Levenium

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale LEVENIUM (LEVENIUM)

Composizione:

Principio attivo: levitiracetam (levetiracetam);

1 compressa rivestita con film contiene levitiracetam 250 mg oppure 500 mg, oppure 750 mg, oppure 1000 mg;

Eccipienti:

Compresse da 250 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Blue 03B50622: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, lacca di blu brillante FCF all'alluminio (E 133);

Compresse da 500 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Yellow 03F52321: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, ossido di ferro giallo (E 172);

Compresse da 750 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry Orange 03B53743: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, lacca di giallo tramonto FCF all'alluminio (E 110), ossido di ferro rosso (E 172), lacca di indigocarminio all'alluminio (E 132);

Compresse da 1000 mg: amido di mais, povidone, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, rivestimento Opadry White YS-1-7003: biossido di titanio (E 171), ipromellosa, macrogol 400, polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse da 250 mg: compresse biconvesse a forma di capsula, rivestite con film di colore blu, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro;

Compresse da 500 mg: compresse biconvesse ovali, rivestite con film di colore giallo chiaro, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro;

Compresse da 750 mg: compresse biconvesse a forma di capsula, rivestite con film di colore arancione chiaro, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro;

Compresse da 1000 mg: compresse biconvesse ovali, rivestite con film di colore bianco, lisce da un lato e con linea di frattura dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Levitiracetam. Codice ATC N03A X14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levetiracetam è un derivato del pirrolidone (l’enantiomero S dell’alfa-etil-2-ossopirrolidin-acetammide), diverso per struttura chimica da tutti i farmaci antiepilettici noti.

Il meccanismo d’azione del levetiracetam non è completamente chiarito, ma si sa che differisce da quello dei noti farmaci antiepilettici. Sulla base di studi in vitro e in vivo, si ritiene che il levetiracetam non alteri le caratteristiche fondamentali della cellula nervosa né la normale neurotrasmissione. Studi in vitro hanno mostrato che il levetiracetam influenza i livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso un parziale inibizione del flusso attraverso i canali del Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai depositi intraneuronali. Inoltre, attenua parzialmente l’inibizione del flusso regolato da GABA e glicina indotta da zinco e β-carbolini. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che il levetiracetam si lega a specifici siti nei tessuti cerebrali di roditori. Il sito di legame è la proteina delle vescicole sinaptiche 2A, coinvolta nella fusione delle vescicole e nel rilascio dei neurotrasmettitori. L'affinità (in ordine di grandezza) del levetiracetam e dei suoi analoghi per la proteina delle vescicole sinaptiche 2A ha mostrato una correlazione con l'efficacia anticonvulsivante nei modelli di epilessia audiogenica nei topi. Questi risultati suggeriscono che l'interazione tra levetiracetam e la proteina delle vescicole sinaptiche 2A possa in parte spiegare il meccanismo d'azione antiepilettica del farmaco.

Il levetiracetam protegge dalle convulsioni in un'ampia gamma di modelli di crisi parziali e generalizzate primarie negli animali, senza indurre effetti proconvulsivanti. Il metabolita principale è inattivo.

Nell’uomo, l’attività del farmaco è stata confermata sia nei confronti delle crisi focali che di quelle generalizzate (manifestazioni epilettiformi/reazione fotoparossistica), indicando un ampio spettro di profilo farmacologico del levetiracetam.

Farmacocinetica.

Il levetiracetam è caratterizzato da elevata solubilità e permeabilità. La farmacocinetica è lineare, indipendente dal tempo e caratterizzata da bassa variabilità inter- e intra-soggetto. Dopo somministrazione ripetuta, la clearance non cambia. Non sono state osservate evidenze di effetti legati al sesso, alla razza o al ritmo circadiano sulla farmacocinetica. Il profilo farmacocinetico è risultato simile in volontari sani e in pazienti con epilessia.

Grazie all’assorbimento completo e lineare, i livelli plasmatici del farmaco possono essere previsti sulla base della dose orale di levetiracetam espressa in mg/kg di peso corporeo. Pertanto, non è necessario monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.

