Letrozol Krka

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LETROZOL KRKA (Letrozole KRKA)

Composición:

Principio activo: letrozol;

1 comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg de letrozol;

Excipientes: monohidrato de lactosa, almidón de maíz, hipromelosa, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), polietilenglicol 400, talco, agua purificada.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, lisos por ambos lados, de color amarillo, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes análogos. Inhibidores de la aromatasa. Letrozol. Código ATC L02BG04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (inhibidor de la biosíntesis de estrógenos), un medicamento antineoplásico.

En los casos en que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos, la eliminación del efecto estimulante mediado por estrógenos es un requisito previo para la supresión del crecimiento tumoral. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente mediante la participación de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos sintetizados en las glándulas suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) en estrona (E1) y estradiol (E2). Por lo tanto, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa, es posible lograr la supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el tejido tumoral.

El letrozol inhibe la aromatasa mediante unión competitiva al subcomponente hemo del citocromo P450 de esta enzima, lo que conduce a la reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

En mujeres sanas posmenopáusicas, una dosis única de letrozol de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg reduce los niveles séricos de estrona y estradiol (en comparación con los niveles basales) en un 75-78 % y un 78 %, respectivamente. La reducción máxima se alcanza entre 48 y 78 horas.

En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración diaria de letrozol en dosis de 0,1 mg a 5 mg reduce los niveles plasmáticos de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95 % respecto al nivel basal. Con la administración de dosis de 0,5 mg o más, en muchos casos las concentraciones de estrona y sulfato de estrona se encuentran por debajo del límite de detección del método utilizado para la determinación hormonal. Esto indica que con estas dosis del fármaco se logra una supresión más pronunciada de la síntesis de estrógenos. La supresión de estrógenos se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

El letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se ha observado alteración en la síntesis de hormonas esteroideas en las glándulas suprarrenales. En pacientes posmenopáusicas tratadas con letrozol en dosis diarias de 0,1-5 mg, no se detectaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), ni en la actividad de la renina. La realización de una prueba de estimulación con ACTH a las 6 y 12 semanas de tratamiento con letrozol en dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg y 5 mg no reveló disminución significativa en la síntesis de aldosterona o cortisol. Por lo tanto, no es necesario administrar glucocorticoides ni mineralocorticoides.

En mujeres posmenopáusicas voluntarias sanas, tras la administración única de letrozol en dosis de 0,1 mg, 0,5 mg y 2,5 mg, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona y testosterona). En pacientes posmenopáusicas que recibieron letrozol en dosis diarias de 0,1 mg a 5 mg, tampoco se observaron cambios en los niveles plasmáticos de androstendiona. Todo esto indica que la bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no conduce a la acumulación de andrógenos, que son precursores de estrógenos. En las pacientes que recibieron letrozol, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de la hormona luteinizante (LH) ni de la hormona foliculoestimulante (FSH), ni alteraciones en la función tiroidea evaluadas mediante los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH), T4 y T3.

Farmacocinética.

Absorción

El letrozol se absorbe rápidamente y completamente desde el tracto gastrointestinal (la biodisponibilidad media es del 99,9 %). La comida reduce ligeramente la velocidad de absorción (el valor medio del tiempo para alcanzar la concentración máxima de letrozol en sangre (t_max) es de 1 hora cuando se toma en ayunas y de 2 horas cuando se toma con alimentos; el valor medio de la concentración máxima (C_max) de letrozol en sangre es de 129 ± 20,3 nmol/l en ayunas y de 98,7 ± 18,6 nmol/l con alimentos). Sin embargo, el grado de absorción del letrozol (evaluado mediante el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)) no cambia. Las pequeñas variaciones en la velocidad de absorción se consideran clínicamente irrelevantes, por lo que el letrozol puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución

La unión del letrozol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60 % (principalmente a la albúmina, en un 55 %). La concentración de letrozol en los eritrocitos es casi el 80 % de su nivel en plasma. Tras la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 82 % de la radiactividad en plasma correspondía a la sustancia activa sin modificar. Por lo tanto, el efecto sistémico de los metabolitos del letrozol es insignificante. El letrozol se distribuye rápidamente y ampliamente en los tejidos. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio alcanza aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismo y eliminación

