Letrozol Krka

ULTRADANE DO ZASTOSOWANIA LEKU Letrozol Krka (Letrozole KRKA)

Skład:

substancja czynna: letrozole;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, hipromeloza, skrobioglikolan sodu (typ A), krzemionka koloidalna bezwodna, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), żółty tlenek żelaza (E 172), polietylenoglikol 400, talk, woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki, gładkie po obu stronach, powleczone otoczką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i związki pokrewne. Inhibitory aromatazy. Letrozol. Kod ATC L02BG04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Letrozol – niesteroidowy inhibitor aromatazy (inhibitor biosyntezy estrogenów), lek przeciwnowotworowy.

W przypadkach, gdy wzrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów, eliminacja ich pośrednio stymulującego wpływu jest warunkiem koniecznym do hamowania wzrostu guza. U kobiet w okresie menopauzy estrogeny są wytwarzane głównie przy udziale enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane w nadnerczach (głównie androstendion i testosteron) w estron (E1) i estradiol (E2). Dlatego poprzez specyficzne hamowanie enzymu aromatazy można osiągnąć hamowanie biosyntezy estrogenów w tkankach obwodowych i w tkance nowotworowej.

Letrozol hamuje aromatazę poprzez konkurencyjne wiązanie się z podjednostką tego enzymu – hemem cytochromu P450, co prowadzi do obniżenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach.

U zdrowych kobiet w menopauzie pojedyncza dawka letrozolu w ilości 0,1 mg, 0,5 mg oraz 2,5 mg obniża stężenie estronu i estradiolu w osoczu krwi (w porównaniu z poziomem wyjściowym) odpowiednio o 75-78 % i o 78 %. Maksymalne obniżenie osiągane jest po 48-78 godzinach.

U kobiet z zaawansowanym rakiem piersi w okresie menopauzy codzienne stosowanie letrozolu w dawkach od 0,1 mg do 5 mg obniża stężenie estradiolu, estronu i estronu siarczanu w osoczu krwi o 75-95 % w porównaniu z poziomem wyjściowym. Przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg i wyższej, w wielu przypadkach stężenia estronu i estronu siarczanu okazują się niższe niż granica wrażliwości metody stosowanej do oznaczania hormonów. Wskazuje to, że przy zastosowaniu tych dawek leku osiąga się bardziej wyraźne hamowanie syntezy estrogenów. Supresja estrogenów utrzymywała się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.

