Levenium

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku LEVENIUM (LEVENIUM)

Skład:

substancja czynna: lewetyracetam (levetiracetam);

1 tabletka pokryta powłoka filmowa zawiera lewetyracetamu 250 mg lub 500 mg,

lub 750 mg, lub 1000 mg;

substancje pomocnicze:

tabletki 250 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sol kroskarbokselozy, krzemionka koloidalna bezwodna, talk, stearyna magnezu, powłoka Opadry Blue 03B50622: hydroksypropylo mleczan celulozy (hipromeloza), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, niebieski diamentowy FCF lakier glinowy (E 133);

tabletki 500 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sol kroskarbokselozy, krzemionka koloidalna bezwodna, talk, stearyna magnezu, powłoka Opadry Yellow 03F52321: hydroksypropylo mleczan celulozy (hipromeloza), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, talk, tlenek żelaza żółty (E 172);

tabletki 750 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sol kroskarbokselozy, krzemionka koloidalna bezwodna, talk, stearyna magnezu, powłoka Opadry Orange 03B53743: hydroksypropylo mleczan celulozy (hipromeloza), dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, żółty zachodni FCF lakier glinowy (E 110), tlenek żelaza czerwony (E 172), indygo karmin lakier glinowy (E 132);

tabletki 1000 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sol kroskarbokselozy, krzemionka koloidalna bezwodna, talk, stearyna magnezu, powłoka Opadry White YS-1-7003: dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropylo mleczan celulozy (hipromeloza), makrogol 400, polisorbat 80.

Postać leku. Tabletki pokryte powłoka filmowa.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 250 mg: tabletki dwuwypukłe w kształcie kapsułki, pokryte powłoka filmowa niebieska, gładkie z jednej strony i z rysa podziału z drugiej;

tabletki 500 mg: tabletki dwuwypukłe owalne, pokryte powłoka filmowa jasnożółta, gładkie z jednej strony i z rysa podziału z drugiej;

tabletki 750 mg: tabletki dwuwypukłe w kształcie kapsułki, pokryte powłoka filmowa jasnopomaranczowa, gładkie z jednej strony i z rysa podziału z drugiej;

tabletki 1000 mg: tabletki dwuwypukłe owalne, pokryte powłoka filmowa biała, gładkie z jednej strony i z rysa podziału z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwpadaczkowe. Lewetyracetam. Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Levetiracetam jest pochodną pirrolidynu (S-enancjomer alfa-etylo-2-oksopirrolidyn-5-asetamidu), różni się strukturą chemiczną od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania levetiracetamu nie został w pełni poznany, jednak ustalono, że różni się on od mechanizmów działania innych znanych leków przeciwpadaczkowych. Na podstawie badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że levetiracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórek nerwowych i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że levetiracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz zmniejszenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych magazynów. Ponadto częściowo niweluje on hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, wywołane działaniem cynku i β-karbolinami. Ponadto w badaniach in vitro levetiracetam wiązał się z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które uczestniczy w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) levetiracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A korelowała z ich działaniem przeciwpadaczkowym w modelach padaczki wywołanej dźwiękiem u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że interakcja między levetiracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Levetiracetam zapewnia ochronę przed drgawkami w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku została potwierdzona zarówno wobec napadów ogniskowych, jak i uogólnionych (objawy epileptiformne/reakcja fotoparoksysmalna), co świadczy o szerokim spektrum profilu farmakologicznego levetiracetamu.

Farmakokinetyka.

Levetiracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy, nie zależy od czasu i charakteryzuje się niską zmiennością międzypodmiotową i wewnątrzpodmiotową. Po wielokrotnym stosowaniu leku klirens nie zmienia się. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyczny był podobny u zdrowych ochotników i u chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu stężenia leku we krwi osoczu można przewidywać na podstawie dawki doustnej levetiracetamu wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężeń levetiracetamu we krwi osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a stężeniem we krwi osoczu (stosunek stężeń w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 po przyjęciu tabletek do użytku doustnego oraz po 4 godzinach po przyjęciu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie

Levetiracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność doustna jest zbliżona do 100%. Maksymalne stężenia we krwi osoczu (Cmax) osiągane są po 1,3 godziny po przyjęciu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku dwa razy dziennie. Maksymalne stężenia (Cmax) zazwyczaj wynoszą 31 i 43 μg/ml po dawce pojedynczej 1000 mg oraz po dawce powtarzanej 1000 mg dwa razy dziennie odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Rozkład

Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Ani levetiracetam, ani jego główny metabolit w istotny sposób nie wiążą się z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu levetiracetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

Metabolizm levetiracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetylowej grupy amidowej. Izofromy cytochromu P450 wątroby nie uczestniczą w powstawaniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliz grupy acetylowej obserwowano w dużej liczbie tkanek, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa metabolity uboczne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidynowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie obserwowano wzajemnej transformacji enancjomerów levetiracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro levetiracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoform cytochromu P450 wątroby człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 1A2), glukuroniltransferaz (UGT1A1 oraz UGT1A6) ani epoksydohydrolazy. Ponadto levetiracetam nie hamuje in vitro glukuronidacji kwasu walproinowego.

W kulturze hepatocytów człowieka levetiracetam wykazywał słaby wpływ lub nie wpływał wcale na koniugację CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. W wysokich stężeniach (680 μg/ml) levetiracetam powodował słabe indukowanie CYP2B6 i CYP3A4, jednak przy stężeniach zbliżonych do Cmax po wielokrotnym podaniu 1500 mg dwa razy dziennie, wpływ ten nie był biologicznie istotny. Dane in vitro i in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środki antykoncepcyjnymi, dystalinem i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów nie należy oczekiwać. Dlatego interakcje levetiracetamu z innymi substancjami są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania leku we krwi osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godzinę i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalana jest przez nerki (około 93% dawki wydalone w ciągu 48 godzin). Z kałem wydala się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie z moczem levetiracetamu i jego głównego metabolitu wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w ciągu pierwszych 48 godzin. Klirens nerkowy levetiracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie levetiracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz na to, że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie levetiracetamu koreluje z klirensem kreatyniny.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych okres półtrwania wydłuża się o około 40% (10-11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek w tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenia funkcji nerek

Widoczny całkowity klirens levetiracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensem kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymującej levetiracetamu zgodnie z klirensem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w końcowym stadium choroby nerek okres półtrwania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny między sesjami dializy i podczas jej trwania. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializy wydalało się 51% levetiracetamu.

Naruszenia funkcji wątroby

Farmakokinetyka levetiracetamu nie zmieniała się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) całkowity klirens był o 50% niższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby, jednak wynikało to głównie z towarzyszącego obniżenia klirensu nerkowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać ciężkości niewydolności nerek. Dlatego, jeśli klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m², zaleca się zmniejszenie dawki utrzymującej o 50% (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna

Dzieci w wieku 4-12 lat

Po podaniu dawki pojedynczej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (w wieku 6-12 lat) okres półtrwania levetiracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym podaniu doustnym (20-60 mg/kg/dobę) u chorych na padaczkę dzieci (4-12 lat) levetiracetam był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia we krwi osoczu osiągane były po 0,5-1 godzinie po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia i pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu wzrastały liniowo i zależały od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens wynosił 1,1 ml/min/kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną uogólnieniem lub bez takiego u dorosłych i dzieci od 16. roku życia, u których po raz pierwszy zdiagnozowano epilepsję.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną uogólnieniem lub bez takiego u dorosłych i dzieci od 6. roku życia, chorych na epilepsję;

• napadów mioklonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia, chorych na młodzieńczą epilepsję miokloniczną;

• pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia, chorych na idiopatyczną epilepsję uogólnioną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetiracetam lub inne pochodne pirrolidynu, a także na dowolny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe

Dane uzyskane przed rejestracją w badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów wskazują, że lewetiracetam nie wpływa na inne leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenylobarbital, lamotrydgina, gabapentyna i primidon), a one z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetiracetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji leku u dzieci, jak również u dorosłych przyjmujących lewetiracetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena interakcji farmakokinetycznej u dzieci i nastolatków z epilepsją (w wieku od 4 do 17 lat) potwierdziła, że terapia wspomagająca z doustnym lewetiracetamem nie wpływała na stężenia równowagowe w surowicy jednoczesnego stosowania karbamazepiny i walproianu. Dane wskazują jednak, że klirens lewetiracetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest konieczna.

Probenecyd

Probenecyd (500 mg 4 razy dziennie) – lek blokujący sekrecję kanalikową nerek – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetiracetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie. Oczekuje się, że inne leki wydzielane przez aktywną sekrecję kanalikową również mogą obniżać klirens nerkowy metabolitu. Wpływ lewetiracetamu na probenecyd nie był badany, a wpływ lewetiracetamu na inne leki aktywnie wydzielane, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne i sulfonamidy, jest nieznany.

Metotreksat

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewetiracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydłużenia stężenia metotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metotreksatu i lewetiracetamu we krwi należy starannie monitorować u pacjentów leczonych jednocześnie obydwoma lekami.

Doustne środki antykoncepcyjne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami

Lewetiracetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia LH i progesteronu) nie ulegały zmianie. Lewetiracetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki derylotrydyny i warfaryny; wartości czasu protrombinowego pozostawały niezmienione. Z kolei derylotrydyna, doustne środki antykoncepcyjne i warfaryna nie wpływają na farmakokinetykę lewetiracetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki przeczyszczające

W pojedynczych przypadkach donoszono o zmniejszeniu skuteczności lewetiracetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego środka przeczyszczającego o działaniu osmotycznym – makrogolu – z doustnym lewetiracetamem. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewetiracetamu.

Antyacidy

Brak danych dotyczących wpływu leków antykrwotocznych na wchłanianie lewetiracetamu.

Jedzenie i alkohol

Stopień wchłaniania lewetiracetamu nie zależy od jedzenia, ale szybkość wchłaniania jest nieco obniżona przy przyjmowaniu razem z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji lewetiracetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zaburzenia nerek

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek mogą wymagać dostosowania dawki levetiracetamu. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się ocenę funkcji nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie levetiracetamu rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, którego czas wystąpienia wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny obraz krwi

Opisywano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem levetiracetamu, zazwyczaj na początku leczenia. Zaleca się wykonanie pełnego obrazu krwi u pacjentów, u których występuje znaczna osłabienie, gorączka, nawracające infekcje lub zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Samobójstwo

U pacjentów otrzymujących leczenie przeciwpadaczkowe (w tym levetiracetamem) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli samobójczych i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych badań kontrolowanych placebo dotyczących leków przeciwpadaczkowych wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie został poznany. Z uwagi na istnienie takiego ryzyka należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji i/lub myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinstruować, aby informowali lekarza o wszelkich objawach depresji i/lub myślach lub zachowaniach samobójczych.

Niepokojące lub agresywne zachowanie

Levetiracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia zachowania, w tym drażliwość i agresywność. U pacjentów przyjmujących levetiracetam należy obserwować rozwój objawów psychicznych świadczących o istotnych zmianach nastroju i/lub osobowości. W przypadku pojawienia się takiego zachowania zaleca się dostosowanie leczenia lub stopniowe odstawienie leku. W razie potrzeby odstawienia leczenia należy zapoznać się z informacjami w punkcie „Sposób stosowania i dawki”.

