Levenium

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVENIUM (LEVENIUM)

Composición:

Principio activo: levetiracetam;

Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg, 500 mg, 750 mg o 1000 mg de levetiracetam;

Excipientes:

Comprimidos de 250 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Blue 03B50622: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, lacado de aluminio del azul brillante FCF (E 133);

Comprimidos de 500 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Yellow 03F52321: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 6000, óxido de hierro amarillo (E 172);

Comprimidos de 750 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Orange 03B53743: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, lacado de aluminio del amarillo ocaso FCF (E 110), óxido de hierro rojo (E 172), lacado de aluminio del índigo carmín (E 132);

Comprimidos de 1000 mg: almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidra, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry White YS-1-7003: dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, macrogol 400, polisorbato 80.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 250 mg: comprimidos biconvexos en forma de cápsula, recubiertos con película de color azul, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro;

Comprimidos de 500 mg: comprimidos biconvexos ovales, recubiertos con película de color amarillo claro, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro;

Comprimidos de 750 mg: comprimidos biconvexos en forma de cápsula, recubiertos con película de color naranja claro, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro;

Comprimidos de 1000 mg: comprimidos biconvexos ovales, recubiertos con película de color blanco, lisos por un lado y con una línea de fractura por el otro.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antiepilépticos. Levetiracetam. Código ATC N03AX14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Levetiracetam es un derivado de la pirrolidona (el enantiómero S de la alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), estructuralmente diferente de los medicamentos antiepilépticos conocidos.

El mecanismo de acción de levetiracetam no está completamente elucidado, pero se sabe que difiere del mecanismo de acción de los fármacos antiepilépticos conocidos. Según estudios in vitro e in vivo, se presume que levetiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro mostraron que levetiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca²⁺ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca²⁺ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intraneuronales. Asimismo, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo regulado por GABA y glicina inducida por el zinc y los β-carbolinas. Además, en estudios in vitro, levetiracetam se unió a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A, que participa en la fusión de vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de magnitud) de levetiracetam y sus análogos por la proteína de las vesículas sinápticas 2A correlacionó con la potencia de su efecto anticonvulsivante en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos resultados permiten suponer que la interacción entre levetiracetam y la proteína de las vesículas sinápticas 2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.

Levetiracetam proporciona protección contra convulsiones en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efectos proconvulsivos. El metabolito principal es inactivo.

En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis focales como generalizadas (manifestaciones epileptiformes/reacción fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico de levetiracetam.

Farmacocinética.

Levetiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal, independiente del tiempo y presenta baja variabilidad inter- e intra-sujeto. Tras la administración repetida, el aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.

Debido a la absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levetiracetam expresada en mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se observó una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma (la relación saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas para uso oral y 4 horas tras la toma de solución oral).

Adultos y adolescentes

Absorción

Levetiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es cercana al 100 %. Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) se alcanzan a las 1,3 horas tras la toma del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza tras 2 días de tratamiento dos veces al día. Las concentraciones máximas (Cmax) suelen ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica por la ingesta de alimentos.

Distribución

No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni levetiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución de levetiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.

Metabolismo

El metabolismo de levetiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observa en numerosos tejidos, incluyendo las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).

Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.

No se observó conversión enantiomérica de levetiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.

En estudios in vitro, levetiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Asimismo, levetiracetam no inhibe in vitro la glucuronidación del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre la conjugación de CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. En concentraciones altas (680 µg/ml), levetiracetam provocó una ligera inducción de CYP2B6 y CYP3A4, pero este efecto no fue biológicamente significativo en concentraciones similares a la Cmax tras la administración repetida de 1500 mg dos veces al día. Los datos in vitro y in vivo sobre la interacción con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera una inducción enzimática clínicamente relevante in vivo. Por lo tanto, las interacciones de levetiracetam con otras sustancias son poco probables.

Eliminación

El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos fue de 7 ± 1 hora y no dependió de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.

La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se excreta por vía renal (alrededor del 93 % de la dosis se elimina en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se excreta por heces.