Letrozol jest wysoce specyficznym inhibitorem aktywności aromatazy. Nie stwierdzono zaburzeń syntezy hormonów sterydowych w nadnerczach. U pacjentek w menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej 0,1-5 mg nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia w osoczu krwi kortyzolu, aldosteronu, 11-deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), jak również aktywności reniny. Badanie stymulacji ACTH po 6 i 12 tygodniach terapii letrozolem w dawkach dobowych 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg i 5 mg nie wykazało żadnego istotnego zmniejszenia syntezy aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym nie ma potrzeby podawania glukokortykosteroidów ani mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet w okresie menopauzy uczestniczących w badaniach klinicznych, po jednorazowym podaniu letrozolu w dawkach 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, nie zaobserwowano zmian stężenia androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu krwi. U pacjentek w menopauzie, które otrzymywały letrozol w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg, nie odnotowano również zmian stężenia androstendionu w osoczu krwi. Wszystko to wskazuje na to, że blokada biosyntezy estrogenów nie prowadzi do gromadzenia się androgenów będących prekursorami estrogenów. U pacjentek otrzymujących letrozol nie zaobserwowano zmian stężenia hormonu люtekotropowego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu krwi, ani zmian funkcji tarczycy ocenianej na podstawie poziomów hormonu tyreotropowego, T4 i T3.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia wartość biodostępności wynosi 99,9 %). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość absorpcji (średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia letrozolu we krwi (tmax) wynosi 1 godzinę po podaniu leku na czczo i 2 godziny po podaniu z posiłkiem; średnia wartość maksymalnego stężenia (Cmax) letrozolu we krwi wynosi 129 ± 20,3 nmol/l po podaniu na czczo i 98,7 ± 18,6 nmol/l po podaniu z posiłkiem), natomiast stopień wchłaniania letrozolu (oceniany na podstawie pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC)) nie ulega zmianie. Nieznaczne zmiany szybkości wchłaniania są oceniane jako nie mające znaczenia klinicznego, dlatego letrozol można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Wiązanie letrozolu z białkami osocza krwi wynosi około 60 % (głównie z albuminą – 55 %). Stężenie letrozolu w erytrocytach wynosi około 80 % jego poziomu w osoczu krwi. Po podaniu 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu około 82 % radioaktywności w osoczu krwi przypadało na udział niezmienionej substancji czynnej. Dlatego wpływ systemowy metabolitów letrozolu jest niewielki. Letrozol szybko i szeroko rozkłada się w tkankach. Wyglądałowy objętość rozkładu w okresie stanu równowagi osiąga około 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Letrozol ulega znacznemu metabolizmowi z powstawaniem farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolowego (główna droga eliminacji). Metaboliczny klirens letrozolu (CLm) wynosi 2,1 l/godz., co jest mniejsze niż wartość przepływu krwi przez wątrobę (około 90 l/godz.). Stwierdzono, że izoenzymy CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w jego metabolit. Powstawanie niewielkiej ilości innych, dotychczas niezidentyfikowanych metabolitów, jak również wydalanie niezmienionego leku z moczem i kałem odgrywają jedynie niewielką rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu zdrowym ochotnikom w menopauzie 2,5 mg 14C-oznaczonego letrozolu w moczu wykryto 88,2 ± 7,6 % radioaktywności, w kale – 3,8 ± 0,9 %. Co najmniej 75 % radioaktywności wydalonej z moczem w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8 % dawki letrozolu) przypadało na udział glukuronidowych koniugatów metabolitu karbinolowego, prawie 9 % – na dwa inne niezidentyfikowane metabolity oraz 6 % – na niezmieniony letrozol.

Wyglądałowy okres półtrwania (t1/2) w osoczu krwi wynosi około 2-4 doby. Po codziennym przyjmowaniu 2,5 mg leku stężenie równowagowe osiągane jest w ciągu 2-6 tygodni, przy czym jest ono około 7 razy wyższe niż po jednorazowym podaniu tej samej dawki. Jednocześnie wartości stężenia równowagowego są o 1,5-2 razy wyższe niż te, które można by przewidzieć na podstawie obliczeń wynikających z wartości zarejestrowanych po podaniu dawki jednorazowej. Wskazuje to na to, że przy codziennym stosowaniu letrozolu w dawce 2,5 mg jego farmakokinetyka ma nieco nieliniowy charakter. Ponieważ stężenie równowagowe letrozolu utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania leku, można stwierdzić, że nie dochodzi do jego kumulacji.

Linowość/nieliniowość

Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu jednorazowej dawki doustnej do 10 mg (zakres dawek od 0,01 do 30 mg), jak również po podaniu dawek dobowych do 1,0 mg (zakres dawek od 0,1 do 5 mg). Po podaniu jednorazowej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano nieznaczne, ale ponadproporcjonalne zwiększenie wskaźnika AUC. Przy stosowaniu dawek dobowych 2,5 mg i 5 mg wartość AUC wzrosła odpowiednio około 3,8 i 12 razy, zamiast 2,5 i 5 razy w porównaniu z dawką 1,0 mg/dobę. W związku z tym zalecana dawka 2,5 mg/doba może być dawką graniczną, przy której nieliniowość staje się widoczna, natomiast przy dawce 5 mg/doba nieliniowość staje się bardziej wyraźna. Nietylność dawki jest prawdopodobnie wynikiem nasycenia procesów metabolizmu i eliminacji. Stężenia równowagowe osiągane były po 1-2 miesiącach przy stosowaniu wszystkich badanych schematów dawkowania (0,1-5,0 mg codziennie).