El letrozol experimenta un metabolismo considerable, formando un metabolito farmacológicamente inactivo de carbinol (vía principal de eliminación). El aclaramiento metabólico del letrozol (CL_m) es de 2,1 l/hora, lo que es menor que el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/hora). Se ha demostrado que las isoformas CYP3A4 y CYP2A6 del citocromo P450 son capaces de convertir el letrozol en su metabolito. La formación de una pequeña cantidad de otros metabolitos aún no identificados, así como la excreción del fármaco sin modificar en orina y heces, desempeñan solo un papel insignificante en la eliminación total del letrozol. Durante las dos semanas posteriores a la administración de 2,5 mg de letrozol marcado con ¹⁴C a voluntarios sanos posmenopáusicas, se detectó el 88,2 ± 7,6 % de la radiactividad en orina y el 3,8 ± 0,9 % en heces. Al menos el 75 % de la radiactividad detectada en orina durante el período de hasta 216 horas (84,7 ± 7,8 % de la dosis de letrozol) correspondió a conjugados glucurónidos del metabolito de carbinol, casi el 9 % a otros dos metabolitos no identificados y el 6 % al letrozol sin modificar.

El período de semivida terminal aparente (t_1/2) en plasma es de aproximadamente 2-4 días. Tras la administración diaria de 2,5 mg del fármaco, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre 2 y 6 semanas, siendo aproximadamente 7 veces mayor que tras una dosis única. Al mismo tiempo, el valor de la concentración en estado de equilibrio es 1,5-2 veces mayor que el valor esperado basado en cálculos a partir de los datos tras una dosis única. Esto indica que la farmacocinética del letrozol presenta un carácter ligeramente no lineal con la administración diaria de 2,5 mg. Dado que la concentración en estado de equilibrio del letrozol se mantiene durante la administración prolongada del fármaco, se puede concluir que no se produce acumulación del letrozol.

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis tras la administración oral única de hasta 10 mg (rango de dosis de 0,01 a 30 mg), así como tras la administración de dosis diarias de hasta 1,0 mg (rango de dosis de 0,1 a 5 mg). Tras la administración oral única de 30 mg se observó un aumento leve pero más que proporcional del parámetro AUC. Tras la administración de dosis diarias de 2,5 mg y 5 mg, el valor de AUC aumentó aproximadamente 3,8 y 12 veces, en lugar de 2,5 y 5 veces respectivamente, en comparación con la dosis de 1,0 mg/día. Por lo tanto, la dosis recomendada de 2,5 mg/día podría ser la dosis límite a partir de la cual la no proporcionalidad se hace evidente, mientras que con la dosis de 5 mg/día la no proporcionalidad es más marcada. La no proporcionalidad de la dosis probablemente sea el resultado de la saturación de los procesos de eliminación metabólica. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron entre 1 y 2 meses tras la administración de todos los regímenes de dosificación estudiados (0,1-5,0 mg diarios).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

La farmacocinética del letrozol no depende de la edad.

En un estudio realizado con 19 voluntarios con diferentes grados de función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas entre 9 y 116 ml/min), se observó que la farmacocinética del letrozol no cambió tras la administración de una dosis única de 2,5 mg. Además, en este estudio se evaluó el impacto de la disfunción renal sobre el letrozol mediante un análisis de covarianza basado en datos de dos estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). El aclaramiento de creatinina calculado (rango en el estudio AR/BC2: 19-187 ml/min; en el estudio AR/BC3: 10-180 ml/min) no mostró una relación estadísticamente significativa con la concentración mínima de letrozol en plasma en estado de equilibrio (C_min). Además, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 sobre el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico demostraron la ausencia de efecto negativo del letrozol sobre el aclaramiento de creatinina o la función renal.

Por lo tanto, no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina ≥ 10 ml/min). La información sobre pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) es limitada.