Zaostrzenie napadów

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, stosowanie levetiracetamu może rzadko zwiększać częstotliwość lub nasilenie napadów. O tym paradoksalnym efekcie najczęściej informowano w ciągu pierwszego miesiąca od rozpoczęcia stosowania levetiracetamu lub po zwiększeniu dawki. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu stosowania leku lub po zmniejszeniu dawki. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skonsultowanie się z lekarzem w przypadku zaostrzenia padaczki.

Wydłużenie odcinka QT w zapisie elektrokardiograficznym (EKG)

W okresie nadzoru popożyciowego zgłaszano rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT w zapisie EKG. Levetiracetam należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT, u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na odcinek QT oraz u pacjentów z odpowiednimi chorobami serca lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej.

Dzieci

Preparat w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla niemowląt i dzieci poniżej 6. roku życia.

Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Lek zawiera barwnik „żółty zachodni”, który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy udzielić specjalnych zaleceń. Leczenie levetiracetamem należy przeanalizować ponownie, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Tak jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego odstawienia levetiracetamu, ponieważ może to prowadzić do napadów drgawek, co może mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli jest to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ leczenie kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od kombinacji leków.

<Ciąża>

Duża liczba danych z nadzoru popożyciowego uzyskanych od kobiet w ciąży stosujących levetiracetam (ponad 1800 kobiet, w tym 1500 kobiet stosujących lek w I trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych. Istnieje jedynie ograniczona liczba danych dotyczących rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie monoterapii levetiracetamem in utero. Jednak istniejące badania epidemiologiczne (około 100 dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń lub opóźnienia rozwoju układu nerwowego. Levetiracetam można stosować w czasie ciąży, jeśli po dokładnej ocenie uznaje się to za klinicznie konieczne. W takim przypadku zaleca się stosowanie najniższej skutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie levetiracetamu. Obserwowano obniżenie stężenia levetiracetamu we krwi w czasie ciąży. Obniżenie to jest najbardziej wyrażone w III trymestrze (do 60% w stosunku do stężenia przed zajściem w ciążę). Należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną kobietom w ciąży leczonym levetiracetamem.

<Karmienie piersią>

Levetiracetam przenika do mleka matki. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jeśli jednak konieczne jest stosowanie levetiracetamu w czasie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

<Wpływ na płodność>

Nie stwierdzono wpływu na funkcję rozrodczą w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane ze względu na brak dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Levetiracetam nieznacznie lub umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Z uwagi na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy i inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania czynności wymagających zwiększonego skupienia, np. podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami. Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami, dopóki nie ustali się, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest naruszona.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając odpowiednią ilość płynu, podczas jedzenia lub niezależnie od posiłku. Po podaniu doustnym lewetyrasetam może wywoływać gorzki smak. Dawkę dobową należy podzielić na 2 równe dawki.

Napady częściowe

Zalecana dawka w monoterapii (dla pacjentów w wieku od 16 roku życia) oraz w terapii uzupełniającej jest taka sama i podana poniżej.

Wszystkie wskazania

Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała od 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg 2 razy na dobę. Jest to dawka początkowa, którą podaje się od pierwszego dnia leczenia. Niemniej jednak niższą dawkę początkową 250 mg 2 razy na dobę może zastosować lekarz, biorąc pod uwagę ocenę zmniejszenia częstości napadów w porównaniu z potencjalnymi skutkami ubocznymi. Dawkę tę można zwiększyć do 500 mg 2 razy na dobę po 2 tygodniach.

W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnej dawki 1500 mg 2 razy na dobę. Zmiany dawki o 250 mg lub 500 mg 2 razy na dobę można dokonywać co 2–4 tygodnie.

Dzieci w wieku od 6 lat i nastolatkowie (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Lekarz powinien dobrać najbardziej odpowiednią postać leku, dawkowanie i formę opakowania w zależności od masy ciała, wieku i dawki. Informacje dotyczące dostosowania dawkowania do masy ciała znajdują się w sekcji „Dzieci”.