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Farmakokinetyka letrozolu nie zależy od wieku.

W badaniu przeprowadzonym wśród 19 ochotników z różnym stanem funkcji nerek (klirens kreatyniny w ciągu 24 godzin wahał się od 9 do 116 ml/min) stwierdzono, że farmakokinetyka letrozolu nie zmieniała się po podaniu jednorazowej dawki 2,5 mg. Ponadto w powyższym badaniu oceniano wpływ zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę letrozolu; analiza kowariancji została wykonana na podstawie danych z dwóch badań podstawowych (badania AR/BC2 i AR/BC3). Obliczony klirens kreatyniny (zakres w badaniu AR/BC2: 19-187 ml/min; w badaniu AR/BC3: 10-180 ml/min) nie wykazał istotnej statystycznie zależności z minimalnym stężeniem letrozolu w osoczu krwi w stanie równowagi (Cmin). Ponadto dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 leczenia zaawansowanego raka piersi drugiej linii wykazały brak negatywnego wpływu letrozolu na klirens kreatyniny ani zaburzenia funkcji nerek.

W związku z tym nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 10 ml/min). Informacje dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) są ograniczone.

W podobnym badaniu przeprowadzonym u ochotników z różnym stanem funkcji wątroby stwierdzono, że u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B według skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC były o 37 % wyższe niż u zdrowych ochotników, ale pozostawały w granicach zakresu wartości obserwowanych u osób bez zaburzeń funkcji wątroby. W badaniu farmakokinetyki jednorazowej dawki u 8 chorych z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami jej funkcji (klasa C według skali Childa-Pugha) zaobserwowano wzrost AUC o 95 % oraz t1/2 o 187 % w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentek z rakiem piersi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby można oczekiwać wyższych stężeń letrozolu niż u pacjentek bez ciężkiej dysfunkcji wątroby. Dlatego lek Letrozol Krka należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla każdej poszczególnej pacjentki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Terapia adiuwantna wczesnego inwazyjnego raka piersi z dodatnim receptorem hormonów u kobiet w okresie menopauzy.
• Rozszerzona terapia adiuwantna wczesnego inwazyjnego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy, u których standardowa terapia adiuwantna tamoksyfenem była stosowana przez 5 lat.
• Terapia I linii hormono-zależnego zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy.
• Leczenie zaawansowanych postaci raka piersi u kobiet w okresie menopauzy (naturalnej lub wywołanej sztucznie), u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po wcześniejszej terapii antyestrogenami.
• Terapia neoadiuwantna u kobiet w okresie menopauzy z hormono-poztywnym, HER-2-negatywnym rakiem piersi, u których chemioterapia jest niewskazana lub nie jest wskazane natychmiastowe leczenie chirurgiczne.

Skuteczność leku nie została potwierdzona u pacjentek z hormono-negatywnym rakiem piersi.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z innych składników leku.
• Stan endokrynologiczny charakterystyczny dla okresu przedmenopauzalnego.
• Ciąża, okres karmienia piersią.
• Przeciwwskazany kobietom w wieku rozrodczym.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Metabolizm letrozolu odbywa się częściowo przy udziale CYP2A6 i CYP3A4. W związku z tym leki wpływające na aktywność enzymów CYP3A4 i CYP2A6 mogą wpływać na klirens systemowy letrozolu. Wydaje się, że powinowactwo metabolizmu letrozolu do CYP3A4 jest niskie, ponieważ enzym ten nie ulega nasyceniu przy stężeniach 150 razy wyższych niż stężenia letrozolu obserwowane w osoczu krwi w stanie równowagi przy typowych warunkach klinicznych.