En un estudio similar realizado con voluntarios con diferentes grados de función hepática, se determinó que en personas con alteración hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh), los valores medios de AUC fueron un 37 % más altos que en voluntarios sanos, pero permanecieron dentro del rango de valores observados en personas sin alteración hepática. En un estudio de farmacocinética de dosis única en 8 pacientes con cirrosis hepática y alteración grave de su función (Clase C según la escala de Child-Pugh), se observó un aumento del 95 % en el AUC y del 187 % en el t_1/2, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, se espera que en pacientes con cáncer de mama y alteración hepática grave los niveles de letrozol sean más altos que en pacientes sin disfunción hepática grave. Por consiguiente, el medicamento Letrozol KRKA debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática grave, considerando la relación beneficio/riesgo para cada paciente individual.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo hormonalmente positivo en estadios iniciales en mujeres en período posmenopáusico.
• Tratamiento adyuvante ampliado del cáncer de mama invasivo en estadios iniciales en mujeres en período posmenopáusico que han completado un tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno durante 5 años.
• Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dependiente de hormonas en mujeres en posmenopausia.
• Tratamiento de formas diseminadas del cáncer de mama en mujeres en posmenopausia (natural o inducida artificialmente) tras recidiva o progresión de la enfermedad, que hayan recibido tratamiento previo con antiestrógenos.
• Tratamiento neoadyuvante en mujeres en posmenopausia con cáncer de mama hormonalmente positivo y HER-2 negativo, para quienes no es adecuada la quimioterapia y no se indica cirugía inmediata.

No se ha demostrado la eficacia del medicamento en pacientes con cáncer de mama hormonalmente negativo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Estado endocrino característico del período premenopáusico.
• Embarazo y período de lactancia.
• Contraindicado en mujeres en edad fértil.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del letrozol es parcialmente mediado por las enzimas CYP2A6 y CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que afectan a estas enzimas pueden influir en la eliminación sistémica del letrozol. Aparentemente, el metabolismo del letrozol tiene baja afinidad por CYP3A4, ya que esta enzima no se satura a concentraciones 150 veces superiores a las concentraciones plasmáticas de letrozol observadas en estado de equilibrio bajo condiciones clínicas habituales.

Actualmente no existe experiencia clínica sobre el uso de letrozol en combinación con estrógenos u otros medicamentos antineoplásicos distintos del tamoxifeno. El tamoxifeno, otros medicamentos antiestrógenos o medicamentos que contienen estrógenos pueden anular el efecto farmacológico del letrozol. Además, se ha demostrado que la administración concomitante de tamoxifeno y letrozol reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de letrozol. Se debe evitar la administración concomitante de letrozol con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o con estrógenos.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de letrozol

Los inhibidores de la actividad de CYP3A4 y CYP2A6 pueden reducir el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, aumentar su concentración en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inhiben fuertemente estas enzimas (inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina; y CYP2A6 (por ejemplo, metoxaleno)) puede aumentar la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2A6.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de letrozol

Los inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y, por lo tanto, disminuir su concentración en plasma. La administración concomitante de medicamentos que inducen CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y Hypericum perforatum) puede reducir la exposición al letrozol. Por lo tanto, se recomienda precaución en pacientes que deban recibir inductores potentes de CYP3A4. No se conocen inductores de CYP2A6.

La administración concomitante de letrozol (2,5 mg) y tamoxifeno 20 mg una vez al día provocó una reducción media del 38 % en los niveles plasmáticos de letrozol. La experiencia clínica obtenida de estudios sobre tratamiento de segunda línea del cáncer de mama muestra que el efecto terapéutico del tratamiento con letrozol, así como la frecuencia de reacciones adversas, no aumentaron cuando el letrozol se administró inmediatamente después del tamoxifeno. El mecanismo de esta interacción no es conocido.

Medicamentos cuya concentración sistémica sérica puede verse alterada por el letrozol

In vitro, el letrozol inhibe el isoenzima del citocromo P450 CYP2A6 y moderadamente el CYP2C19, aunque el significado clínico de este fenómeno es desconocido. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente letrozol con medicamentos cuya eliminación dependa principalmente de CYP2C19 y que tengan un estrecho margen terapéutico (como fenitoína, clopidogrel). No se conoce ningún sustrato con margen terapéutico estrecho para CYP2A6.