La excreción acumulativa en orina de levetiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y del 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que levetiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular, y que el metabolito principal también se excreta mediante secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas). Esto se relaciona con el deterioro de la función renal en esta población (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función renal

El aclaramiento total aparente de levetiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria de levetiracetam en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves según el aclaramiento de creatinina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con anuria en la etapa terminal de enfermedad renal, el periodo de semieliminación fue de aproximadamente 25 y 3,1 horas, respectivamente, entre sesiones de diálisis y durante la diálisis. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se eliminó el 51 % de levetiracetam.

Alteraciones de la función hepática.

La farmacocinética de levetiracetam no se modificó en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (clase A y B según la escala Child-Pugh). En pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según la escala Child-Pugh), el aclaramiento total fue un 50 % menor que en pacientes con función hepática normal, pero esto se debió principalmente a la reducción concomitante del aclaramiento renal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, el aclaramiento de creatinina puede no reflejar completamente la gravedad de la insuficiencia renal. Por lo tanto, si el aclaramiento de creatinina es < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis de mantenimiento diaria en un 50 % (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica

Niños de 4 a 12 años

Tras la administración de una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación de levetiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente corregido por peso corporal fue aproximadamente un 30 % mayor que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4-12 años), levetiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentaron linealmente y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas; el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de
  16 años de edad, en quienes se ha diagnosticado recientemente epilepsia.

Como terapia adyuvante en el tratamiento de:

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños a partir de
  6 años de edad con epilepsia;
• Crisis mioclónicas en adultos y niños a partir de 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil;
• Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y niños a partir de 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levacetamol o a otros derivados de la pirrolidona, así como a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Fármacos antiepilépticos

Los datos precomerciales obtenidos en estudios clínicos con adultos indican que el levacetamol no influye sobre otros fármacos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni éstos afectan la farmacocinética del levacetamol.

No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en niños, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levacetamol.

Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a
17 años) confirmó que la terapia adyuvante con levacetamol por vía oral no influyó en las concentraciones séricas en estado de equilibrio del carbamazepino y del valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levacetamol es un 20 % mayor en niños que toman fármacos anticonvulsivos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.

Probenecida

La probenecida (500 mg cuatro veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levacetamol. No obstante, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas. Se espera que otros fármacos excretados mediante secreción tubular activa también puedan reducir el aclaramiento renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levacetamol sobre la probenecida, ni el efecto del levacetamol sobre otros fármacos que se secretan activamente, como los antiinflamatorios no esteroideos y las sulfonamidas.

Metotrexato

Se ha informado que la administración concomitante de levacetamol y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración plasmática de metotrexato hasta niveles potencialmente tóxicos. Se debe controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de metotrexato y levacetamol en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.

Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros fármacos

El levacetamol en una dosis diaria de 1000 mg no altera la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de LH y progesterona) no se modificaron. El levacetamol en una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. A su vez, la digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no afectan la farmacocinética del levacetamol cuando se administran conjuntamente.

Laxantes

En casos aislados se ha informado de una disminución de la eficacia del levacetamol cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico, el macrogol, por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral dentro de una hora antes ni dentro de una hora después de la ingestión de levacetamol.

Antiácidos

No existen datos sobre el efecto de los antiácidos en la absorción del levacetamol.

Alimentos y alcohol

El grado de absorción del levacetamol no depende de la ingesta de alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente si se toma con alimentos. No existen datos sobre la interacción entre el levacetamol y el alcohol.

Características de uso.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones hepáticas graves antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Lesión renal aguda

Muy raramente, el uso de levitiracetam se ha asociado con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.

Análisis sanguíneo general

Se han descrito casos raros de disminución en el número de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados al uso de levitiracetam, generalmente al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo en pacientes que presenten debilidad significativa, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»).