Obecnie brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania letrozolu w połączeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi oprócz tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą znosić działanie farmakologiczne letrozolu. Ponadto wykazano, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu istotnie obniża stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub estrogenami.

Leki mogące zwiększać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Inhibitory aktywności CYP3A4 i CYP2A6 mogą zmniejszać metabolizm letrozolu i w ten sposób zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących działanie tych enzymów (silne inhibitory CYP3A4, np. ketaconazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, klaritromycyna i telitromycyna; CYP2A6 (np. metoksalen)) może zwiększać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne inhibitory CYP3A4 i CYP2A6, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu.

Leki mogące obniżać stężenie letrozolu w surowicy krwi

Induktory aktywności CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm letrozolu i w ten sposób obniżać jego stężenie w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital i napar z zioła św. Jana) może obniżać ekspozycję na letrozol. Dlatego pacjentkom, którym wskazane są silne induktory CYP3A4, zaleca się zachowanie ostrożności przy ich stosowaniu. Nieznane są induktory CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie letrozolu (2,5 mg) i tamoksyfenu (20 mg) 1 raz dziennie prowadziło do średniego obniżenia stężenia letrozolu w osoczu krwi o 38%. Doświadczenie kliniczne uzyskane na podstawie badań terapii II linii raka piersi wskazuje, że efekt terapeutyczny leczenia letrozolem, jak również częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększał się, gdy letrozol stosowano bezpośrednio po tamoksyfenie. Mechanizm tej interakcji jest nieznany.

Leki, których stężenie systemowe w surowicy krwi może ulec zmianie pod wpływem letrozolu

In vitro letrozol hamuje izoenzymy cytochromu P450 – CYP2A6 oraz umiarkowanie CYP2C19, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Należy jednak zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu letrozolu i leków, których eliminacja zależy głównie od CYP2C19 i które mają wąski zakres terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel). Substrat o wąskim zakresie terapeutycznym dla CYP2A6 jest nieznany.

Badania kliniczne dotyczące interakcji z cytydyną (znanym niespecyficznym inhibitorem CYP2C19 i CYP3A4) i warfaryną (czułym substratem dla CYP2C9 o wąskim zakresie terapeutycznym, często stosowanym jako lek towarzyszący u grupy docelowej leczonej letrozolem) wykazały, że jednoczesne stosowanie letrozolu z tymi lekami nie powoduje klinicznie istotnych interakcji lekowych.

Przegląd dostępnych danych z badań klinicznych nie wykazał żadnych dowodów innych klinicznie istotnych interakcji z innymi często przepisywanymi lekami.

Właściwości stosowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Brak danych dotyczących stosowania leku Letrozol Krka u pacjentek z klirensem kreatyniny <10 ml/min. Przed zastosowaniem leku u takich pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do oczekiwanego efektu terapeutycznego.

Cholesterol

Należy rozważyć monitorowanie poziomu cholesterolu w surowicy krwi. W trakcie badania z zastosowaniem leczenia adiuwantowego donoszono o hipercholesterolemii u 52,3% pacjentek przyjmujących letrozol oraz u 28,6% pacjentek przyjmujących tamoksyfen. Według kryteriów oceny stopnia nasilenia działań niepożądanych (CTC) donoszono o hipercholesterolemii stopnia 3–4 u 0,4% pacjentek w grupie letrozolu oraz u 0,1% pacjentek w grupie tamoksyfenu. Ponadto w terapii adiuwantowej stwierdzono wzrost ≥1,5 × GN (górnego normy) ogólnego cholesterolu (zazwyczaj nie na czczo) u pacjentek przyjmujących lek jako monoterapię i mających początkowy poziom ogólnego cholesterolu w surowicy krwi w normie (tj. <= 1,5 × GN), u 151/1843 (8,2%) w grupie letrozolu w porównaniu do 57/1840 (3,2%) w grupie tamoksyfenu. Leczenie hipolipidemiczne było konieczne u 25% pacjentek przyjmujących letrozol oraz u 16% pacjentek przyjmujących tamoksyfen.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) ekspozycja systemowa oraz t1/2 letrozolu są około dwukrotnie dłuższe niż u osób zdrowych. Pacjenci ci wymagają bardziej dokładnej obserwacji.