Los estudios clínicos de interacción con cimetidina (inhibidor no específico conocido de CYP2C19 y CYP3A4) y warfarina (sustrato sensible de CYP2C9 con margen terapéutico estrecho, frecuentemente utilizado como medicación concomitante en la población diana de letrozol) mostraron que la administración conjunta de letrozol con estos medicamentos no provoca interacciones clínicamente relevantes.

El análisis de la base de estos estudios clínicos no reveló evidencia de otras interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos frecuentemente prescritos.

Características de uso.

Alteraciones de la función renal

No existen datos sobre el uso de Letrozol KRKA en pacientes con aclaramiento de creatinina <10 ml/min. Antes de prescribir el medicamento a estas pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación entre el riesgo potencial y el beneficio esperado del tratamiento.

Colesterol

Se debe considerar la realización de un seguimiento del colesterol en suero. En un estudio con tratamiento adyuvante, se notificó hipercolesterolemia en el 52,3 % de las pacientes que recibieron letrozol y en el 28,6 % de las pacientes que recibieron tamoxifeno. Según los criterios de gravedad de las reacciones adversas (CTCAE), se notificó hipercolesterolemia de grado 3-4 en el 0,4 % de las pacientes en el grupo de letrozol y en el 0,1 % en el grupo de tamoxifeno. Además, en el tratamiento adyuvante, un aumento ≥1,5 × LSN (límite superior normal) del colesterol total (generalmente no en ayunas) se observó en pacientes que recibieron el medicamento como monoterapia y que tenían niveles iniciales de colesterol total en suero dentro del rango normal (es decir, ≤ 1,5 × LSN), en 151/1843 (8,2 %) en el grupo de letrozol frente a 57/1840 (3,2 %) en el grupo de tamoxifeno. El uso de fármacos hipolipemiantes fue necesario en el 25 % de las pacientes que recibieron letrozol y en el 16 % de las pacientes que recibieron tamoxifeno.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh), la exposición sistémica y la t1/2 del letrozol son aproximadamente el doble que en individuos sanos. Estos pacientes requieren una observación más cuidadosa.

Efecto sobre los huesos

Dado que Letrozol KRKA es un fármaco potente que reduce la concentración de estrógenos, durante el tratamiento adyuvante y adyuvante ampliado con Letrozol KRKA, se debe evaluar la densidad mineral ósea antes del inicio del tratamiento, durante el mismo y tras su finalización en mujeres con osteoporosis y/o antecedentes de fracturas, o aquellas con riesgo aumentado de desarrollar osteoporosis. En el contexto del tratamiento adyuvante, también se debe considerar la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años), según el perfil de seguridad para la paciente.

Estado menopáusico

En pacientes con estado menopáusico no confirmado, se debe determinar el nivel de LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento con Letrozol KRKA. El medicamento Letrozol KRKA debe administrarse únicamente a mujeres con estado endocrino postmenopáusico.

Tendinitis y rotura tendinosa

Pueden ocurrir tendinitis y rotura tendinosa (raramente). Es necesario realizar un examen cuidadoso de las pacientes y tomar las medidas adecuadas (por ejemplo, inmovilización) respecto al tendón afectado (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones en pruebas de laboratorio

No se observó un efecto dependiente de la dosis del letrozol sobre parámetros hematológicos o bioquímicos. Se observaron disminuciones moderadas en el número de linfocitos de significado clínico incierto en algunas pacientes que recibieron letrozol a una dosis de 2,5 mg. Esta disminución en el número de linfocitos fue transitoria en aproximadamente la mitad de las pacientes afectadas. En dos pacientes que recibieron letrozol se desarrolló trombocitopenia; la relación con el fármaco en estudio no se estableció. La retirada de pacientes del estudio debido a cambios en parámetros de laboratorio, independientemente de si estaban relacionados o no con el uso del medicamento, fue poco frecuente.

Otras advertencias

Se debe evitar la administración concomitante de Letrozol KRKA con tamoxifeno, otros antagonistas de estrógenos o medicamentos que contengan estrógenos, ya que estas sustancias pueden anular el efecto farmacológico del letrozol.