Suicidio

En pacientes que reciben tratamiento con medicamentos antiepilépticos (incluido el levitiracetam), se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas. Un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no está aclarado. Debido a este riesgo, se debe monitorear el estado de los pacientes en busca de signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas, y ajustar el tratamiento si es necesario. A los pacientes (y a sus cuidadores) se les debe advertir que informen a su médico sobre cualquier síntoma de depresión y/o pensamientos o comportamientos suicidas.

Comportamiento inusual o agresivo

El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Se debe observar a los pacientes que toman levitiracetam para detectar signos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o en la personalidad. Si aparece este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. En caso de suspensión del tratamiento, véase la información en la sección «Posología y forma de administración».

Empeoramiento de las crisis

Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes de tratamiento con levitiracetam o tras un aumento de la dosis. Este efecto es reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si empeoran las crisis epilépticas.

Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo QT en el ECG. El levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes o desequilibrio electrolítico.

Niños

La forma de comprimidos del medicamento no es adecuada para su uso en lactantes y niños menores de 6 años.

Los datos disponibles en niños no indican efectos sobre el desarrollo ni la pubertad. Sin embargo, el impacto a largo plazo sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, pubertad y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.

El medicamento contiene el colorante «Amarillo del Oeste», que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se deben dar recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si una mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la suspensión repentina del levitiracetam, ya que esto podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas en comparación con la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos.

Embarazo

Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han usado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo tomaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas significativas. Existe solo una cantidad limitada de datos sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levitiracetam in utero. Sin embargo, estudios epidemiológicos existentes (alrededor de 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda usar la dosis más baja eficaz.

Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden alterar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución en la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración previa al embarazo). Se debe garantizar una adecuada vigilancia clínica en mujeres embarazadas que reciben levitiracetam.

Lactancia

El levitiracetam pasa a la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento y la importancia de la lactancia.

Efecto sobre la función reproductiva

No se ha observado efecto sobre la función reproductiva en estudios realizados en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

El levitiracetam afecta ligeramente o moderadamente la capacidad para conducir o manejar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, mareo y otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por lo tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben administrarse por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido, con o sin alimentos. Al administrar levetiracetam por vía oral, puede presentarse un sabor amargo. La dosis diaria debe dividirse en 2 dosis iguales.

Crisis parciales

La dosis recomendada para tratamiento monoterapéutico (pacientes a partir de 16 años de edad) y tratamiento adyuvante es la misma y se indica a continuación.

Todas las indicaciones

Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se prescribe el primer día de tratamiento. No obstante, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse hasta 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.

Dependiendo del cuadro clínico y de la tolerancia al medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta la dosis máxima de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis pueden realizarse en incrementos de 250 mg o 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas.

Niños a partir de 6 años y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el formato de presentación más adecuados según el peso corporal, la edad y la dosis requerida. Para obtener información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».

Interrupción del tratamiento

Si es necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo, en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg: reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg: reducir la dosis individual en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal alterada (véase más adelante «Insuficiencia renal»).

Insuficiencia renal

La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal.

Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.

Para ajustar la dosis según la tabla, es necesario determinar el nivel de aclaramiento de creatinina (AC) en ml/min.

El AC en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) mediante la siguiente fórmula:

[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)

AC (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).

72 × creatinina sérica (mg/dl)

Posteriormente, el AC debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:

AC (ml/min)

AC (ml/min/1,73 m²) = --------------------------- × 1,73.

SC del paciente (m²)

Régimen posológico para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg

Tabla 1

(1) El primer día de tratamiento con levetiracetam se recomienda una dosis de carga de 750 mg.

(2) Tras la diálisis, se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado en adultos con alteración de la función renal.

En adolescentes, niños y lactantes, la CLcr en ml/min/1,73 m² puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):

Altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
Creatinina sérica (mg/dl)

En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.

Recomendaciones para el ajuste de la dosis en niños y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg

Tabla 2

(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de levitiracetam.

(2) En el primer día de tratamiento se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Insuficiencia hepática

En pacientes con alteración hepática leve o moderada no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de la creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por tanto, en pacientes con una depuración de la creatinina < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.