Wpływ na kości

Ponieważ Letrozol Krka jest silnym lekiem obniżającym stężenie estrogenów, w trakcie terapii adiuwantowej i rozszerzonej terapii adiuwantowej u kobiet z osteoporozą i/lub z historią złamania kości lub u tych, które mają podwyższone ryzyko rozwoju osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości (BMD) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu. W warunkach leczenia adiuwantowego należy również rozważyć możliwość zastosowania sekwencyjnego schematu leczenia (letrozol przez 2 lata, a następnie przejście na tamoksyfen przez 3 lata), w zależności od profilu bezpieczeństwa dla pacjentki.

Stan menopauzalny

U pacjentek z nieustalonym stanem menopauzalnym należy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Letrozol Krka określić poziom LH, FSH i/lub estradiolu. Lek Letrozol Krka powinny przyjmować wyłącznie kobiety z postmenopauzalnym statusem endokrynologicznym.

Zapalenie ścięgien i pęknięcie ścięgna

Możliwe (rzadko) zapalenie ścięgien i pęknięcie ścięgna. Wymagane jest dokładne badanie pacjentek oraz podjęcie odpowiednich działań (np. unieruchomienie) wobec dotkniętego ścięgna (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia wyników badań laboratoryjnych

Nie zaobserwowano zależnego od dawki wpływu letrozolu na żadne parametry hematologiczne lub biochemiczne. Umiarkowane zmniejszenia liczby limfocytów o nieustalonej znaczeniu klinicznym obserwowano u niektórych pacjentek przyjmujących letrozol w dawce 2,5 mg. Takie zmniejszenie liczby limfocytów miało charakter przejściowy u około połowy pacjentek, u których to stwierdzono. U dwóch pacjentek przyjmujących letrozol rozwinęła się trombocytopenia; związek z badanym lekiem nie został ustalony. Wycofanie pacjentek z badania z powodu zmian wyników badań laboratoryjnych, niezależnie od tego, czy były one związane ze stosowaniem leku, było rzadkie.

Inne ostrzeżenia

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Letrozol Krka z tamoksyfenem, innymi antagonistami estrogenów lub lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ substancje te mogą niwelować działanie farmakologiczne letrozolu.

Ponieważ lek zawiera laktozę, nie należy go stosować pacjentkom z takimi rzadkimi, dziedzicznymi problemami jak nietolerancja galaktozy, ciężka niewystarczalność laktozy lub niedostateczne wchłanianie glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub kobiety w wieku rozrodczym

Lek Letrozol Krka należy stosować wyłącznie kobietom z wyraźnie ustalonym statusem postmenopauzalnym. Istnieją doniesienia po marketingu o poronieniach samoistnych lub wadach wrodzonych u noworodków, których matki przyjmowały ten lek. Ze względu na doniesienia o przywróceniu czynności jajników u kobiet pod wpływem stosowania leku Letrozol Krka, mimo wyraźnego postmenopauzalnego statusu na początku terapii, lekarz powinien w razie potrzeby omówić z pacjentką stosowanie środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Na podstawie doświadczeń z zastosowania leku u ludzi, w tym pojedynczych przypadków wad wrodzonych (zrost warg, narządy płciowe pośrednie), wiadomo, że letrozol może powodować wady wrodzone w przypadku stosowania go w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Lek Letrozol Krka jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy letrozol i jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ryzyko dla noworodka i niemowlęcia nie może być wykluczone.