Negli adulti e nei bambini è stata osservata una notevole correlazione tra la concentrazione del farmaco nella saliva e nel plasma (il rapporto concentrazioni saliva/plasma variava da 1 a 1,7 dopo assunzione di compresse per uso orale e 4 ore dopo assunzione della soluzione orale).

Adulti e adolescenti

Assorbimento

Il levetiracetam viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità orale assoluta è vicina al 100%. Le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) si raggiungono entro

1,3 ore dall’assunzione del farmaco. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 giorni di trattamento con somministrazione due volte al giorno. Le concentrazioni massime (Cmax) sono generalmente di 31 e 43 mcg/ml dopo una dose singola da 1000 mg e dopo una dose ripetuta da 1000 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il grado di assorbimento non dipende dalla dose e non è alterato dall’assunzione di cibo.

Distribuzione

Non sono disponibili dati sulla distribuzione del farmaco nei tessuti umani. Né il levetiracetam né il suo metabolita principale si legano in modo significativo alle proteine plasmatiche (< 10%). Il volume di distribuzione del levetiracetam varia da 0,5 a 0,7 l/kg, valore approssimativamente pari al volume totale di acqua corporea.

Metabolismo

Il metabolismo del levetiracetam nell’uomo è minimo. La via principale di metabolismo (24% della dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetammide. Le isoenzimi del citocromo P450 epatico non sono coinvolti nella formazione del metabolita principale – ucb L057. L’idrolisi del gruppo acetammide è stata osservata in numerosi tessuti, inclusi i globuli del sangue. Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.

Sono stati identificati anche due metaboliti secondari. Uno si forma per idrossilazione dell’anello pirrolidinico (1,6% della dose), l’altro per apertura dell’anello pirrolidinico (0,9% della dose).

Altri componenti non identificati rappresentano solo lo 0,6% della dose.

Non è stata osservata interconversione in vivo degli enantiomeri del levetiracetam o del suo metabolita principale.

Negli studi in vitro, il levetiracetam e il suo metabolita principale non inibiscono l’attività delle principali isoenzimi del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), delle glucuroniltransferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossidoidrolasi. Inoltre, il levetiracetam non inibisce in vitro la glucuronidazione dell’acido valproico.

Nelle colture di epatociti umani, il levetiracetam ha mostrato un debole effetto o nessun effetto sulla coniugazione di CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. A concentrazioni elevate (680 mcg/ml), il levetiracetam ha indotto debolmente CYP2B6 e CYP3A4, ma a concentrazioni simili alla Cmax dopo somministrazione ripetuta di 1500 mg due volte al giorno, questo effetto non è risultato biologicamente significativo. I dati in vitro e in vivo riguardanti l’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin indicano che in vivo non è attesa un’induzione enzimatica clinicamente rilevante. Pertanto, interazioni del levetiracetam con altre sostanze sono improbabili.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma negli adulti è di 7±1 ora e non dipende dalla dose, dalla via di somministrazione o dalla somministrazione ripetuta. La clearance totale media è di

0,96 ml/min/kg.

La maggior parte del farmaco, mediamente il 95% della dose, viene eliminata dai reni (circa il 93% della dose viene eliminato entro 48 ore). Solo lo 0,3% della dose viene eliminato con le feci.

L’eliminazione cumulativa del levetiracetam e del suo metabolita principale nelle urine è stata rispettivamente del 66% e del 24% della dose entro le prime 48 ore. La clearance renale del levetiracetam e di ucb L057 è di 0,6 e 4,2 ml/min/kg rispettivamente, indicando che il levetiracetam viene eliminato tramite filtrazione glomerulare seguita da riassorbimento tubulare, mentre il metabolita principale viene anche eliminato tramite secrezione tubulare attiva oltre alla filtrazione glomerulare. L’eliminazione del levetiracetam correla con la clearance della creatinina.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di dimezzamento aumenta di circa il 40% (10-11 ore). Ciò è dovuto al deterioramento della funzione renale in questa popolazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione renale

La clearance apparente del levetiracetam e del suo metabolita principale correla con la clearance della creatinina. Pertanto, si raccomanda di aggiustare la dose di mantenimento giornaliera di levetiracetam nei pazienti con alterazioni renali moderate o gravi in base alla clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con anuria in stadio terminale di malattia renale, il tempo di dimezzamento è di circa 25 ore tra le sedute di dialisi e di 3,1 ore durante la dialisi. Durante una seduta tipica di dialisi di 4 ore, viene eliminato il 51% del levetiracetam.