Dado que el medicamento contiene lactosa, no se recomienda su uso en pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa grave o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en estado perimenopáusico o mujeres en edad fértil

Letrozol KRKA debe administrarse únicamente a mujeres con estado postmenopáusico claramente establecido. Existen notificaciones poscomercialización de abortos espontáneos o malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres tomaron este medicamento. Debido a los informes sobre la recuperación de la función ovárica en mujeres durante el tratamiento con Letrozol KRKA, a pesar de tener un estado postmenopáusico claro al inicio de la terapia, el médico debe discutir con la paciente, según sea necesario, el uso de métodos anticonceptivos.

Embarazo

Basado en la experiencia con el medicamento en humanos, incluyendo casos aislados de malformaciones congénitas (labio leporino, genitales externos intersexuales), se sabe que el letrozol puede causar malformaciones congénitas si se administra durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Letrozol KRKA está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el letrozol y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido o lactante.

Letrozol KRKA está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

El efecto farmacológico del letrozol es la reducción de la producción de estrógenos mediante la inhibición de la aromatasa. En mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de estrógenos conduce a un aumento correspondiente en los niveles de gonadotropinas (LH, FSH). El aumento en los niveles de FSH, a su vez, estimula el crecimiento folicular, lo que puede inducir la ovulación.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El efecto de Letrozol KRKA sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es insignificante. Dado que durante el tratamiento con este medicamento se han observado debilidad generalizada y mareo, y en casos aislados somnolencia, se recomienda precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis

Pacientes adultos, incluidas pacientes de edad avanzada. La dosis recomendada de LETROZOL KRKA es de 2,5 mg una vez al día. En el tratamiento adyuvante y en el tratamiento adyuvante ampliado, el tratamiento con LETROZOL KRKA debe continuar durante 5 años o hasta que se produzca una recidiva de la enfermedad.

En pacientes con metástasis, el tratamiento con LETROZOL KRKA debe continuar hasta que se evidencien signos de progresión de la enfermedad. En el contexto del tratamiento adyuvante, también debe considerarse la posibilidad de utilizar un esquema de terapia secuencial (letrozol durante 2 años seguido de tamoxifeno durante 3 años).

En el tratamiento neoadyuvante, el tratamiento con LETROZOL KRKA debe continuar durante 4-8 meses para lograr la reducción óptima del tumor. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente, debe interrumpirse el tratamiento con LETROZOL KRKA y planificarse una intervención quirúrgica o bien discutir con la paciente otras opciones de tratamiento.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos. Este medicamento no está indicado para el tratamiento de niños. La seguridad y eficacia de LETROZOL KRKA en niños no han sido establecidas. Los datos disponibles son limitados, por lo que no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación.

Pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afectación hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh) o con afectación renal (con aclaramiento de creatinina ≥10 ml/min). No existen datos suficientes en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <10 ml/min ni en pacientes con alteraciones hepáticas graves. Las pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según Child-Pugh) requieren una vigilancia cuidadosa.

Vía de administración

LETROZOL KRKA se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos, ya que estos no afectan al grado de absorción del medicamento.

Si se olvida tomar una dosis, debe tomarse tan pronto como la paciente lo recuerde. Sin embargo, si la paciente lo recuerda poco antes de la siguiente dosis programada (2-3 horas antes), no debe tomarse la dosis olvidada, sino que debe tomarse la siguiente dosis según el horario establecido. No debe tomarse una dosis doble, ya que con dosis diarias superiores a la recomendada de 2,5 mg se ha observado una exposición sistémica superior a la proporcional.

Pacientes pediátricos.

Este medicamento no está indicado para niños, ya que la eficacia y seguridad del medicamento no han sido estudiadas en esta categoría de pacientes en ensayos clínicos.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis con letrozol.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis; el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de reacciones adversas con letrozol se determinó principalmente a partir de datos obtenidos en estudios clínicos.

Casi en 1/3 de las pacientes tratadas con letrozol en situaciones metastásicas y neoadyuvantes, y en casi el 80 % de las pacientes en terapia adyuvante y adyuvante ampliada, se observaron reacciones adversas. La mayoría de las reacciones adversas se presentaron durante las primeras semanas de tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron sofocos, hipercolesterolemia, artralgia, náuseas, sudoración excesiva y fatiga.