Przerywanie leczenia

W razie konieczności przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i nastolatków o masie ciała od 50 kg – zmniejszanie dawki o 500 mg 2 razy na dobę co 2–4 tygodnie; u dzieci i nastolatków o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia)

Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzoną funkcją nerek jest zalecane (patrz niżej „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie zgodnie ze stanem czynności nerek.

W celu dostosowania dawki u dorosłych należy stosować poniższą tabelę.

Do dostosowania dawki zgodnie z tabelą należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i nastolatków o masie ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny surowicy (mg/dl) według wzoru:

[140 ─ wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet).

72 × stężenie kreatyniny surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować według powierzchni ciała (PPC), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

PPC pacjenta (m²)

Schemat dawkowania u dorosłych i nastolatków z niewydolnością nerek o masie ciała powyżej 50 kg

Tabela 1

(1) W pierwszym dniu leczenia levetiracetamem zaleca się podanie dawki załadunkowej 750 mg.

(2) Po dializacji zaleca się podanie dodatkowej dawki 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę levetiracetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens levetiracetamu jest związany z funkcją nerek. Ta rekomendacja oparta jest na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

U nastolatków, dzieci i niemowląt wartość KKS (ml/min/1,73 m²) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz):

Wzrost (cm) × ks
KKS (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
kreatynina surowicy (mg/dl)

U dzieci do 13 roku życia oraz u nastolatek-dziewcząt ks = 0,55; u nastolatków-chłopców ks = 0,7.

Rekomendacje dotyczące korekty dawki u dzieci i nastolatków z zaburzeniem funkcji nerek o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Tabela 2

(1) Dla dawek do 250 mg, dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, należy stosować doustny roztwór levetiracetamu.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki załadunkowej levetiracetamu w dawce 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dializie zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).

Zaburzenia wątrobowe

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny

< 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%.

Dzieci

Lekarz powinien dobrać najodpowiedniejszą postać leku, dawkowanie i formę leku w zależności od wieku, masy ciała i obliczonej dawki.

Lek w formie tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie levetiracetamu w formie roztworu doustnego. Ponadto dostępne dawkowania tabletek nie nadają się do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, ani do stosowania dawek do 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach leczenie należy rozpocząć od roztworu doustnego.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania levetiracetamu jako monoterapii u dzieci i nastolatków poniżej 16. roku życia nie zostały ustalone.

Brak danych.

Nastolatkowie (16–17 lat) o masie ciała od 50 kg z napadami częściowymi z wtórną generalizacją lub bez niej, u których po raz pierwszy zdiagnozowano epilepsję

Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg”.

Terapia wspomagająca u dzieci od 6. roku życia i u nastolatków (12–17 lat) o masie ciała poniżej 50 kg

Niemowlętom i dzieciom do 6. roku życia zaleca się stosowanie levetiracetamu w formie roztworu doustnego.

Dzieciom od 6. roku życia roztwór doustny levetiracetamu należy stosować w dawkach do 250 mg, dawkach niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecana dawka nie może być osiągnięta przez przyjmowanie kilku tabletek, a także u pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek.

W przypadku wszystkich wskazań należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawka początkowa dla dziecka lub nastolatka o masie ciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy dziennie, dawka maksymalna – 750 mg dwa razy dziennie.

Dzieciom o masie ciała powyżej 50 kg dawkowanie w przypadku wszystkich wskazań należy ustalać zgodnie ze schematem podanym dla dorosłych.

Zobacz powyżej sekcję „Dorośli (≥ 18 lat) i nastolatkowie (12–17 lat) o masie ciała od 50 kg” dla wszystkich wskazań.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

Niemowlętom należy podawać lek w formie roztworu doustnego.

Dzieci

Lek w formie tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. Roztwór doustny levetiracetamu należy stosować niemowlętom od 1. miesiąca życia i dzieciom do 6. roku życia.