Alterazioni della funzione epatica.

La farmacocinetica del levetiracetam non si modifica nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh). Nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh), la clearance totale è del 50% inferiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, ma ciò è principalmente dovuto a un ridotto clearance renale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate non è necessario aggiustare la dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente la gravità dell’insufficienza renale. Pertanto, se la clearance della creatinina è

< 60 ml/min/1,73 m2, si raccomanda di ridurre la dose di mantenimento giornaliera del 50% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni

Dopo somministrazione di una dose singola (20 mg/kg) in bambini con epilessia (6-12 anni), il tempo di dimezzamento del levetiracetam è di 6 ore. La clearance apparente, corretta per peso corporeo, è circa il 30% più alta rispetto agli adulti con epilessia. Dopo somministrazione orale ripetuta (20-60 mg/kg/giorno) in bambini con epilessia (4-12 anni), il levetiracetam viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro

0,5-1 ora dall’assunzione della dose. Le concentrazioni massime e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano linearmente e sono dose-dipendenti. Il tempo di dimezzamento è di circa 5 ore; la clearance totale apparente è di 1,1 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Monoterapia (farmaco di prima scelta) nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire

dai 16 anni di età, nei quali è stata appena diagnosticata l’epilessia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento:

• delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti e nei bambini a partire

dai 6 anni di età, affetti da epilessia;

• delle crisi miocloniche negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia mioclonica giovanile;

• delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età, affetti da epilessia generalizzata idiopatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levetiracetam o ad altri derivati della pirrolidone, nonché a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci antiepilettici

I dati pre-registrazione ottenuti durante studi clinici condotti su pazienti adulti indicano che il levetiracetam non influisce sui farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentin e primidone), né questi ultimi influiscono sulla farmacocinetica del levetiracetam.

Non sono disponibili dati riguardo interazioni clinicamente significative del medicinale in pazienti pediatrici, così come negli adulti che assumevano fino a 60 mg/kg/die di levetiracetam.

Una valutazione retrospettiva dell’interazione farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti con epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam per via orale non ha influenzato le concentrazioni sieriche di equilibrio di carbamazepina e valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati indicano che la clearance del levetiracetam è del 20% più elevata nei bambini che assumono farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Probenecid

La probenecid (500 mg 4 volte al giorno), un farmaco che blocca la secrezione tubulare renale, inibisce la clearance renale del principale metabolita, ma non del levetiracetam stesso. Tuttavia, le concentrazioni di tale metabolita rimangono basse. Si prevede che anche altri farmaci eliminati tramite secrezione tubulare attiva possano ridurre la clearance renale del metabolita. L’effetto del levetiracetam sulla probenecid non è stato studiato, né è noto l’effetto del levetiracetam su altri farmaci che vengono secreti attivamente, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei e le sulfonamidi.

Methotrexate

È stato riportato che l’assunzione concomitante di levetiracetam e methotrexate riduce la clearance del methotrexate, portando ad un aumento/prolungamento della concentrazione ematica di methotrexate fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di methotrexate e di levetiracetam devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono un trattamento con entrambi i farmaci contemporaneamente.

Contraccettivi orali e interazioni farmacocinetiche con altri farmaci

Il levetiracetam alla dose giornaliera di 1000 mg non modifica la farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel); gli indici endocrini (livelli di LH e progesterone) non sono variati. Il levetiracetam alla dose giornaliera di 2000 mg non modifica la farmacocinetica della digossina e della warfarina; i valori del tempo di protrombina sono rimasti invariati. La digossina, i contraccettivi orali e la warfarina, a loro volta, non influiscono sulla farmacocinetica del levetiracetam quando somministrati contemporaneamente.

