Летрозол крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Летрозол КРКА (Letrozole KRKA)

Состав:

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг летрозола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (E 72), полиэтиленгликоль 400, тальк, вода очищенная.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогенов), противоопухолевое средство.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является условием подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона в плазме крови на 75–95 % от исходного уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и выше у многих пациенток концентрации эстрона и сульфата эстрона оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Подавление эстрогенов сохранялось в течение всего периода лечения у всех пациенток.

Летрозол — высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушений синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикостероиды и минералокортикостероиды.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечалось изменений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не было выявлено изменений функции щитовидной железы, оцениваемых по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (t_max) составляет 1 час при приеме препарата натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (С_max) летрозола в крови составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (по площади под кривой «концентрация — время» (AUC)) не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания оцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80 % от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола приблизительно 82 % радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененной активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Объем распределения в период равновесного состояния достигает приблизительно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CL_m) составляет 2,1 л/час, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Было установлено, что изоферменты CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченного летрозола в моче было выявлено 88,2 ± 7,6 % радиоактивности, в кале — 3,8 ± 0,9 %. По меньшей мере 75 % радиоактивности, выявляемой в моче в течение 216 часов (84,7 ± 7,8 % от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9 % — на два других неидентифицированных метаболита и 6 % — на неизмененный летрозол.

Виртуальный конечный период полувыведения (t_1/2) из плазмы крови составляет приблизительно 2–4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2–6 недель, при этом она приблизительно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значения равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышают ту равновесную концентрацию, которую можно было бы ожидать на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается при применении препарата в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональна дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения суточных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении суточных доз 2,5 мг и 5 мг значение AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг/сут может быть граничной дозой, при которой несоответствие становится заметным, тогда как при применении дозы 5 мг/сут несоответствие становится более выраженным. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1–2 месяца при применении всех исследованных режимов дозирования (0,1–5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

В исследовании, проводившемся с участием 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после применения однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеуказанном исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариант был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19–187 мл/мин; в исследовании AR/BC3: 10–180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальным уровнем летрозола в плазме крови в равновесном состоянии (С_min). Кроме того, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения метастатического рака молочной железы второй линии продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или нарушение функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В аналогичном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние значения AUC были на 37 % выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, наблюдавшихся у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95 % и t_1/2 на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени можно ожидать более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Летрозол КРКА следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе.
• Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузе, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
• Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
• Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предыдущую терапию антиэстрогенами.
• Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-негативным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата у пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Противопоказан женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство к CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз превышающих концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противоопухолевыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или содержащие эстрогены лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола значительно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно угнетают эти ферменты (сильные ингибиторы CYP3A4, в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и, таким образом, снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38 %. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, а также частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол угнетает изоферменты цитохрома P450 — CYP2A6 и умеренно — CYP2C19, однако клиническое значение этого явления неизвестно. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых зависит преимущественно от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (такие как фенитоин, клопидогрель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил каких-либо доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения.

Нарушение функции почек

Отсутствуют данные по применению препарата Летрозол КРКА для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемой пользы от лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга уровня холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантной терапии гиперхолестеринемия была отмечена у 52,3 % пациенток, получавших летрозол, и у 28,6 % пациенток, получавших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) гиперхолестеринемия 3–4 степени наблюдалась у 0,4 % пациенток в группе летрозола и у 0,1 % пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, при адъювантной терапии увеличение уровня общего холестерина ≥1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) (обычно не натощак) наблюдалось у пациенток, получавших препарат в качестве монотерапии и имевших исходный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 × ВГН), в 151/1843 (8,2 %) случаев в группе летрозола против 57/1840 (3,2 %) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовалось 25 % пациенток, получавших летрозол, и 16 % пациенток, получавших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) системная экспозиция и t1/2 летрозола примерно в два раза выше, чем у здоровых людей. Таким больным требуется более тщательное наблюдение.

Влияние на кости

Поскольку Летрозол КРКА является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, при адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом Летрозол КРКА у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или у тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, во время лечения и после его завершения. При адъювантной терапии также следует рассматривать возможность применения последовательной схемы лечения (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен на 3 года) в зависимости от профиля безопасности для пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с неуточненным менопаузальным статусом перед началом лечения препаратом Летрозол КРКА необходимо определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Препарат Летрозол КРКА следует применять только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилий

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилий. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) при поражении сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное снижение числа лимфоцитов неопределенного клинического значения отмечалось у некоторых пациенток, получавших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение числа лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациенток, у которых оно наблюдалось. У двух пациенток, получавших летрозол, развилась тромбоцитопения; связь с исследуемым препаратом не была установлена. Выход пациенток из исследования из-за изменений лабораторных показателей, независимо от того, были ли они связаны с применением препарата, был редким явлением.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Летрозол КРКА и тамоксифена, других антиэстрогенов или содержащих эстрогены лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку препарат содержит лактозу, его не рекомендуется применять пациенткам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины в перименопаузальном периоде или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летрозол КРКА следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Имеются постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали этот препарат. В связи с сообщениями о восстановлении функции яичников у женщин на фоне применения препарата Летрозол КРКА, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой применение контрацептивных средств.