Przedawkowanie

Objawy

W przypadku przedawkowania obserwowano senność, pobudzenie, agresję, depresję oddychania, osłabienie świadomości, śpiączkę.

Leczenie

W przypadku ostrego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby należy prowadzić leczenie objawowe, w tym stosować hemodializę (wydala się do 60% levetiracetamu i 74% pierwotnego metabolitu).

Niepożądane działania

Najczęściej zgłaszane niepożądane działania to rinit, zapalenie gardła i krtani, senność, ból głowy, zwiększona zmęczliwość i zawroty głowy. Profil niepożądanych zjawisk przedstawiony poniżej opiera się na analizie uogólnionych danych z randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych we wszystkich wskazaniach, w których wzięło udział łącznie 3416 pacjentów otrzymujących levetiracetam. Dane te uzupełnione zostały o doświadczenia z długoterminowych, otwartych badań klinicznych oraz dane z okresu postmarketingowego. Profil bezpieczeństwa levetiracetamu był zazwyczaj podobny u różnych grup wiekowych (dorośli i dzieci) niezależnie od wskazań terapeutycznych.

Niepożądane reakcje zgłaszane podczas badań klinicznych (dotyczące dorosłych, nastolatków, dzieci i niemowląt od 1 miesiąca życia) oraz w okresie postmarketingowym wymieniono w tabeli 3 według klasyfikacji narządów i układów organizmu oraz częstości występowania. Niepożądane reakcje zostały uporządkowane według malejącej ważności, a ich częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 3

* Częstość występowania jest znacznie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami pochodzenia niemiesiąskiego.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu lewetyracetamu z topiramatem. W przypadkach wystąpienia alopecji w niektórych przypadkach obserwowano przywrócenie owłosienia po zaprzestaniu stosowania lewetyracetamu.

W przypadkach wystąpienia pancytopenii obserwowano w niektórych przypadkach zahamowanie szpiku kostnego.

Przypadki encefalopatii obserwowano zazwyczaj na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Dzieci

Wśród pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat w sumie 190 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań z randomizacją do placebo oraz otwartych badań uzupełniających. 60 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań z randomizacją do placebo. Wśród pacjentów w wieku 4–16 lat w sumie 645 pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań z randomizacją do placebo oraz otwartych badań uzupełniających. 233 z tych pacjentów otrzymywało leczenie lewetyracetamem w trakcie badań z randomizacją do placebo. W obu wymienionych grupach wiekowych dane te uzupełnione zostały informacjami dotyczącymi stosowania lewetyracetamu w okresie pozarejestracyjnym.

Ponadto, w trakcie pozarejestracyjnego badania bezpieczeństwa leku uczestniczyło 101 niemowląt w wieku do 12 miesięcy. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką w wieku do 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych oraz przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach padaczkowych. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w trakcie badań klinicznych z randomizacją do placebo odpowiadają profilowi bezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony zachowania i psychiki, które u dzieci występowały częściej niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 16 lat wymiotowanie (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie niepokojące (często, 5,6%) i letargia (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa. U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

W podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo, ocenie bezpieczeństwa leku przeprowadzonej u dzieci w celu wykazania nieprzewyższającej skuteczności leku, oceniano wpływ lewetyracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Lewetyracetam nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmiany od wartości wyjściowej uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki związane z funkcjami behawioralnymi i emocjonalnymi wskazywały na nasilenie się zachowania agresywnego u pacjentów leczonych lewetyracetamem, które było oceniane w sposób ujednolicony i systematyczny, z wykorzystaniem zwalidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestynarz zachowania dziecka Achenbacha). Jednakże u pacjentów, którzy otrzymywali lewetyracetam w trakcie długoterminowego otwartego badania dalszego obserwowania, średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych, w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich opiekunowie prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w opakowaniu pierwotnym.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 3 lub 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzonej działalności.

Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Indl. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra i Nagar Haveli, Indie.