Lassativi

In singoli casi è stato riportato un ridotto effetto del levetiracetam quando somministrato contemporaneamente al lassativo osmotico macrogol per via orale. Pertanto, non si deve assumere macrogol per via orale un’ora prima e un’ora dopo l’assunzione del levetiracetam.

Antiacidi

Non sono disponibili dati sull’effetto degli antiacidi sull’assorbimento del levetiracetam.

Cibo e alcol

Il grado di assorbimento del levetiracetam non dipende dall’alimentazione, ma la velocità di assorbimento è leggermente ridotta se assunto insieme al cibo. Non sono disponibili dati sull’interazione tra levetiracetam e alcol.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale possono richiedere un aggiustamento della dose di levetiracetam. Ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di stabilire la dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Lesione renale acuta

L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo di insorgenza variabile da alcuni giorni a diversi mesi.

Emocromo

Sono stati riportati casi rari di riduzione delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in seguito all’uso di levetiracetam, di solito all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un emocromo completo nei pazienti che presentano debolezza marcata, febbre, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio

Nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici (incluso il levetiracetam) sono stati osservati casi di suicidio, tentativi di suicidio, pensieri e comportamenti suicidari. Un’analisi metanalitica degli studi randomizzati controllati con placebo sui farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto. A causa di tale rischio, i pazienti devono essere monitorati per segni di depressione e/o pensieri e comportamenti suicidari, e il trattamento deve essere adeguato se necessario. I pazienti (e i loro caregiver) devono essere informati della necessità di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo di depressione e/o pensieri o comportamenti suicidari.

Comportamento insolito o aggressivo

Il levetiracetam può causare sintomi psicotici e disturbi del comportamento, inclusi irritabilità e aggressività. I pazienti in trattamento con levetiracetam devono essere monitorati per l’insorgenza di sintomi psichici che indichino cambiamenti significativi dell’umore e/o della personalità. In caso di comparsa di tali comportamenti, si raccomanda di adattare il trattamento o di interromperlo gradualmente. Per informazioni sull’interruzione del trattamento, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Peggioramento delle crisi

Come con altri farmaci antiepilettici, l’uso di levetiracetam può raramente aumentare la frequenza o la gravità delle crisi. Questo effetto paradossale è stato più frequentemente riportato durante il primo mese di trattamento con levetiracetam o in seguito a un aumento della dose. Tale effetto si è dimostrato reversibile dopo l’interruzione del farmaco o la riduzione della dose. I pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento dell’epilessia.

Prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma (ECG)

Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati rari casi di prolungamento dell’intervallo QT all’ECG. Il levetiracetam deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT, nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che influenzano l’intervallo QT, e nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o squilibri elettrolitici.

Bambini

Il medicinale in forma di compresse non è adatto all’uso nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

I dati disponibili nei bambini non indicano effetti sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale. Tuttavia, gli effetti a lungo termine sulle capacità di apprendimento, intelligenza, sviluppo, funzioni endocrine, maturazione sessuale e funzione riproduttiva nei bambini rimangono sconosciuti.

Il medicinale contiene il colorante «Giallo tramonto», che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Particolari raccomandazioni devono essere fornite alle donne in età fertile. Il trattamento con levetiracetam deve essere riesaminato se una donna prevede una gravidanza. Come con tutti i farmaci antiepilettici, deve essere evitata l’interruzione improvvisa del levetiracetam, poiché ciò potrebbe causare crisi convulsive, con potenziali conseguenze gravi per la donna e per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più farmaci antiepilettici può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda della combinazione di farmaci utilizzati.

