпочтительно применять леветирацетам в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать с орального раствора.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения леветирацетама в качестве монотерапии у детей и подростков до 16 лет не установлены.

Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с частичными приступами с вторичной генерализацией или без неё, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Вспомогательная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет предпочтительно применять леветирацетам в форме орального раствора.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор леветирацетама следует применять при дозировке препарата до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

При всех показаниях следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребёнка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг дважды в сутки, максимальная доза — 750 мг дважды в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку при всех показаниях назначать по схеме, приведённой для взрослых.

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Младенцам следует применять препарат в форме орального раствора.

Дети

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет. Оральный раствор леветирацетама следует применять младенцам в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет.

Передозировка

Симптомы

При передозировке препарата наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщали о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Описываемый профиль побочных явлений основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем показаниям, в которых в общей сложности приняли участие 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены данными применения леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также послепродажным опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по разным установленным показаниям.

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в период после выхода на рынок, указаны в таблице 3 по классам систем органов и по частоте возникновения. Побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 3

Классы систем органов по MedDRA	Группы по частоте
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Инфекции и инвазии	Назофарингит			Инфекция
Поражения со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения, лейкопения	Панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз
Поражения со стороны иммунной системы				Реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию)
Нарушения питания и обмена веществ		Анорексия	Снижение массы тела, увеличение массы тела	Гипонатриемия
Психические расстройства		Депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность	Попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/перепады настроения, возбуждение	Суицид, расстройства личности, нарушения мышления, делирий
Поражения со стороны нервной системы	Сонливость, головная боль	Судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор	Амнезия, нарушение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезия, нарушения внимания	Хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром
Поражения со стороны органов зрения			Диплопия, нечеткость зрения
Поражения со стороны органов слуха и равновесия		Головокружение
Поражения со стороны сердца				Удлинение интервала QT на ЭКГ
Поражения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения		Кашель
Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта		Боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота		Панкреатит
Гепатобилиарные нарушения			Отклонение от нормы результатов печеночных проб	Печеночная недостаточность, гепатит
Поражения со стороны почек и мочевыделительной системы				Острое поражение почек
Поражения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Сыпь	Алопеция, экзема, зуд	Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса−Джонсона, многоформная эритема
Поражения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			Мышечная слабость, миалгия	Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*
Общие нарушения		Астения/повышенная утомляемость
Травмы, отравления и осложнения процедур			Травмы

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлении алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлении панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата лечение получали

101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях к эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата детям, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей были более частыми, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушения координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей, проведенном с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, общему показателю проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Результаты, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизировано и систематически с использованием валидизированных инструментов (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список дитячої поведінки Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе долгосрочного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Survey № 214, Plot № 20, Gavt. Indl. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra and Nagar Haveli, India.