Беременность

На основании опыта применения препарата у людей, включая отдельные случаи врожденных пороков (расщепление губ, промежуточные наружные половые органы), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития при применении во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летрозол КРКА противопоказан к применению в период беременности.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного и младенца исключить нельзя.

Препарат Летрозол КРКА противопоказан к применению в период лактации.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продукции эстрогенов путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогенов приводит к соответствующему повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Влияние препарата Летрозол КРКА на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении препаратом у пациентов отмечались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях — сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациентки, в том числе пожилые пациентки. Рекомендуемая доза Летрозола КРКА составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол КРКА должно продолжаться в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания.

У пациенток с метастазами терапию препаратом Летрозол КРКА следует продолжать до тех пор, пока не станут очевидны признаки прогрессирования заболевания. При адъювантном лечении также следует рассмотреть возможность применения последовательной схемы терапии (лечение летрозолом в течение 2 лет с последующим переходом на тамоксифен в течение 3 лет).

При неоадъювантном лечении терапию препаратом Летрозол КРКА следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, терапию препаратом Летрозол КРКА следует прекратить и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Пациенткам пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат не применяется для лечения детей. Безопасность и эффективность применения препарата Летрозол КРКА у детей не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозированию.

Пациентки с нарушениями функции печени и/или почек. Пациенткам с поражением печени лёгкой и средней степени тяжести (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) или нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Данные по пациенткам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл/мин или тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют. Пациентки с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) требуют тщательного наблюдения.

Способ применения

Препарат Летрозол КРКА принимают перорально независимо от приёма пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит о ней. Однако если пациентка вспомнила о пропущенной дозе незадолго до приёма следующей дозы (за 2–3 часа), пропущенную дозу принимать не следует, а нужно принять следующую дозу по графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приёме суточной дозы, превышающей рекомендованную — 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, превышающая пропорциональную.

Дети.

Препарат не применяют у детей, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфического лечения при передозировке не существует; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли преимущественно на основе данных, полученных в ходе клинических исследований.

Побочные реакции наблюдались почти у 1/3 пациенток, получавших лечение летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти у 80 % пациенток при адъювантной и расширенной адъювантной терапии. Большинство побочных реакций отмечалось в первые несколько недель лечения.

Наиболее часто в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости.

К числу серьезных нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне лечения препаратом Летрозол КРКА, относятся состояния со стороны костно-мышечной системы, такие как остеопороз и/или переломы костей, а также состояния со стороны сердечно-сосудистой системы (включая цереброваскулярные и тромбоэмболические события). Многие побочные эффекты могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Частота этих нежелательных реакций указана в таблице 1.

Частота побочных реакций в основном основана на данных, полученных из клинических испытаний.

Побочные явления, указанные в таблице 1, наблюдались во время клинических испытаний и при постмаркетинговом применении летрозола.

Побочные реакции указаны по частоте возникновения, сначала перечислены наиболее распространенные. При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие категории: очень часто – ≥ 10 %; часто – от ≥ 1 % до < 10 %; нечасто – от ≥ 0,1 % до < 1 %; редко – от ≥ 0,01 % до < 0,1 %; очень редко – < 0,01 %; частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

(1) Только при лечении метастатического поражения.

Частота некоторых нежелательных реакций значительно различалась в условиях адъювантной терапии.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

Примечание. В период лечения — включая 30 дней после последней дозы. В любой момент — включая период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разницу определяли по отношению рисков и 95 % доверительным интервалам.

Таблица 3

Последовательная терапия по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых существенно различалась

* Существенно меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Существенно больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения.

Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантной терапии, помимо данных, представленных в таблице 2, сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1,0 %); сердечная недостаточность (1,1 % против 0,6 %); артериальная гипертензия (5,6 % против 5,7 %); нарушения церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1 % против 1,9 %).

В условиях расширенной адъювантной терапии сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения — 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема — 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8 % против 0,6 %); впервые диагностированная стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4 % против 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % против 0,7 %); тромбоэмболическое явление* (0,9 % против 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5 % против 0,8 %).

Частота явлений, отмеченных *, статистически значимо различалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантной терапии, представлены в таблице 2.

В условиях расширенной адъювантной терапии переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего числа пациенток в группе лечения летрозолом (переломы костей — 10,4 % и остеопороз — 12,2 %), чем у пациенток группы плацебо (5,8 % и 6,4 % соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны сообщать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.