Entre las reacciones adversas importantes que pueden desarrollarse durante el tratamiento con Letrozol KRKA se incluyen trastornos del sistema músculo-esquelético como osteoporosis y/o fracturas óseas, y trastornos cardiovasculares (incluyendo eventos cerebrovasculares y tromboembólicos). Muchos de los efectos adversos pueden estar relacionados con las consecuencias farmacológicas naturales del déficit de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia o sangrado vaginal). La mayoría de las reacciones adversas se observaron durante las primeras semanas de tratamiento. La frecuencia de estas reacciones adversas se indica en la Tabla 1.

La frecuencia de reacciones adversas se basa principalmente en datos procedentes de ensayos clínicos.

Los efectos adversos indicados en la Tabla 1 se observaron durante ensayos clínicos y tras la comercialización de letrozol.

Las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia de aparición, indicándose primero las más comunes. Para la evaluación de la frecuencia de aparición de las distintas reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes – ≥ 10 %; frecuentes – de ≥ 1 % a < 10 %; poco frecuentes – de ≥ 0,1 % a < 1 %; raras – de ≥ 0,01 % a < 0,1 %; muy raras – < 0,01 %; frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Tabla 1

(1) Solo en el tratamiento de la afectación metastásica.

La frecuencia de algunas reacciones adversas fue significativamente diferente en las condiciones de tratamiento adyuvante.

Tabla 2

Terapia adyuvante con letrozol en comparación con monoterapia con tamoxifeno: eventos adversos cuya frecuencia fue significativamente diferente.

Nota. Durante el tratamiento: incluye 30 días después de la última dosis. En cualquier momento: incluye el período de seguimiento posterior a la finalización o interrupción del tratamiento en estudio.

La diferencia se determinó mediante la razón de riesgos y los intervalos de confianza del 95 %.

Tabla 3

Tratamiento secuencial comparado con monoterapia con letrozol: eventos adversos con frecuencia significativamente diferente

* Significativamente menor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

** Significativamente mayor que en el grupo de monoterapia con letrozol.

Nota. El período de notificación incluye el período de tratamiento o 30 días después de la interrupción del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones adversas cardiovasculares

En condiciones de tratamiento adyuvante, además de los datos presentados en la tabla 2, se han notificado los siguientes eventos adversos con letrozol y tamoxifeno, respectivamente (con una duración mediana del tratamiento de 60 meses más 30 días): angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (1,0 % frente a 1,0 %); insuficiencia cardíaca (1,1 % frente a 0,6 %); hipertensión arterial (5,6 % frente a 5,7 %); trastornos de la circulación cerebral/ataque isquémico transitorio (2,1 % frente a 1,9 %).

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, se han notificado los siguientes eventos adversos con letrozol (duración mediana del tratamiento de 5 años) y placebo (duración mediana de tratamiento de 3 años), respectivamente: angina de pecho que requiere tratamiento quirúrgico (0,8 % frente a 0,6 %); angina de pecho recién diagnosticada o empeoramiento de la angina existente (1,4 % frente a 1,0 %); infarto de miocardio (1,0 % frente a 0,7 %); evento tromboembólico* (0,9 % frente a 0,3 %); accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio* (1,5 % frente a 0,8 %).

La frecuencia de los eventos marcados con * difería estadísticamente de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas del sistema músculo-esquelético

Los datos de seguridad relacionados con el sistema músculo-esquelético obtenidos en condiciones de tratamiento adyuvante se presentan en la tabla 2.

En condiciones de tratamiento adyuvante ampliado, las fracturas óseas u osteoporosis se observaron en un número estadísticamente significativamente mayor de pacientes en el grupo tratado con letrozol (fracturas óseas – 10,4 % y osteoporosis – 12,2 %) en comparación con el grupo placebo (5,8 % y 6,4 %, respectivamente). La duración mediana del tratamiento fue de 5 años con letrozol frente a 3 años con placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales del sector sanitario deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Vida útil. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la humedad.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3, 6 ó 9 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

TAD Pharma GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Alemania / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.