Gravidanza

Un ampio numero di dati post-commercializzazione provenienti da donne in gravidanza che hanno assunto levetiracetam (oltre 1800 donne, di cui 1500 durante il I trimestre) non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite significative. Esiste solo un numero limitato di dati riguardo allo sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti alla monoterapia con levetiracetam in utero. Tuttavia, gli studi epidemiologici esistenti (circa 100 bambini) non indicano un rischio aumentato di disturbi o ritardo dello sviluppo del sistema nervoso. Il levetiracetam può essere usato durante la gravidanza se, dopo un’attenta valutazione, si ritiene clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono alterare la concentrazione di levetiracetam. Durante la gravidanza è stato osservato un calo della concentrazione plasmatica di levetiracetam. Tale riduzione è più marcata nel III trimestre (fino al 60% rispetto alla concentrazione pre-gravidanza). È necessario garantire un adeguato monitoraggio clinico delle donne in gravidanza in trattamento con levetiracetam.

Allattamento

Il levetiracetam passa nel latte materno. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato. Tuttavia, se l’uso di levetiracetam è necessario durante l’allattamento, devono essere valutati attentamente i benefici e i rischi del trattamento e l’importanza dell’allattamento.

Effetto sulla funzione riproduttiva

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla funzione riproduttiva. Il potenziale rischio nell’uomo è sconosciuto, poiché non sono disponibili dati clinici.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il levetiracetam ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. A causa della possibile sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza, vertigini e altri sintomi correlati all’effetto sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del trattamento o durante l’aumento della dose. Pertanto, tali pazienti devono essere cauti nelle attività che richiedono un’elevata concentrazione, come la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari. Si raccomanda ai pazienti di astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall’uso di macchinari finché non sarà stabilito che la loro capacità di svolgere tali attività non è compromessa.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte per via orale, con una quantità sufficiente di liquido, insieme ai pasti o indipendentemente da essi. Quando assunto per via orale, il levetiracetam può avere un sapore amaro. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 dosi uguali.

Attacchi parziali

La dose raccomandata per la monoterapia (pazienti di età pari o superiore a 16 anni) e per la terapia aggiuntiva è la stessa ed è indicata di seguito.

Tutte le indicazioni

Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (dai 12 ai 17 anni) con peso corporeo pari o superiore a 50 kg

La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa è la dose iniziale da assumere già dal primo giorno di trattamento. Tuttavia, il medico può decidere di iniziare con una dose inferiore di 250 mg due volte al giorno, valutando il rapporto tra riduzione della frequenza delle crisi e potenziali effetti indesiderati. Tale dose può essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo 2 settimane.

In base al quadro clinico e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 1500 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata di 250 mg o 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane.

Bambini dai 6 anni e adolescenti (dai 12 ai 17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base al peso corporeo, all'età e alla dose richiesta. Per informazioni sulla correzione del dosaggio in base al peso corporeo, vedere la sezione «Bambini».

Interruzione del trattamento

In caso di necessità di interrompere il trattamento, si raccomanda un'interruzione graduale (ad esempio, per adulti e adolescenti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg: ridurre la dose di 500 mg due volte al giorno ogni 2-4 settimane; per bambini e adolescenti con peso corporeo inferiore a 50 kg: ridurre la dose singola di non più di 10 mg/kg due volte al giorno ogni 2 settimane).

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Si raccomanda un'adeguata correzione del dosaggio nei pazienti anziani con funzionalità renale compromessa (vedere più avanti «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale

La dose giornaliera deve essere corretta individualmente in base allo stato di funzionalità renale.

Per la correzione del dosaggio negli adulti, utilizzare la tabella riportata di seguito.

Per correggere il dosaggio sulla base della tabella, è necessario determinare il valore del clearance della creatinina (CC) in ml/min.

Il CC negli adulti e negli adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg può essere calcolato sulla base della concentrazione sierica di creatinina (mg/dl) mediante la seguente formula:

[140 ─ età (anni)] × peso corporeo (kg)

CC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (per le donne).

72 × creatininemia (mg/dl)

Successivamente, il CC deve essere corretto in base alla superficie corporea (SC), come indicato di seguito:

CC (ml/min)

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paziente (m²)

Regime posologico per adulti e adolescenti con insufficienza renale e peso corporeo superiore a 50 kg

Tabella 1

(1) Nel primo giorno di trattamento con levetiracetam si raccomanda l’assunzione di una dose di carico di 750 mg.

(2) Dopo la dialisi si raccomanda l’assunzione di una dose aggiuntiva di 250−500 mg.