Lek Letrozol Krka jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Plodność

Działaniem farmakologicznym letrozolu jest obniżenie produkcji estrogenów poprzez hamowanie aromatazy. U kobiet w okresie przedmenopauzalnym hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do odpowiedniego wzrostu poziomu gonadotropin (LH, FSH). Wzrost poziomu FSH z kolei stymuluje wzrost pęcherzyków Graafa, co może indukować owulację.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wpływ leku Letrozol Krka na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn jest niewielki. Ponieważ w trakcie leczenia lekiem u chorych obserwowano ogólne osłabienie i zawroty głowy, a w pojedynczych przypadkach – senność, zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Odmóżki dorosłe, w tym osoby starsze. Zalecana dawka Letrozol Krka wynosi 2,5 mg 1 raz dziennie. W terapii adiuwantnej i rozszerzonej terapii adiuwantnej leczenie Letrozol Krka powinno trwać przez 5 lat lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby.

U pacjentów z przerzutami leczenie Letrozol Krka należy kontynuować aż do stwierdzenia objawów postępu choroby. W warunkach terapii adiuwantnej należy również rozważyć możliwość zastosowania schematu terapii sekwencyjnej (letrozol przez 2 lata, po czym przejście na tamoksyfen na 3 lata).

W warunkach terapii neoadiuwantnej leczenie Letrozol Krka należy kontynuować przez 4–8 miesięcy w celu osiągnięcia optymalnego zmniejszenia guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać terapię Letrozol Krka i zaplanować zabieg chirurgiczny i/lub omówić z pacjentką dalsze opcje leczenia.

U pacjentek w wieku starszym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Dzieci. Leku nie stosuje się u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Letrozol Krka u dzieci nie zostały ustalone. Dane są ograniczone, dlatego niemożliwe jest opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjentki z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek. U pacjentek z uszkodzeniem wątroby o lekkim i średnim nasileniu (klasy A i B wg skali Childa–Pugha) lub nerek (przy klirensie kreatyniny ≥10 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki leku. Dane dotyczące pacjentek z niewydolnością nerek z kliresem kreatyniny <10 ml/min lub z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa–Pugha) wymagają starannego nadzoru.

Sposób stosowania

Lek Letrozol Krka należy przyjmować doustnie, niezależnie od przyjmowania posiłków, ponieważ jedzenie nie wpływa na stopień absorpcji leku.

Zaleca się uzupełnienie pominiętej dawki natychmiast po przypomnieniu sobie o niej przez pacjentkę. Jednak jeśli pacjentka przypomni sobie o pominiętej dawce tuż przed planowanym przyjęciem następnej dawki (2–3 godziny wcześniej), nie należy uzupełniać pominiętej dawki, a należy przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem. Nie należy przyjmować podwójnej dawki, ponieważ przyjmowanie dawki dziennej wyższej niż zalecane 2,5 mg powodowało ekspozycję systemową wyższą niż proporcjonalna.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u tej grupy pacjentów nie były badane w badaniach klinicznych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie znane jest specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania; leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający.

Niepożądane działania.

Częstotliwość niepożądanych reakcji letrozolu ustalono głównie na podstawie danych uzyskanych podczas badań klinicznych.

U prawie 1/3 pacjentek leczonych letrozolem w stanach metastatycznych i neoadjuwantowych oraz u niemal 80 % pacjentek podczas terapii adjuwantowej i rozszerzonej terapii adjuwantowej obserwowano reakcje niepożądane. Większość niepożądanych reakcji pojawiała się w pierwszych tygodniach leczenia.

Najczęściej w raportach z badań klinicznych wymieniano reakcje niepożądane w postaci uderzeń gorąca, hipercholesterolemii, artroalgii, nudności, nasilonego pocenia się oraz zmęczenia.

Do istotnych niepożądanych reakcji, które mogą rozwijać się podczas leczenia lekiem Letrozol Krka, należą zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza i/lub złamania kości, oraz zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym zaburzenia mózgowonaczyniowe i zjawiska tromboemboliczne). Wiele niepożądanych działań może wynikać z naturalnych farmakologicznych skutków niedoboru estrogenów (np. uderzenia gorąca, alopecia lub krwawienie z pochwy). Większość niepożądanych reakcji obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia. Częstotliwość tych niepożądanych reakcji podano w tabeli 1.