Niños

El médico deberá elegir la forma farmacéutica, la dosis y la presentación más adecuadas según la edad, el peso corporal y la dosis calculada.

El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. A este grupo de pacientes se recomienda preferiblemente levitiracetam en forma de solución oral. Además, las dosis disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con peso inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En todos estos casos, el tratamiento debe iniciarse con la solución oral.

Monoterapia

La seguridad y eficacia del uso de levitiracetam como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas.

No existen datos disponibles.

Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con diagnóstico reciente de epilepsia

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».

Terapia adyuvante para niños de 6 años o más y adolescentes (de 12 a 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg

Se recomienda preferiblemente utilizar levitiracetam en forma de solución oral en lactantes y niños menores de 6 años.

En niños a partir de 6 años, la solución oral de levitiracetam debe utilizarse para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas.

Para todas las indicaciones, se debe utilizar la dosis mínima eficaz. La dosis inicial para un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día, y la dosis máxima de 750 mg dos veces al día.

A los niños con peso corporal superior a 50 kg se les debe administrar la dosis según el esquema indicado para adultos.

Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg» para todas las indicaciones.

Terapia adyuvante para lactantes de 1 a 6 meses de edad

Se debe administrar el medicamento a los lactantes en forma de solución oral.

Niños

El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. La solución oral de levitiracetam debe utilizarse en lactantes a partir de 1 mes de edad y en niños menores de 6 años.

Sobredosis

Manifestaciones

En caso de sobredosis del medicamento se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.

Tratamiento

En caso de sobredosis aguda, se debe realizar lavado gástrico o provocar el vómito. No existe antídoto específico. Si es necesario, se debe realizar tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta un 60 % de levitiracetam y un 74 % de su metabolito primario).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas que se indica a continuación se basa en un análisis agregado de datos procedentes de ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones, en los que participaron en total 3416 pacientes que recibieron levitiracetam. Estos datos se complementan con la experiencia obtenida en estudios abiertos ampliados con levitiracetam, así como con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad del levitiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) y al administrarse por distintas indicaciones aprobadas.

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican en la Tabla 3, clasificadas por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, y su frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Tabla 3

* La prevalencia es significativamente más alta en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.

Descripción de reacciones adversas individuales.

El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levetiracetam y topiramato. En casos de alopecia, en algunos casos se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levetiracetam.

En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.

Los casos de encefalopatía generalmente se observaron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Niños

Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios adicionales controlados con placebo y abiertos. De estos pacientes, 60 recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios adicionales controlados con placebo y abiertos. De estos pacientes, 233 recibieron tratamiento con levetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementaron con información sobre el uso de levetiracetam durante el período poscomercialización.

Además, en un estudio poscomercialización sobre la seguridad del medicamento, participaron 101 lactantes menores de 12 meses. No se obtuvieron datos nuevos sobre la seguridad del uso de levetiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.

El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo son consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad: vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), excitación (frecuentes, 3,4 %), cambio de humor (frecuentes, 2,1 %), labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), agresión (frecuentes, 8,2 %), comportamiento anómalo (frecuentes, 5,6 %) y letargo (frecuentes, 3,9 %). En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, se observaron con mayor frecuencia irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) en comparación con otros grupos de edad o con el perfil general de seguridad.

En un estudio doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad en niños, realizado con el objetivo de demostrar la no inferioridad del medicamento, se evaluó el efecto de levetiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. Levetiracetam no mostró diferencia (no fue menos eficaz) respecto al placebo en cuanto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R, ni en el puntaje total de evaluación de memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento en la conducta agresiva en pacientes tratados con levetiracetam, determinada de forma estandarizada y sistemática mediante herramientas validadas (Cuestionario de Comportamiento Infantil de Achenbach – CBCL). Sin embargo, en pacientes que recibieron levetiracetam en un estudio abierto a largo plazo de seguimiento, en promedio no se observó deterioro en funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 o 5 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Surya nº 214, Parcela nº 20, Área Industrial Gavt., Fase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra y Nagar Haveli, India.