Nei bambini con insufficienza renale, la dose di levetiracetam deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale, poiché la clearance del levetiracetam è correlata alla funzione renale. Questa raccomandazione si basa su uno studio condotto su adulti con compromissione della funzionalità renale.

Nei ragazzi, bambini e lattanti, la clearance della creatinina (CC) in ml/min/1,73 m² può essere calcolata sulla base della concentrazione di creatinina nel siero (mg/dl) utilizzando la seguente formula (formula di Schwartz):

Altezza (cm) × ks

CC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------- .

creatinina sierica (mg/dl)

Nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle adolescenti di sesso femminile, ks = 0,55; negli adolescenti di sesso maschile, ks = 0,7.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei bambini e negli adolescenti con compromissione della funzionalità renale e peso corporeo inferiore a 50 kg

Tabella 2

(1) Per dosi fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse, si deve utilizzare la soluzione orale di levetiracetam.

(2) Nel primo giorno di trattamento si raccomanda di somministrare una dose di carico di levetiracetam pari a 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Dopo la dialisi si raccomanda di somministrare una dose aggiuntiva pari a 5−10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la clearance della creatinina potrebbe non riflettere pienamente il grado di insufficienza renale. Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m², si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di mantenimento del 50%.

Fanciulli

Il medico deve scegliere la forma farmaceutica, il dosaggio e la presentazione più appropriati in base all'età, al peso corporeo e alla dose calcolata.

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Per questo gruppo di pazienti è preferibile utilizzare levetiracetam sotto forma di soluzione orale. Inoltre, le concentrazioni disponibili in compresse non sono adatte per il trattamento iniziale di bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, per i pazienti che non possono deglutire le compresse o per dosi inferiori a 250 mg. In tutti questi casi, il trattamento deve essere avviato con la soluzione orale.

Monoterapia

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di levetiracetam come monoterapia nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni non sono state stabilite.

Dati non disponibili.

Adolescenti (di età compresa tra 16 e 17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, nei quali è stata diagnosticata per la prima volta l'epilessia

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg».

Terapia aggiuntiva per bambini di età ≥ 6 anni e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo inferiore a 50 kg

Nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 6 anni è preferibile utilizzare levetiracetam sotto forma di soluzione orale.

Nei bambini di età pari o superiore a 6 anni, la soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata per dosi del farmaco fino a 250 mg, per dosi non multiple di 250 mg, quando la dose raccomandata non può essere ottenuta assumendo diverse compresse, nonché per i pazienti che non possono deglutire le compresse.

Per tutte le indicazioni, si deve utilizzare la dose efficace più bassa. La dose iniziale per un bambino o un adolescente con peso corporeo di 25 kg deve essere di 250 mg due volte al giorno; la dose massima è di 750 mg due volte al giorno.

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg, il dosaggio per tutte le indicazioni deve essere stabilito secondo lo schema indicato per gli adulti.

Vedere la sezione precedente «Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (12–17 anni) con peso corporeo ≥ 50 kg» per tutte le indicazioni.

Terapia aggiuntiva per neonati di età compresa tra 1 e 6 mesi

Nei neonati, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di soluzione orale.

Fanciulli

Il medicinale in forma di compresse non è raccomandato per l'uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni. La soluzione orale di levetiracetam deve essere utilizzata nei neonati a partire da 1 mese di età e nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Sovradosaggio

Manifestazioni

In caso di sovradosaggio sono stati osservati sonnolenza, eccitazione, aggressività, depressione respiratoria, depressione della coscienza, coma.