Częstotliwość niepożądanych reakcji opiera się głównie na danych uzyskanych z badań klinicznych.

Efekty niepożądane wymienione w tabeli 1 obserwowano podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu na rynek.

Reakcje niepożądane wymieniono według częstotliwości występowania, najpierw podano najczęściej występujące. Do oceny częstotliwości występowania poszczególnych reakcji niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często – ≥ 10 %; często – od ≥ 1 % do < 10 %; rzadko – od ≥ 0,1 % do < 1 %; niezbyt rzadko – od ≥ 0,01 % do < 0,1 %; bardzo rzadko – < 0,01 %; częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

(1) Tylko w leczeniu uogólnionym.

Częstość niektórych niepożądanych reakcji znacząco różniła się w warunkach leczenia uzupełniającego.

Tabela 2

Terapia uzupełniająca letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem: niepożądane zdarzenia, których częstość istotnie różniła się

Uwaga. Podczas leczenia – obejmuje 30 dni po ostatniej dawce. W dowolnym czasie – obejmuje okres dalszej obserwacji po zakończeniu lub odstąpieniu od badanego leczenia.

Różnice określono na podstawie stosunku ryzyka i 95 % przedziałów ufności.

Tabela 3

Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem: niepożądane zdarzenia, których częstość istotnie różniła się

* Istotnie mniejsze niż w grupie monoterapii letrozolem.

** Istotnie większe niż w grupie monoterapii letrozolem.

Uwaga. Okres zgłaszania obejmuje okres leczenia lub 30 dni po zakończeniu leczenia.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia ze strony serca

W warunkach leczenia adiuwantnego, poza danymi przedstawionymi w tabeli 2, zgłaszano następujące działania niepożądane podczas przyjmowania letrozolu i tamoksyfenu odpowiednio (z medianą czasu trwania leczenia 60 miesięcy plus 30 dni): choroba wieńcowa wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0 % vs. 1,0 %); niewydolność serca (1,1 % vs. 0,6 %); nadciśnienie tętnicze (5,6 % vs. 5,7 %); zaburzenia krążenia mózgowego/uczynny napad niedokrwienia (2,1 % vs. 1,9 %).

W warunkach przedłużonego leczenia adiuwantnego zgłaszano następujące działania niepożądane podczas przyjmowania letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania przyjmowania 3 lata) odpowiednio: choroba wieńcowa wymagająca leczenia chirurgicznego (0,8 % vs. 0,6 %); nowo zdiagnozowana choroba wieńcowa lub pogorszenie przebiegu choroby wieńcowej (1,4 % vs. 1,0 %); zawał mięśnia sercowego (1,0 % vs. 0,7 %); zjawisko zakrzepowo-zatorowe* (0,9 % vs. 0,3 %); udar mózgu/uczynny napad niedokrwienia* (1,5 % vs. 0,8 %).

Częstość zjawisk oznaczonych * statystycznie istotnie różniła się w dwóch grupach leczenia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego

Dane dotyczące bezpieczeństwa układu mięśniowo-szkieletowego uzyskane w warunkach leczenia adiuwantnego przedstawiono w tabeli 2.

W warunkach przedłużonego leczenia adiuwantnego złamania kości lub osteoporoza występowały u istotnie większej liczby pacjentek w grupie leczonej letrozolem (złamania kości – 10,4 % i osteoporoza – 12,2 %), niż u pacjentek w grupie placebo (5,8 % i 6,4 % odpowiednio). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 lat dla letrozolu w porównaniu z 3 latami dla placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem produktu leczniczego. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pomocą krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3, 6 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

TAD Pharma GmbH.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.