Trattamento

In caso di sovradosaggio acuto è necessario praticare lo svuotamento gastrico o indurre il vomito. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si deve effettuare un trattamento sintomatico, anche con l'uso dell'emodialisi (viene eliminato fino al 60% di levetiracetam e il 74% del metabolita primario).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nasofaringite, sonnolenza, cefalea, affaticamento e capogiri. Il profilo degli effetti indesiderati riportato si basa su un'analisi aggregata dei dati degli studi clinici controllati con placebo per tutte le indicazioni, in cui hanno partecipato complessivamente 3416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati dall'uso di levetiracetam in studi aperti estesi e dall'esperienza post-marketing. Il profilo di sicurezza di levetiracetam è generalmente simile nei diversi gruppi di età (adulti e bambini) quando utilizzato per le diverse indicazioni approvate.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici (negli adulti, adolescenti, bambini e neonati a partire da 1 mese di età) e durante il periodo post-marketing sono elencate nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi e per frequenza di occorrenza. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità e la loro frequenza è definita come segue: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 fino a < 1/100); rari (≥ 1/10000 fino a < 1/1000) e molto rari (< 1/10000).

Tabella 3

* La frequenza è significativamente più alta nei giapponesi rispetto ai pazienti di origine non giapponese.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Il rischio di anoressia aumenta con l'uso concomitante di levetiracetam e topiramato. Nei casi di alopecia, in alcuni pazienti si è osservata la ricrescita dei capelli dopo l'interruzione del trattamento con levetiracetam.

Nei casi di pancitopenia, in alcuni pazienti si è osservata la soppressione del midollo osseo.

I casi di encefalopatia si sono solitamente verificati all'inizio del trattamento (da alcuni giorni a diversi mesi) e sono risultati reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Bambini

Complessivamente, 190 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 60 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam negli studi controllati con placebo. Complessivamente, 645 pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam in studi controllati con placebo e studi aperti aggiuntivi. Di questi, 233 pazienti hanno ricevuto il trattamento con levetiracetam negli studi controllati con placebo. Per entrambi i gruppi di età sopra indicati, questi dati sono stati integrati con informazioni sull'uso di levetiracetam nel periodo post-marketing.

Inoltre, in uno studio post-marketing sulla sicurezza del trattamento, 101 neonati di età inferiore a 12 mesi hanno ricevuto il farmaco. Non sono emersi nuovi dati sulla sicurezza dell'uso di levetiracetam nei neonati con epilessia di età inferiore a 12 mesi.

Il profilo delle reazioni avverse di levetiracetam è generalmente simile tra i diversi gruppi di età e per tutte le indicazioni approvate per l'epilessia. I risultati sulla sicurezza dell'uso del farmaco nei bambini ottenuti negli studi clinici controllati con placebo corrispondono al profilo di sicurezza di levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che nei bambini si sono verificate con maggiore frequenza rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 4 e 16 anni, vomito (molto frequente, 11,2%), eccitazione (frequente, 3,4%), alterazione dell'umore (frequente, 2,1%), labilità affettiva (frequente, 1,7%), aggressività (frequente, 8,2%), comportamento anomalo (frequente, 5,6%) e letargia (frequente, 3,9%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o rispetto al profilo generale di sicurezza. Nei neonati e nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, irritabilità (molto frequente, 11,7%) e disturbi della coordinazione (frequente, 3,3%) si sono verificati con maggiore frequenza rispetto ad altri gruppi di età o rispetto al profilo generale di sicurezza.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sulla sicurezza nei bambini, condotto per dimostrare l'efficacia non inferiore del farmaco, è stato valutato l'effetto di levetiracetam sugli indicatori cognitivi e neuropsicologici nei bambini di età compresa tra 4 e 16 anni con crisi parziali. Levetiracetam non si è differenziato (non è risultato meno efficace) rispetto al placebo per quanto riguarda il cambiamento rispetto al basale dell'attenzione e della memoria secondo la scala Leiter-R e del punteggio totale del test della memoria nella popolazione secondo il protocollo. I risultati relativi alle funzioni comportamentali ed emotive hanno indicato un aumento, nei pazienti trattati con levetiracetam, di comportamenti aggressivi, valutati in modo standardizzato e sistematico mediante strumenti validati (CBL-C – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista di controllo del comportamento infantile di Achenbach). Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto levetiracetam durante uno studio aperto a lungo termine di follow-up, in media non si è osservato un peggioramento delle funzioni comportamentali ed emotive, in particolare i parametri relativi al comportamento aggressivo non erano peggiori rispetto al basale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 5 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Indl. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra and Nagar Haveli, India.